Personalisierte Therapie mit Antidepressiva

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1 Personalisierte Therapie mit Antidepressiva Gentests und Biomarker in Kombination mit psychopathologischen Kriterien könnten in Zukunft das Fundament der Depressionstherapie bilden. Die Bestimmung des ABCB1-Genotyps, der Rückschlüsse auf die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke erlaubt, ist ein erster Schritt in diese Richtung. psdesign1 - Fotolia.com 14 ÄP NeurologiePsychiatrie 6_2015

2 Affektive Störungen sind häufige und hinsichtlich ihrer Auswirkungen für den Betroffenen, dessen persönliches Umfeld und die Gesellschaft immer noch unterschätzte psychische Erkrankungen. Eine Depression gilt als behandlungsbedürftig, wenn charakteristische körperliche, psychische und verhaltensbezogene Beschwerden auftreten, durch die Betroffene gravierend und langfristig beeinträchtigt werden. Die individuellen und gesellschaftlichen Folgen sind erheblich: Arbeitsunfähigkeit, Frühberentung, Komorbidität und Suizid. Unbehandelte oder erfolglos behandelte sind ein bedeutender Risikofaktor für Herz-Kreislauferkrankungen 1, Diabetes mellitus (Typ II) 2, Morbus Parkinson 3 und Morbus Alzheimer 4. Die Depression ist eine potenziell tödliche Erkrankung: Jährlich nehmen sich in Deutschland etwa Menschen das Leben, die Dunkelziffer liegt noch viel höher. Epidemiologische Studien bestätigen die zunehmende Bedeutung der Erkrankung: Im Zeitraum von einem Jahr leiden zwölf Prozent der Allgemeinbevölkerung im Alter von 18 bis 65 Jahren an einer affektiven Störung (12-Monats- Prävalenz). Die Zahl derjenigen, die irgendwann im Laufe ihres Lebens an einer Depression erkranken ist größer: die Lebenszeitprävalenz liegt bei 19 Prozent (Frauen: 25 %, Männer: 12 %). Die Zwölf-Monats-Prävalenz rezidivierender beträgt etwa sieben Prozent, die der chronischen mit einer Dauer von über zwölf Monaten etwa drei Prozent 5,6. Depression tritt in allen Altersschichten und sozialen Gruppen auf. Frauen sind dabei häufiger betroffen als Männer, bei schwer verlaufenden ist das Verhältnis aber ausgeglichen. Die Depression ist in der überwiegenden Mehrzahl eine episodische Erkrankung mit einem rezidivierenden Verlauf; bei 60 bis 75 Prozent aller Betroffenen ist davon auszugehen, dass nach einer ersten depressiven Episode mindestens eine weitere Episode folgt, wobei im Mittel bei rezidivierenden sechs Episoden über die Lebensdauer berichtet werden 6. Die medikamentöse Behandlung der Depression empfiehlt sich laut Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) vor allem bei mittelgradigen bis schweren. Obwohl viele Patienten von einer Behandlung mit Antidepressiva profitieren, gibt es dennoch einen bedeutsamen Anteil, der selbst nach mehreren, aufeinander folgenden Behandlungsversuchen mit verschiedenen Antidepressiva keine Heilung oder Symptomverbesserung erfährt. In Deutschland gehören die am häufigsten verabreichten Antidepressiva unter anderem den Gruppen der trizyklischen Antidepressiva (TZA), der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRIs), der selektiven Serotonin- und Noradre nalinwiederaufnahmehemmer (SNRIs), der Nor adrenalin wiederaufnahmehemmer (NaRIs) und der noradrenergen und spezifisch serotonergen Antidepressiva (NaSSAs) an. Derzeit gibt es auf dem Markt eine Vielzahl verschiedener Antidepressiva, die unterschiedliche Wirkmechanismen mit unterschiedlichen Nebenwirkungsprofilen haben. Die Wahl des richtigen Antidepressivums beruht im Einzelfall auf der Methode des systematischen Ausprobierens, so lange, bis ein Wirkungseintritt stattgefunden hat. Je nach Schwere der Depression kann dieser Prozess bis zu mehreren Monaten in Anspruch nehmen. So blieb in einer repräsentativen klinischen Studie am Max-Planck-Institut (MPI) für Psychiatrie bei etwa einem von fünf stationär behandelten Patienten eine Besserung, bei zwei von fünf Patienten eine Heilung (Remission) unter medikamentöser Therapie aus 7. Die Funktion des ABCB1-Gens Endothelzellen, die über Tight Junctions eng miteinander verknüpft sind und die kapillaren Blutgefäße zum Blut hin auskleiden, sind der wesentliche Bestandteil der Blut-Hirn- Schranke 8. Diese schützt das Gehirn unter anderem vor im Blut zirkulierenden Krankheitserregern, Toxinen und körperfremden Substanzen. Sie stellt einen hochselektiven Filter dar, über den die vom Gehirn benötigten Nährstoffe zugeführt und die entstandenen Stoffwechselprodukte abgeführt werden. Andererseits erschwert diese Schutzfunktion des Gehirns die medikamentöse Behandlung einer Vielzahl neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen, da viele Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können. Das P-Glykoprotein (P-gp) ist das Genprodukt des ABCB1- Gens und wird unter anderem an der Blut-Hirn-Schranke auf der dem Gefäßlumen zugewandten Seite der Endothelzellen der kleinen Hirngefäße exprimiert. Es ist ein Transportermolekül, dessen Funktion darin besteht, das Eindringen vieler Substanzen in das Gehirn zu behindern, indem es sie aktiv zurück ins Blut transportiert und damit deren Hirnkonzentrationen niedrig hält 9. Dieser Transportmechanismus setzt voraus, dass die Substanz an das P-gp bindet, also ein Sub s- ÄP NeurologiePsychiatrie 6_

3 trat ist. An Mäusen, bei denen das ABCB1-Gen ausgeschaltet wurde und die deshalb kein P-gp synthetisieren konnten, wurde nachgewiesen, dass auch wichtige und klinisch häufig genutzte Antidepressiva an ihrem Eindringen ins Hirngewebe durch das P-gp beeinflusst werden. So sind etwa 70 Prozent aller gängigen Antidepressiva Substrate des P-gp. Dies hat unmittelbare Konsequenzen für den Therapieverlauf: Je effizienter dieser Schutzmechanismus bei einem Patienten ist, umso schlechter wird er auf solche Medikamente ansprechen, die Substrate des P-gp sind (Abb. 1). rs Träger des seltenen Allels (im Folgenden als Allel-Träger bezeichnet) hatten unter Behandlung mit P-gp- Substraten höhere Remissionsraten als Nicht-Träger des seltenen Allels (im Folgenden als Nicht-Allel-Träger abgekürzt) (Abb. 2). Abb. 1: Vereinfachte Abbildung des Wirkmechanismus des P-Glykoproteins an der Bluthirnschranke. Das Produkt des ABCB1-Gens heißt P-Glykoprotein und wirkt an der Blut- Hirn-Schranke als Transportermolekül. Es verhindert, dass bestimmte Substanzen ins Gehirn eindringen. Auch die Konzentration eines Großteils der gängigen Antidepressiva im Gehirn wird durch das Transportermolekül beeinflusst. Zu den bisher untersuchten Antidepressiva, bei denen P-gp- Substrateigenschaften nachgewiesen werden konnten, gehören: Amitriptylinoxid, Amitriptylin 10,11, Nortriptylin 10 und Trimipramin 12, Escitalopram 13, Citalopram 12, Paroxetin 14 und Sertralin 15 Venlafaxin 10 Vortioxetin (M. Uhr, 2015, persönliche Mitteilung) Zu den Antidepressiva, die keine Substrate des P-gp sind, gehören: Mirtazapin 16,14 Fluoxetin 11 Agomelatin 17 Bupropion 15 ABCB1-Sequenzvarianten und Behandlungserfolg In einer am MPI für Psychiatrie durch geführten klinischen Studie konnte erstmals ein signifikanter Zusammenhang bestimmter ABCB1-Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs, single nucleotide polymorphisms) mit Remissionsraten unter Behandlung mit P-gp-Substraten bei depressiven Patienten nachgewiesen werden 16. Am aus geprägtesten erwies sich der Zusammenhang mit der ABCB1-DNA-Sequenzvariante Abb. 2: Allel-Träger hatten unter Behandlung mit Substraten des P-gp (Citalopram, Paroxetin, Amitriptylin, Venlafaxin) signifikant höhere Remissionsraten als Nicht-Allel-Träger 16. Dieser Zusammenhang bestand nicht bei Patienten, die mit einem Non-Substrat (in diesem Fall Mirtazapin) behandelt wurden, also einem Antidepressivum, dessen Bioverfügbarkeit im Hirngewebe nicht von der Funktion des P-gp beeinflusst wird. Das Effektstärkemaß für das Erreichen von Remission nach sechs Wochen Substratbehandlung, gemessen als odds ratio, lag in dieser Studie bei 4,59, was einem deutlichen Effekt entspricht. Meta-Analyse zum Behandlungserfolg In zahlreichen Studien wurde die Bedeutung unterschiedlicher ABCB1-Sequenzvarianten unter variierenden Versuchsbedingungen bestätigt. In einigen Arbeiten konnte der Zusammenhang nicht repliziert werden. In einer Meta- Analyse überprüften wir, ob der Effekt bestimmter Sequenzvarianten auf Remissionsraten depressiver Patienten, die mit Substraten behandelt wurden, über die Gesamtpopulation aller bisher veröffentlichten Studien standhielt 18. In Anbetracht der Heterogenität des Studiendesigns und der Zielpopulationen aller berücksichtigten Studien, wurden Stichproben zusätzlich stratifiziert nach Versorgungsstatus (stationär vs. ambulant), Ethnizität (Nur-Kaukasier vs. alle) und Gabe von Ko-Medikation (kontrolliert vs. unkontrolliert). Hauptergebnis der Meta-Analyse war, dass ein nominal signifikanter Zusammenhang (p = 0,035) des ABCB1-SNP rs mit dem Ansprechen auf P-gp-Substrate über alle bis zu diesem Zeitpunkt veröffentlichten Studien hinweg (n = 2037 Patienten) nominal bestätigt werden konnte. In Breitenstein (2) 16 ÄP NeurologiePsychiatrie 6_2015

4 Breitenstein der stratifizierten Subpopulation aller stationären Patienten (n = 485) hielt dieser Zusammenhang zudem der Bonferroni- Korrektur stand (p = 1,5 x ): Allel-Träger hatten unter Behandlung mit P-gp-Substraten eine höhere Wahrscheinlichkeit auf Symptomverbesserung. Klinische Validierung des ABCB1-Gentests Auf Grundlage dieser Ergebnisse wurde am MPI für Psychiatrie der ABCB1-Gentest als Routinediagnostikum bei Neuaufnahme von Patienten in die Klinik eingeführt. Der jeweilige Befund wurde der Krankenakte des Patienten beigefügt und dem behandelnden Arzt mitsamt einer ABCB1-genotypabhängigen Therapieempfehlung mitgeteilt. In einer retrospektiven Analyse 19 wurden Verlaufsdaten von Patienten, deren ABCB1-Genotypbefund dem behandelnden Arzt zu Behandlungsbeginn bekannt war, mit Verlaufsdaten von Patienten, bei denen keine ABCB1-Genotypisierung durchgeführt wurde, verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass erstere, ungeachtet des Genotyps, zum Zeitpunkt der Entlassung aus der stationären Behandlung höhere Remissions raten (84 % vs. 62 %) aufwiesen (Abb. 3). Abb. 3: Patienten, deren ABCB1-Genotypbefund dem behandelnden Arzt zu Behandlungsbeginn bekannt war, hatten zum Zeitpunkt der Entlassung aus der Klinik signifikant höhere Remissionsraten als Patienten, deren Testergebnis dem Arzt unbekannt war 19. Zudem korrelierte bei Nicht-Trägern des seltenen Allels (n = 28) eine Dosissteigerung des P-gp-Substrates mit einer kürzeren Verweildauer in der Klinik: Diese Patienten hatten kürzere stationäre Aufenthalte, wenn ihre P-gp-Substratdosis nach Erhalt des Genoptypbefundes um das 1,5-Fache erhöht wurde. Verbesserung der medikamentösen Behandlung Wird ein Patient, der eine mittelgradige oder schwere Depression hat, auf ein Antidepressivum eingestellt, so empfiehlt sich zu Beginn der medikamentösen Einstellung die Bestimmung des ABCB1-Genotyps. Die Ergebnisse des Gentests geben dem Arzt einen entscheidenden Hinweis, welches Antidepressivum (P-gp-Substrat oder Nicht-Substrat) in welcher Dosierung verabreicht werden soll: Hat der Test zum Ergebnis, dass eine Person Allel-Träger ist, so ist es ratsam, dem Patienten ein P-gp-Substrat zu verschreiben und im Laufe der Behandlung darauf zu achten, dass die Wirkstoffkonzentration des Antidepressivums im Blut nicht den empfohlenen Normalbereich übersteigt 20. Ist der Patient Nicht- Allel-Träger, so ergab die retrospektive Analyse 19, dass eine Erhöhung der P-gp-Substratdosierung zu einer Verkürzung der stationären Verweildauer führt. Diejenigen Patienten, die Allel-Träger sind, werden auf das verabreichte Antidepressivum gut ansprechen, wenn zwei Voraussetzungen erfüllt sind: (1) Das Medikament soll ein Substrat des P-Glykoproteins sein; und (2) die empfohlene Dosierung soll eingehalten werden. Die Messung der Plasmakonzentration des Antidepressivums (Therapeutisches Drug Monitoring, TDM) wird bei diesen Patienten empfohlen, ist aber auch bei älteren Patienten, die mehrere Medikamente einnehmen, von besonderer Bedeutung. Bei denjenigen Patienten, die Nicht-Allel-Träger sind, empfiehlt sich die Anwendung forcierter Therapieoptionen, die den offiziellen Leitlinien für Depression entsprechen. Hierzu zählen: (1) Steigerung der Dosis des initial gegebenen Medikamentes. (2) Gleichzeitige Gabe zweier Antidepressiva, die sich pharmakologisch und in ihrer Substrateigenschaft am P-Glykoprotein unterscheiden. (3) Augmentierungsstrategien mit Antikonvulsiva, Antipsychotika oder Lithium. Ebenso spielt der Einsatz von Psychotherapie eine wichtige Rolle in der Behandlung von Depressionserkrankungen. Ausblick Die uns heute zur Verfügung stehenden Antidepressiva sind wesentlich sicherer und rufen weniger Nebenwirkungen hervor. Diesem Fortschritt in Forschung und Entwicklung ist die gute Verbreitung und Akzeptanz dieser Medikamente zu verdanken. Trotz großer Anstrengungen ist eine Verbesserung der klinischen Wirkung aber noch nicht erreicht worden. Neue, als Blockbuster konzipierte Antidepressiva haben gegenüber den bereits als Generika erhältlichen Vorgängersubstanzen allenfalls geringe Vorteile, so dass ihr höherer Preis die Verordnung nur in seltenen Fällen rechtfertigt. Die zukünftige personalisierte Depressionstherapie wird erst dann große Innovation in die praktische Anwendung umsetzen können, wenn es gelingt, die verschiedenen zu gleichem klinischen Phänotypus führenden Mechanismen zu entschlüsseln und durch Labordiagnostik den individuellen ÄP NeurologiePsychiatrie 6_

5 Kausal mechanismus zu identifizieren 21. Neue, spezifisch ansetzende Medikamente sind in der Entwicklung, ebenso Labormethoden, die es gestatten, dem Patienten das für ihn individuell richtige Medikament in der richtigen Dosierung zu verordnen. Bis diese präzise auf den krankheitsverursachenden Mechanismus gerichtete Depressionstherapie zur Verfügung steht, gilt es, die gegenwärtigen Therapieoptionen optimal einzusetzen. Dies gelingt unter anderem durch den hier beschriebenen personalisierten Therapieansatz, dem ABCB1-Bluthirnschranken-Test. Dieser bietet dem Arzt eine Entscheidungshilfe, um schneller das richtige Medikament in der geeigneten Dosierung auswählen zu können. Doch die zukünftige Forschung, die individualisierte oder personalisierte Formen der Depressionstherapie zur Anwendung bringt, wird sich nicht allein auf Genvarianten stützen können. Genomische Veränderungen wie Modifikation der Genaktivität durch epigenetische Markierungen werden aufgegriffen, um die Gen- Umweltinteraktion zu berücksichtigen. Wir wissen, dass das Risiko an einer Depression zu erkranken, erblich bedingt ist, doch auch äußere Belastungen wie Stress oder frühkindliche Traumata begünstigen das Auftreten der Krankheit. Die veränderte Genaktivität führt zu Veränderungen der quantitativen Proteinzusammensetzung (Proteom). Dies hat Folgen für systembiologische Abläufe, die wir mit Biomarkern objektiv abbilden können. Solche Biomarker können aus Veränderungen in bildgebenden Verfahren (z. B. Magnetresonanztomographie) oder von Hormonuntersuchungen und Elektroenzephalographie hergeleitet werden. Gemeinsam mit dem Gentest (trait) werden Biomarker (state) in Kombination mit psychopathologischen Kriterien das Fundament künftiger Depressionstherapien werden. Wir erwarten von dieser Entwicklung ähnlich große Fortschritte für unsere Patienten wie von der Entdeckung der Antidepressiva in den 1950er-Jahren. Eine Textversion mit ausführlicher Literaturliste kann bei den Verfassern angefragt werden. Barbara Breitenstein und Prof. Florian Holsboer HMNC GmbH, München 18 ÄP NeurologiePsychiatrie 6_2015