Assoziierte Antikörper sind entscheidende Marker für Pathogenese und Prognose

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1 In Zusammenarbeit mit der Bayerischen Landesärztekammer Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 Autoimmune Enzephalitiden Assoziierte Antikörper sind entscheidende Marker für Pathogenese und Prognose Sina C. Rosenkranz, Manuel A. Friese, Hamburg Die Inzidenz von Antikörper-assoziierten Enzephalitiden hat in den letzten Jahren stetig zugenommen. Dabei ist es wichtig, zwischen Antikörpern, die gegen intrazelluläre Proteine gerichtet sind und Antikörpern gegen neuronale Oberflächenproteine zu differenzieren, da sich die damit assoziierten Enzephalitiden sowohl in der Pathogenese als auch der Prognose unterscheiden. Eine Enzephalitis ist eine potenziell lebensbedrohliche Entzündung des Hirnparenchyms, die mit einer Inzidenz von 2,7 8,7 pro und Jahr auftritt. Während eine infektiöse Genese die häufigste Ursache einer Enzephalitis darstellt (42 48%), tritt eine autoimmunvermittelte Enzephalitis in etwa 20 22% der Fälle auf [1, 2]. Die häufigste autoimmunvermittelte Enzephalitis ist die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) mit 55%. Davon abzugrenzen sind die Antikörper(AK)-assoziierten autoimmunen Enzephalitiden, die in den letzten Jahren stetig in ihrer Inzidenz zunehmen und mittlerweile die dritthäufigste Ursache einer Enzephalitis darstellen. Dieser Anstieg ist zum einen durch eine verbesserte Diagnostik von Enzephalitiden im Allgemeinen bedingt, zum anderen aber auch durch die anhaltenden Entdeckungen neuer Auto-AK. Bis vor kurzem war die Auffassung, dass Autoimmun-AK nur im Rahmen eines paraneoplastischen s zu finden und gegen intrazelluläre neuronale Proteine gerichtet seien. Mittlerweile sind aber zahlreiche AK beschrieben, die sowohl gegen prä- als auch postsynaptisch gelegene neuronale Oberflächenproteine gerichtet sind. Die Kenntnis dieser AK und deren assoziierten Enzephalitissyndrome ist entscheidend, da sich sowohl deren Pathogenese, als auch die Therapie und Prognose im Vergleich zu den Enzephalitiden mit AK, die gegen intrazelluläre Antigene gerichtet sind, unterscheiden. 38

2 Pathogenese der autoimmunvermittelten AK-assoziierten Enzephalitiden Bei den autoimmun vermittelten Enzephalitiden lassen sich in etwa 40% AK nachweisen, die entweder gegen intrazelluläre oder extrazelluläre neuronale Proteine gerichtet sind [1]. Diese können zum einen paraneoplastisch bedingt sein, kommen aber insbesondere im Kindes- und jungen Erwachsenenalter auch ohne eine zu Grunde liegende Tumorerkrankung vor. Bei den paraneoplastischen Enzephalitiden exprimiert der Tumor Proteine, die normalerweise nur im Nervensystem vorkommen. Die Immunantwort richtet sich dann nicht nur gegen die Tumorproteine, sondern auch gegen dieselben Proteine im Nervensystem, sodass eine Autoimmunreaktion entsteht. Die neurologische Symptomatik geht dabei der Tumordiagnose oft voraus [3]. Die Prävalenz von paraneoplastischen en bei Patienten mit einem nachgewiesenen Tumor beträgt zirka 9,2: , allerdings werden diese vermutlich zu selten diagnostiziert [4]. Es lassen sich aber je nach Tumorart in bis zu 30% der Fälle auch im Blut von Tumorpatienten ohne neurologische Symptomatik AK nachweisen [5]. Die klassischen AK, die sich gegen intrazelluläre Proteine richten sind Anti-Yo (PCA-1), Anti-Ri (ANNA- 2), Anti-Ma2 (Ta), Anti-Hu (ANNA-1), Anti-CV2 (CRMP5), Anti-Amphiphysin, Anti-Recoverin, Anti- SOX (AGNA), Anti-Tr, sowie AK gegen Glutamatdecarboxylase (GAD). Zudem gibt es einige neuere, noch nicht gut klassifizierte AK: Anti-Ma1, Anti-Titin, Anti-PCA-2, Anti-ANNA-3, Anti-Zic4 und Anti- Ca/ARHGAP26. Da AK in der Regel nicht in Nervenzellen eindringen können, ist die Immunreaktion, die zur Enzephalitis führt; wahrscheinlich durch zytotoxische T-Zellen (CD8+ T-Zellen) vermittelt. Diese Annahme wird dadurch gestärkt, dass in Biopsien der Patienten Ansammlungen von CD8+ T-Zellen um Neurone gefunden wurden [4, 6, 7]. Auch im Blut der Patienten wurden CD8+ T-Zellen entdeckt, die gegen dasselbe Antigen, das auch vom assoziierten Antikörper erkannt wird, gerichtet sind [8]. Die AK im Blut der Patienten sind daher eher als Epiphänomen und nicht als pathogenetisch relevant anzusehen, spielen aber in der Diagnostik eine sehr wichtige Rolle. Im Gegensatz dazu scheint die humorale Immunantwort mit Bildung von Auto-AK gegen neuronale prä- und postsynaptische Oberflächenantigene pathogenetisch relevant zu sein, da sich in den Biopsien von Patienten mit diesen AK vor allem B-Zellen und Plasmazellen mit teilweise entsprechender Komplementablagerungen als Zeichen der Immunglobulin-vermittelten Aktivierung zeigen [7, 9]. Die Antigene sind Ionenkanäle oder seltener metabotrope Rezeptoren. Diese werden nach Bindung der AK von der Oberfläche in das Zellinnere gebracht und abgebaut. Durch eine Verminderung der Rezeptorendichte kommt es zu einer Veränderung der Signalweiterleitung, die zunächst noch zu einem gewissen Grad reversibel ist [10]. Die selektive Reduktion der entsprechenden Rezeptoren auf der Zelloberfläche ist dabei häufig abhängig von der Höhe des AK- Titers und der Durchlässigkeit der Blut-Hirn- Schranke und bestimmt das Ausmaß der klinischen Symptome. Neben der Korrelation der AK-Titer mit der Symptomatik weist zudem das gute Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie, die zur Reduktion der AK führt, auf eine pathogene Rolle dieser hin. Ob Infektionen zu einer aberranten Aktivierung des Immunsystems führen und dadurch eine Auto-AK- Produktion gegen Oberflächenantigene auslösen ist ungewiss. Interessanterweise, wurde vor kurzem gezeigt, dass einige Patienten nach einer Herpessimplex-Enzephalitis AK gegen den NMDA-Rezeptor entwickeln können [11, 12], was eine Infekt-assoziierte Pathogenese nahe legen könnte. Symptome Wann sollten Sie an eine autoimmune Enzephalitis denken? Zunächst sollte klinisch festgestellt werden, ob ein enzephalitisches vorliegt. Die Symptome können vielfältig sein, sind aber oft mit Kopfschmerzen und allgemeiner Abgeschlagenheit assoziiert und durch fokal neurologische Defizite, epileptische Anfälle, sowie im weiteren Verlauf durch Bewusstseinsstörungen gekennzeichnet. Insbesondere bei neuropsychologischen Symptomen wie Neugedächtnisstörungen, Verhaltens- oder Affektstörungen in Zusammenhang mit neu auftretenden epileptischen Anfällen, sollte an eine autoimmune (limbische) Enzephalitis gedacht werden. Im Vergleich zu den viral bedingten Enzephalitiden präsentieren sich die Patienten seltener mit Kopfschmerzen (34% vs. 14%), Übelkeit und Erbrechen (44% vs. 25%) [2]. Im Gegensatz zur viralen Enzephalitis, bei der die Symptome rasch und akut verlaufen, entwickeln sich die Symptome bei den AK-vermittelten Enzephalitiden eher subakut über mehrere Tage bis Wochen. Je nach AK können dann zusätzlich noch charakteristische Symptome auftreten, auf die im Folgenden genauer eingegangen wird. Diese können zum Teil auch isoliert ohne ein Enzephalitissyndrom vorkommen. AK gegen intrazelluläre Antigene Im Folgende werden die wichtigsten intrazelluären AK aufgeführt ( Abb. 1) Anti-Yo (PCA1)-AK Anti-Yo (PCA1)-AK erkennen typischerweise ein Antigen in Purkinjezellen des Kleinhirns. Diese werden irreversibel geschädigt und führen somit zu einer Kleinhirndegeneration und einem zerebellärem [4]. Anti-Ri-AK Auch bei Patienten mit Anti-Ri (ANNA-2) AK kann es neben einem Opsoklonus-Myoklonus- Die Antikörper, die sich gegen neuronale Oberflächenproteine richten sind vermutlich pathogenetisch relevant, während die Antikörper gegen intrazelluläre Proteine eher als Epiphänomen zu werten sind. Vor allem bei neuropsychologischen Symptomen wie Neugedächtnisstörungen, Verhaltens- oder Affektstörungen in Zusammenhang mit neu auftretenden epileptischen Anfällen, sollte an eine autoimmune Enzephalitis gedacht werden. 39

3 S.C. Rosenkranz, M.A. Friese Antikörper Charakteristische Symptome Enzephalomyelitis Tumornachweis Tumorart Yo (PCA-1) Zerebelläres Ri (ANNA-2) Hirnstammenzephalitis Opsoklonus- Myoklonus- 1 Antikörper gegen intrazelluläre Antigene Die häufigsten der autoimmunvermittelten Enzephalitiden sind mit AK gegen den NMDA-Glutamatrezeptor oder gegen den VGKC assoziiert. Neuroblastom Ma2 (Ta) Seminom Germinom Intrazelluläre Antikörper Hu (ANNA-1) Zerebelläres Neuropathie Limbische Enzephalitis Chorea Bronchialkarzinom Mammakarzinom CV2 Amphiphysin GAD Tr (CRMP5) Thymom Stiff Person Anti-NMDA-R-AK Der NMDA-Rezeptor ist ein durch Glutamat aktivierter postsynaptischer Ionenkanal, der eine wichtige Rolle bei der synaptischen Signalübertragung spielt. Die Auto-AK richten sich gegen eine extrazelluläre Bindestelle (Epitop) der NR1-Untereinheit. Es wird vermutet, dass durch die Internalisierung des Rezeptors insbesondere in inhibitorischen GABAergen Neuronen eine Disinhibition der exzitatorischen Übertragung entsteht [27] ( Abb. 3). Das mediane Erkrankungsalter beträgt 19 Jahre, 80% der Patienten sind weiblich [28]. In 85% der Fälle [29] kommt es zunächst zu Prodromalsymptomen wie Abgeschlagenheit oder Kopfschmerzen, dann werden die Betroffenen durch psychiatrische Symptome, wie Halluzinationen oder Wahnerleben, auffällig. Im Folgenden entwickelt sich dann ein eher stuporöses oder mutistisches Bild und es kommt zu hyperkinetischen Dyskinesien und epileptischen Anfällen. Aufgrund autonomer Dysregulation können die Patienten teilweise sogar intensivpflichtig werden. Die AK-Titer im Liquor korrelieren dabei mit der Klinik [29, 30] und zirka 12% der Patienten erleiden innerhalb der ersten zwei Jahre einen Rückfall [31]. Während die subaku- Optikusneuritis Uteruskarzinom Ovarialkarzinom Prostatakarzinom Mammakarzinom Diabetes mellitus Typ I Zerebelläres >90% <10% 90 % Thymom M. Hodgkin [13] zu einer Hirnstammenzephalitis oder einer zerebellären Symptomatik kommen [14] Anti-Hu-AK Anti-Hu (ANNA-1)-AK sind mit Schädigungen des zentralen aber auch des peripheren Nervensystems assoziiert [3], sodass bei einigen Patienten zusätzlich zu einer limbischen Enzephalitis sensorische Neuropathien zu detektieren sind. Allerdings kann es ebenfalls zu einer Enzephalomyelitis kommen und auch eine zerebelläre Symptomatik ist mit Anti-Hu AK beschrieben [15]. Anti-Ma2-AK Anti-Ma2 (Ta)-AK sind mit einer Mesodienzephalen- oder Hirnstammenzephalitis assoziiert. Anti-CV2-AK Anti-CV2 (CRMP5)-AK gehen hingegen vermehrt mit einer sensomotorischen Neuropathie, einer Choreasymptomatik oder einer Optikusneuritis einher [16, 17], aber auch einige Fälle mit einer zerebellären Symptomatik sind beschrieben worden [18]. Anti-Amphiphysin-AK Anti-Amphiphysin-AK sind typischerweise mit einem Stiff-Person- (früher als Stiff-Man- bezeichnet) assoziiert, bei dem es zu einer zunehmenden Tonussteigerung zunächst der Rumpf- später auch der proximalen Oberschenkelmuskulatur, sowie zu aufgelagerten Spasmen [19] kommen kann. Jedoch sind diese AK auch gelegentlich mit einer zerebellären Symptomatik assoziiert [20]. Anti-GAD-AK Anti-GAD-AK richten sich gegen die Glutamat-Decarboxylase, damit assoziierte Enzephalitiden führen zu einem sich spät manifestierendem zerebellären oder einem Stiff-Person [21]. Anti-GAD-AK lassen sich aber auch in 80% der neu diagnostizierten Patienten mit Typ I Diabetes mellitus finden, bei allerdings deutlich niedrigeren Antikörpertitern [22]. Anti-Tr-AK Anti-Tr-AK sind gegen den Delta/Notch-like epidermal growth factor-related receptor (DNER) gerichtet und ebenfalls mit einem zerebellären assoziiert [23]. Weitere tumorassoziierte AK Weitere tumorassoziierte AK, die sich gegen intrazelluläre neuronale Strukturen richten, aber nicht mit einer Enzephalitis assoziiert sind, sind Anti-Recoverin-AK [24] und die Anti-SOX1 AK[25], die bei Retinopathien oder Neuropathien zu finden sein können. AK gegen Oberflächenantigene Die häufigsten der autoimmunvermittelten Enzephalitiden sind mit AK gegen den NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Glutamatrezeptor (24%) oder mit AK gegen VGKC (voltage-gated potassium channel) (24%) [2, 26] assoziiert ( Abb. 2). 40

4 ten enzephalitischen Symptome mit Anti-NMDA- Rezeptor-AK vom IgG Subtyp assoziiert sind, konnten Anti-NMDA-Rezeptor-AK vom IgA-Subtyp auch bei langsam progredienten neurodegenerativen Erkrankungen nachgewiesen werden [32]. AK gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle AK gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle (VGKC) richten sich nicht wie zunächst gedacht gegen die Kv1-Untereinheit der VGKC, sondern vor allem gegen die assoziierten Untereinheiten des Kanalkomplexes, wie dem Leucine-rich-glioma-inactivated-1-protein (LGI1) und Contactin-associated protein 2 (CASPR2). Oft lässt sich bei den Patienten auch eine Hyponatriämie detektieren, vermutlich bedingt durch eine vermehrte Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH) im Hypothalamus [33]. Anti-LGI1-AK AK gegen LGI1 finden sich meist bei älteren männlichen Patienten (medianes Alter 64 Jahre) und können mit faszio-brachialen dystonen Anfällen (,,faciobrachial dystonic seizures; FBDS ) einhergehen. Dabei kommt es zu kurzanhaltenden (< 3 Sek.) Attacken mit Grimassieren und einer Dystonie des ipsilateralen Armes, die hochfrequent bis über 300- mal pro Tag auftreten können. Unbehandelt gehen die Anfälle meist in ein schweres enzephalitisches mit Bewusstseinsstörungen über. Es findet sich dann sehr oft ein hoher AK-Titer [34, 35]. Anti CASPR2-AK AK gegen CASPR2 führen häufig zu einer Neuromyotonie in Verbindung mit Pruritus, Hyperhidrosis und Insomnie (Isaac-Mertens-). Tritt dieses in Zusammenhang mit einer limbischen Enzephalitis auf, wird dieses Krankheitsbild als Morvan- bezeichnet [36]. Anti-AMPA-R-AK Eine Enzephalitis, die durch Auto-AK gegen den Glutamatrezeptor vom AMPA (α -Amino- 3-hydro- xy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure-rezeptor)- Subtyp vermittelt ist, tritt fast ausschließlich bei älteren Frauen auf und neigt außerdem häufig zu Rezidiven [37]. Anti-GABA-R-AK Patienten mit AK gegen den GABA B (Gamma-Aminobuttersäure-B)-Rezeptor präsentieren sich typischerweise mit einer isolierten limbischen Enzephalitis, es gibt jedoch auch einzelne Fallberichte mit zerebellärer Ataxie [38], Hirnstammenzephalitis [39], choreatiformer Symptomatik und Opsoklonus [39]. Oft lassen sich bei Patienten mit AK gegen GA- BA B auch AK gegen GAD nachweisen oder andere Auto-AK wie TPO-AK finden [40]. Seit kurzem sind auch Enzephalitiden mit GABA A -Rezeptor-AK bekannt, die vor allem bei sehr hohen AK-Titern mit einem refraktärem Status epilepticus einhergeht [41]. Die AK gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle (VGKC) richten sich gegen die LGI1 und die CASPR2 Untereinheiten. Oberflächen Antikörper Antikörper VGKC GABA B -R GABA A -R AMPA-R Glyzin-R DPPX D2R NMDA-R mglur1 mglur5 LGI1 CASPR2 Charakteristische Symptome Fasziobrachiale Anfälle Opheliasyndrom REM-Schlafstörungen Hyponatriämie Morvan- Stiff Person Opsoklonus- Myoklonus- Limbische Enzephalitis Stiff Person PERM Chorea Basalganglienenzephalitis Tourette- NMDA Rez. Enzephalitis Zerebelläres Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis betrifft zu 80% Frauen. Tumornachweis % 5% 60 % 70% 10% 10 % keine 10 50% (1/18) 66 % (2/3) 100 % (3/3) Bronchialkarzinom Lymphom/ Leukämie Bronchialkarzinom M. Hodgkin M. Hodgkin Ovarialteratom M. Hodgkin S.C. Rosenkranz, M.A. Friese Tumorart Thymom Mammakarzinom Thymom 2 Antikörper gegen Oberflächenantigene 41

5 gefunden [48]. AK gegen IgLON5 konnten in acht Patienten mit Schlafstörungen, und obstruktivem Schlafapnoesyndrom detektiert werden [49]. Die Symptome entwickelten sich dabei allerdings über 2 12 Jahre. Nach Ausschluss einer infektiösen Genese, sollte eine Untersuchung auf autoimmune AK im Serum sowie eine Tumorsuche erfolgen. In der MRT zeigen sich vor allem uni- oder bilaterale temporomesiale T2-Hyperintensitäten. Springer-Verlag/Berlin/Heidelberg 3 Nachweis von NMDA-R-AK mit indirektem Immunofluoreszenzassay. Ratten-Hippocampus wurde mit Patientenserum (Proben einer Frau mit Ovarialteratom) inkubiert. Die gebundenen AK wurden mit einem FITCgelabelten sekundären anti-human IgG-AK detektiert. Anti-Glyzin-R-AK AK gegen den Glyzin-Rezeptor sind mit einer progressiven Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM) assoziiert, die als Variante des Stiff- Person- angesehen werden kann [42]. Bei diesen Patienten finden sich zusätzlich gehäuft AK gegen GAD [43]. Anti-mGluR-AK Des Weiteren gibt es einige Fälle mit Nachweis von AK gegen die metabolischen Glutamatrezeptoren mglur1 und mglur5. Anti-mGluR1-AK sind dabei vor allem mit einem zerebellären assoziiert. Als Ophelia- bezeichnet man eine paraneoplastische limbischen Encephalitis bei einem Morbus Hodgkin mit Nachweis von AK, die gegen den mglur5 gerichtet sind [44, 45]. Allerdings kann auch selten der parietale und okzipitale Cortex mit einbezogen sein [45]. Anti-DPPX-AK Erst vor kurzem sind drei weitere AK, die sich gegen Oberflächenantigene richten, entdeckt worden. AK gegen DPPX (Dipeptidyl-peptidase-like protein-6), eine regulatorische Untereinheit des spannungsabhängigen Kaliumkanals Kv4.2, gehen neben einer limbischen Enzephalitis mit einem PERM- und Schlafstörungen einher, zudem können gastrointestinale Symptome auftreten [46, 47]. Anti-Dopamin D2-R- und Anti-IgLON5-AK AK gegen Dopamin D2-Rezeptoren wurden bei Kindern mit einer Basalganglienenzephalitis, sowie auch bei Patienten mit Chorea- oder Tourette- Anti-Acetylcholinrezeptor- und Anti-VGCC-AK AK gegen den Acetylcholinrezeptor, die sich bei der Myasthenia gravis finden lassen sind nicht mit einer Enzephalitis assoziiert, wohingegen es bei Anti-VG- CC (Voltage-gated calcium channel)-ak, die in der Regel zu einem Lambert-Eaton- führen, auch zu zerebellären Symptomen oder einer Neuropathie kommen kann. Diagnostik Im Vordergrund der Diagnostik steht die klinische Untersuchung. Ergibt sich klinisch der Verdacht auf eine Enzephalitis sollte umgehend eine Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns durchgeführt werden. Im MRT finden sich in zirka 50% aller Enzephalitiden Läsionen in der T2- oder FLAIR-Wichtung [2]. Des Weiteren sollte dringend eine Liquoruntersuchung erfolgen, da 80% der autoimmun-vermittelten Enzephalitiden eine lymphozytäre Pleozytose (meistens < 100 Zellen/µl) aufweisen. In 30% der Fälle kommt es zu einer Proteinerhöhung und bei 50 60% lassen sich isolierte oligoklonale Banden nachweisen [50]. Es sollte zudem im Liquor als auch im Serum serologisch und mit Hilfe von PCR-Nachweisen eine infektiöse Genese ausgeschlossen werden. Nach Ausschluss einer infektiösen Genese, sollte eine Untersuchung auf autoimmune AK im Serum und Liquor, sowie eine Tumorsuche erfolgen. Bei klinischer Präsentation einer limbischen Enzephalitis oder bei Auftreten von charakteristischen zusätzlichen en ( Abb. 4) sollte direkt eine AK- Suche eingeleitet werden. Auch bei bereits vorliegendem Tumor und sich dann entwickelndem enzephalitischen Bild sollte direkt an eine paraneoplastisch vermittelte Enzephalitis gedacht werden. Bildgebung und Elektrophysiologie Im MRT kommt es vor allem zu uni- oder bilateralen temporomesialen T2-Hyperintensitäten, die im Verlauf in eine Atrophie übergehen können. Es lassen sich aber auch Veränderungen im Hippokampus, frontobasal, insulär, in den Basalganglien, zerebellär, im Hirnstamm und selten auch im Rückenmark finden [51]. Bei der Enzephalitis mit AK gegen NMDA-Rezeptoren ist das MRT anfangs oft nicht verändert (66%) und auch im Verlauf treten bei selbst schwerem klinischen Verlauf nur selten Läsionen auf [28, 31). Auch bei der Enzephalitis mit AK gegen VGKC und assoziierte Proteine ist das MRT in zirka 40% der Fälle unauffällig [52]. Sollte sich im MRT ein Normalbefund zeigen, kann eine Fluorodesoxyglukose- Positronen-Emissions-Tomografie (FDG-PET) 42

6 durchgeführt werden. In einer Studie zeigten alle Patienten mit einer Enzephalitis mit AK gegen intrazelluläre Antigene einen mesiotemporalen Hypermetabolismus, wohingegen sich dieser in nur 22% der Patienten mit AK gegen Oberflächenproteine nachweisen ließ [51]. Im EEG zeigen sich bereits meistens früh im Krankheitsverlauf Veränderungen. Charakteristisch für die Enzephalitis mit AK gegen den NMDA Rezeptor sind in bis zu 80 90% generalisierte Veränderungen im Grundrhythmus hin zum Theta- oder Deltarhythmus, die von rascher β-aktivität überlagert sind (,,extreme delta brush ), die als Zeichen einer schweren Funktionsstörung zu werten sind [53]. Liquoruntersuchung Bei den Enzephalitiden mit AK gegen intrazelluläre Antigene sowie gegen NMDA-, AMPA- und GABA B - Rezeptoren findet sich zumeist ein pathologischer Liquorbefund (zirka 90% der Patienten) mit einer Pleozytose, die bei Symptombesserung oft rückläufig ist [28, 37]. Eine intrathekale Immunglobulinsynthese tritt meist erst im Krankheitsverlauf auf. Im Gegensatz dazu zeigt sich bei den Enzephalitiden mit AK gegen VGKC und assoziierte Proteine in mehr als der Hälfte der Patienten ein unauffälliger Liquorbefund [52, 54]. AK-Nachweis Der AK-Nachweis sollte in einem Referenzlabor mit zwei voneinander unabhängigen Methoden erfolgen bei intrazellulären Antigenen meist mittels ELISA und Immunoblot, bei Oberflächenantigenen mittels Immunhistochemie und Immunoblot. Bei den meisten Oberflächenantigenen sind die AK sowohl im Serum als auch im Liquor nachweisbar, sodass eine Serumuntersuchung zumeist ausreicht [55]. Da jedoch bei Enzephalitiden mit AK gegen den NMDA-Rezeptor auch Fälle mit ausschließlich intrathekaler AK- Synthese beschrieben wurden [56] und die Sensitivität im Liquor höher als im Serum ist (100% vs. 86%) sollte bei Verdacht auf eine autoimmunvermittelte Enzephalitis auch der Liquor auf AK untersucht werden [30]. AK gegen VGKC und assoziierte Proteine können hingegen im Serum sehr hochtitrig sein, auch wenn sich im Liquor keine AK nachweisen lassen [57]. Ein positiver AK-Nachweis sollte immer in Zusammenhang mit der klinischen Präsentation gewertet werden. Sollte kein AK-Nachweis gelingen, wird empfohlen Serum und Liquor bei 20 C aufzubewahren, um die Proben eventuell nachträglich auf neu entdeckte AK untersuchen zu können [56]. Tumorsuche Bei Verdacht auf eine autoimmunvermittelte AK-assoziierte Enzephalitis ist eine Tumorsuche notwendig, der AK-Befund kann dabei einen Hinweis auf den möglicherweise zu Grunde liegenden Tumor geben. Dazu gehören eine gynäkologische/andrologische und dermatologische Untersuchung, eine Mammografie, Gastroskopie, Koloskopie, sowie eine Computertomographie des Thorax und Abdomen, bzw. eine Positronen-Emissions-Tomographie in Kombination mit einem CT (PET-CT). In mehr als der Hälfte der Fälle tritt die neurologische Symptomatik vor der Tumordiagnose auf [58]. Je nach klinischem Erscheinungsbild können die bereits mit entsprechendem paraneoplastischen bekannten Tumoren gezielt gesucht werden. Wenn kein Tumornachweis gelingt, sollte die Tumorsuche für vier Jahre alle sechs Monate wiederholt werden [58]. Vor allem AK gegen intrazelluläre Antigene treten, mit Ausnahme von AK gegen GAD, in den meisten Fällen (90%) als paraneoplastisches auf. Die häufigsten Tumore sind dabei das Bronchial- oder das Mammakarzinom [59]. Bei positivem Nachweis von AK gegen Hu (ANNA-1) muss zusätzlich an ein Neuroblastom, bei AK gegen Ma2 (Ta) an einen Keimzelltumor des Hodens [60], bei AK gegen Yo (PCA1) an gynäkologische Tumore und bei positiven Nachweis von AK gegen CV2 (CRMP5) an ein Thymom gedacht werden. Ein Stiff-Person-, das mit AK gegen Amphiphysin assoziiert ist, ist deutlich häufiger paraneoplastisch bedingt als wenn sich AK gegen GAD nachweisen lassen. Anti-GAD-AK sind generell deutlich seltener mit einer Tumorerkrankung assoziiert, können aber auch mit Bronchialkarzino- Negatives Suchergebnis Tumorsuche fortführen alle 6 Monate für 4 Jahre V.a. autoimmune Enzephalitis MRT, Liquor und EEG MRT: 50% pathologisch Liquor: 80% lymphozytäre Pleozytose (Ausnahme VGKC); 50 60% oligoklonale Banden EEG: 80 90% Veränderungen im Grundrythmus infektiöse Ursache ausschließen! Antikörpersuche ELISA/Immunoblot Liquor und Serum aufbewahren (-20 ) Tumorsuche Gynäkologische/andrologische Untersuchung Dermatologische Untersuchung Mammographie Gastroskopie Koloskopie CT Thorax/Abdomen PET/CT 1. Wahl: Immunsuppressive Therapie 3 5 x 1g Methylprednisolon IVIG (0,4g/kg KG über 5 Tage oder Plasmapherese (5 Zyklen) 4 Diagnostik bei Verdacht auf autoimmune Enzephalistis Bei Enzephalitiden mit AK gegen VGKC und assoziierte Proteine zeigt sich in mehr als der Hälfte der Patienten ein unauffälliger Liquorbefund. Bei Nachweis eines Tumors Tumorentfernung bzw. tumorspezifische Therapie Eskalation der Therapie Rituximab (2 x 1000 mg i.v.) Cylophosphamid ( mg/m² KOF i.v.) 43 S.C. Rosenkranz, M.A. Friese

7 kasuistik Neuromyotonie mit dem Verdacht auf eine Enzephalitis Ein 65-jähriger Patient wird mit einer seit drei Monaten bestehenden progredienten Gangstörung aufgenommen, mittlerweile ist es zur Rollstuhlpflichtigkeit gekommen. In der neurologischen Untersuchung zeigt sich eine beinbetonte spastische Tetraparese, sowie distal symmetrische sensible Defizite mit Atrophien der Handmuskulatur und Faszikulationen der Extremitätenmuskulatur. In der neuropsychologischen Untersuchung fallen ein mildes kognitives Defizit sowie eine dysphorische Stimmungslage und ein distanzloses und misstrauisches Verhalten auf. Laborchemisch und liquoranalytisch zeigt sich ein Normalbefund, auch in der Bildgebung mittels zerebralem und spinalem MRT findet sich ein unauffälliger Befund. Im EEG fällt eine leichtgradige Allgemeinveränderung mit Zeichen einer subkortikalen Störung auf. Neurografisch imponiert eine axonal-sensomotorische Neuropathie, elektromyografisch zeigt sich eine Neuromyotonie (hochfrequente komplex repetitive Serien, vergrößerte Potenziale motorischer Einheiten [PME]). Aufgrund der klinischen Präsentation und der paraklinischen Untersuchungen bestand eine Neuromyotonie mit dem Verdacht auf eine Enzephalitis, sodass die Bestimmung von autoimmunen AK im Serum erfolgte. Es zeigte sich ein positiver und hochtitriger AK-Befund für CASPR2-AK (1:10.000). Eine ausführliche Tumorsuche mittels Bronchoskopie, Gastroskopie, Koloskopie, und PET-CT ergab keinen Hinweis auf eine maligne Grunderkrankung. Unter einer Kortisonstosstherapie (3 x mg) mit anschließender Plasmapherese (fünf Zyklen) kam es nur zu einer leichten Besserung der Symptomatik, sodass eine Therapie mit Rituximab (2 x mg im Abstand von 14 Tagen) angeschlossen wurde. Darunter kam es zu einer deutlichen Besserung der Tetraparese, sowie auch der neuropsychologischen Symptome und der AK-Titer fiel nach drei Monaten auf 1:1.000 [71, 72]. Bei dem hier vorgestellten Patienten liegt ein Morvan- vor. Während AK gegen AMPA-Rezeptoren oft mit einem Bronchialoder Mammakarzinom assoziiert sind, tritt beim Nachweis von AK gegen VGKC und assoziierte Proteine seltener eine ursächliche Tumorerkrankung auf. men, neuroendokrinen Tumoren, Thymomen oder Mammakarzinom einhergehen [61]. Bei den AK gegen Oberflächenantigene variiert die Wahrscheinlichkeit eines paraneoplastischen s je nach AK. Während AK gegen AMPA-Rezeptoren oft mit dem Auftreten eines Bronchial- oder Mammakarzinoms assoziiert sind, tritt beim Nachweis von AK gegen VGKC und assoziierte Proteine seltener eine ursächliche Tumorerkrankung auf. Hier sollte insbesondere bei Vorliegen von AK gegen das assoziierte Protein CASPR-2 an ein Thymom gedacht werden [62]. Bei der Enzephalitis mit AK gegen den NMDA-Rezeptor ist die Assoziation mit einem Ovarialteratom in der Adoleszenz deutlich niedriger (9% bei den unter 14-jährigen), jedoch liegt die Wahrscheinlichkeit bei Frauen über 18 Jahren bei 56% [28]. Enzephalitiden mit AK gegen den GABA B -Rezeptor sind in 50% der Fälle mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom assoziiert [63]. Patienten mit AK gegen den GABA A -Rezeptor scheinen keine Assoziation mit einem bestimmten Tumor zu haben [41]. AK gegen mglur5 konnten bislang ausschließlich bei Patienten mit einem M. Hodgkin gefunden werden [44, 45], wohin gegen AK gegen mglur1 auch bei einer Patientin mit zerebellärem ohne Hodgkin Lymphom gefunden werden konnten [64]. Therapie Die Differenzierung der Pathogenese ist entscheidend für die Prognose. Autoimmunvermittelte Enzephalitiden mit Nachweis von AK gegen intrazelluläre Antigene sprechen eher schlecht auf eine Therapie an, wohingegen Enzephalitiden mit AK gegen Oberflächenproteine häufiger erfolgreich behandelt werden können. Die erste Wahl der Therapie besteht nach Leitlinien der DGN bei beiden Unterformen aus einer immunsuppressiven Therapie, allerdings muss bei Patienten mit einer paraneoplastischen Enzephalitis das Risiko einer möglichen Wirkung auf das Tumorwachstum beachtet werden. Initial sollte eine hochdosierte Steroidtherapie (1.000 mg/tag Methylprednisolon über 3 5 Tage) erfolgen. Bei fehlendem Erfolg kann entweder ein Therapieversuch mit intravenösen Immunglobulinen (0,4 g/kg KG über fünf Tage) begonnen werden oder einer Plasmapherese (fünf Zyklen) erwogen werden. Wenn keine Besserung der Symptomatik oder paraklinischer Untersuchungen zu vermerken sind, sollte auf eine Therapie mit Rituximab (1000 mg i. v. im Abstand von zwei Wochen) oder Cyclophosphamid ( mg/m 2 Körperoberfläche i. v. alle vier Wochen) eskaliert werden [28, 31] ( Abb. 4). Prognose Bei paraneoplastischen Enzephalitiden ist vor allem eine frühe und suffiziente Tumortherapie für die Prognose entscheidend [65], Immuntherapien führen zu keiner wesentlichen Besserung und nur selten zur Stabilisierung der Symptomatik (18%) [66]. Auch bei den ZNS-Erkrankungen, die mit GAD-AK assoziiert sind scheint die Aussicht auf Remission unter Immuntherapie oft begrenzt [67]. Enzephalitiden, mit AK gegen Oberflächenantigene haben eine deutlich bessere Prognose. Etwa 75% der Enzephalitiden mit AK gegen den NMDA-Rezeptor erholen sich vollständig teilweise sogar nach 44

8 mehrmonatiger Krankheitsdauer- und ohne strukturelle Defizite, sogar die Atrophie bildet sich teilweise wieder zurück [28, 31]. Eine klinische Besserung tritt dabei meist innerhalb der ersten drei Wochen nach Beginn der Immuntherapie oder Entfernung des Tumors auf, die Rückbildung der Symptome erfolgt dabei in umgekehrter Reihenfolge zum Auftreten. Wenn bei einer Enzephalitis mit AK gegen VGKC und assoziierte Proteine die Therapie früh begonnen wird, besteht auch hier eine relativ gute Prognose, zirka 50% erholen sich fast vollständig [68]. Auch bei den Enzephalitiden, die mit AK gegen AMPA-Rezeptoren assoziiert sind, sprechen bis zu 68% auf eine Immuntherapie an, allerdings versterben auch 23%, bei all diesen Patienten ließ sich jedoch bis jetzt ein Tumor nachweisen [69]. Die meisten Patienten mit positivem Nachweis von Glyzin-AK sprechen ebenfalls gut auf eine Immuntherapie an, allerdings starben auch hier 9% innerhalb der ersten drei Jahre [42]. Patienten mit AK gegen mglur5 erholen sich nach Tumortherapie des Hodgkin Lymphoms vollständig von der neurologischen Symptomatik [45]. Persistierend hohe AK-Titer vor allem im Liquor sind oft mit einer schlechteren Prognose und Rezidiven, die vor allem bei Enzephalitiden mit AK gegen AMPA- und NMDA-Rezeptoren auftreten, assoziiert; bei diesen sollte eine längere Immuntherapie diskutiert werden [70]. Fazit für die Praxis Bei neu auftretenden epileptischen Anfällen in Zusammenhang mit subakuten neuropsychologischen Symptomen und allgemeinen Prodromalsymptomen sollte an eine autoimmunvermittelte Enzephalitis gedacht werden. Zusätzlich können AK-spezifische Symptome (z. B. Neuropathie, Neuromyotonie, fasziobrachiale dystone Anfälle oder zerebelläre Symptome auftreten). Die autoimmunen AK richten sich dabei entweder gegen intrazelluläre oder extrazelluläre neuronale Proteine. Während die AK, die gegen extrazelluläre Proteine gerichtet sind als pathogenetisch zu werten sind, sind die AK gegen intrazelluläre Antigene eher als Epiphänomen anzusehen. Bei Verdacht auf eine autoimmunvermittelte Enzephalitis sollte neben einer MRT- und Liquoruntersuchung vor allem eine Untersuchung auf autoimmune AK erfolgen. Eine Untersuchung im Serum ist dabei meist ausreichend, besteht der Verdacht auf eine Enzephalitis mit AK gegen NMDA-Rezeptoren sollte zudem der Liquor auf AK untersucht werden. AK, die gegen intrazelluläre Antigene gerichtet sind, kommen dabei deutlich häufiger im Rahmen eines paraneoplastischen s vor, als Antikörper, die sich gegen Oberflächenantigene richten. Trotzdem sollte bei allen Patienten mit Nachweis von autoimmunen AK eine Tumorsuche erfolgen, die in regelmäßigen Abständen wiederholt werden sollten. Therapien der ersten Wahl sind i. v. Methylprednisolon, intravenöse Immunglobuline (IVIG) und Plasmapherese. Sollte es darunter zu keiner wesentlichen Besserung kommen, wird eine Eskalation auf Rituximab oder Cyclophosphamid empfohlen. Bei einem paraneoplastischen ist die Tumortherapie entscheidend. Enzephalitiden, die mit AK gegen neuronale Oberflächenproteine assoziiert sind haben zumeist eine günstige Prognose. Literatur Enzephalitiden mit AK gegen Oberflächenproteine können häufig erfolgreich mit Immuntherapien behandelt werden. Dr. med. Sina Cathérine Rosenkranz Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass sie sich bei der Erstellung des Bei trags von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließen und dass keine potenziellen Interessenkonflikte vorliegen. Der Verlag erklärt, dass die inhaltliche Qualität des Beitrags von zwei unabhängigen Gutachtern geprüft wurde. Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME- Fortbildung. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produkt empfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheitsbildes geeignet sind. Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Falkenried 94, Hamburg s.rosenkranz@uke.de Prof. Dr. med. Manuel A. Friese Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Falkenried 94, Hamburg manuel.friese@zmnh.uni-hamburg.de 45

9 springermedizin.de/eakademie CME-Fragebogen Teilnehmen und Punkte sammeln, können Sie als e.med-abonnent an allen Kursen der e.akademie, als Abonnent einer Fachzeitschrift an den Kursen der abonnierten Zeitschrift oder als Leser dieses Magazins zeitlich begrenzt unter Verwendung der FIN. Bitte beachten Sie: Die Teilnahme ist nur online unter möglich. Ausführliche Erläuterungen unter FIN: IN15103H gültig bis Diese CME-Fortbildungseinheit ist von der Bayerischen Landesärztekammer mit zwei Punkten in der Kategorie I zur zertifizierten Fortbildung anerkannt. DOI: /s Antikörper-assoziierte autoimmune Enzephalitiden Antikörper gegen intrazelluläre Antigene... treten nur im Zusammenhang mit einem Tumor auf.... dringen in die Neurone ein und binden dort das entsprechende Antigen.... sind eher als Epiphänomen zu werten.... lassen sich fast ausschließlich im Liquor nachweisen.... assoziierte Enzephalitiden sprechen gut auf Immuntherapie an. Welcher der genannten Antikörper gehört nicht zu den Antikörpern gegen Oberflächenproteine? Anti-Glycin-Rezeptor Antikörper Anti-GAD Antikörper Anti-NMDA-Rezeptor Antikörper Anti-VGKC Antikörper Anti-mGlur1 Antikörper Welche Zuordnung zwischen Antikörper und typisch assoziiertem ist richtig? Anti-LGI1-Antikörper Stiff-Person- Anti-CASPR2-Antikörper Morvan- Anti-Glycin-Rezeptor-Antikörper Chorea Anti-mGluR5-Antikörper zerebelläres Anti-GABA B Antikörper faszio-brachiale dystone Anfälle Welche Aussage zum Stiff-Person- trifft nicht zu? Hauptmerkmale sind eine Tonussteigerung der Rumpf- und Oberschenkelmuskultur. 46 Die progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM) gilt als Variante des Stiff-Person-s. Wenn es als paraneoplastisches auftritt, ist es meist mit Anti-GAD Antikörpern assoziiert. Ist nicht mit Anti-Amphiphysin-Antikörpern assoziiert. Eine ältere Bezeichnung ist das Stiff- Man-. Was lässt sich bei Patienten mit positiven VGKC-Antikörpern zusätzlich oft finden? Sensorische Neuropathie Diabetes mellitus Typ 1 Hyperkaliämie Hyponatriämie Vitamin-B6-Mangel Welche Aussage stimmt nicht? Die Enzephalitis mit Anti-NMDA-Rezeptor Antikörpern... betrifft zu 80% Frauen.... kann bei einem zu Grunde liegenden Ovarial-Teratom entstehen.... beginnt meist mit Prodromalsymptomen.... zeigt als charakteristisches Zeichen im EEG einen extreme delta brush.... spricht in der Regel nicht gut auf Immuntherapie an. Bei welchen Antikörpern zeigt sich im Liquor in mehr als der Hälfte der Fälle ein unauffälliger Befund? Antikörper gegen NMDA-Rezeptor. Antikörper gegen Glycin-Rezeptor Antikörper gegen VGKC Antikörper gegen AMPA-Rezeptor Antikörper gegen GABA B -Rezeptor Bei welchem der Antikörper sollte neben einer Serum- in jedem Fall auch eine Liquoruntersuchung zum Nachweis erfolgen? Antikörper gegen NMDA-Rezeptor Antikörper gegen Glycin-Rezeptor Antikörper gegen VGKC Antikörper gegen AMPA-Rezeptor Antikörper gegen GABA B -Rezeptor Bei positiven AMPA-Rezeptor-Antikörpern sollte neben einem Bronchialkarzinom insbesondere noch nach welchem Tumor gesucht werden? M. Hodgkin Ovarialteratom Mammakarzinom Seminom Neuroendokrine Tumoren Was ist die First-Line-Therapie bei Autoimmunenzephalitiden? Hochdosierte Kortisonstoßtherapie Azathioprin Rituximab Antibiotische Therapie Es ist keine Therapie erforderlich, da meist von einer spontanen Besserung auszugehen ist.