Paraneoplastische Membranöse Nephropathie

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1 Paraneoplastische Membranöse Nephropathie PD Dr. med. Andreas D. Kistler Nephrologische Abteilung, Klinik für Innere Medizin Kantonsspital Frauenfeld, Schweiz

2 Paraneoplastische MN: historisches N=100 Patienten mit NS 11 davon mit Tumor 8 davon MN Lee et al., Ann Int Med 1966

3 Prävalenz von Tumoren bei MN Bachetta et al., Crit Rev Oncol Hematol 2009

4 Prävalenz von Tumoren bei MN Bachetta et al., Crit Rev Oncol Hematol 2009 Leeaphorn et al., Am J Nephrol 2014 ca. 10%

5 Prävalenz von Tumoren bei MN Bachetta et al., Crit Rev Oncol Hematol 2009 Leeaphorn et al., Am J Nephrol 2014 ca. 10% Hoxha et al., JASN 2016: Hamburg: 25/345 (7.2%) Boston: 18/242 (7.4%)

6 Zeitpunkt der Tumordiagnose Gleichzeitiges Auftreten NS + Tumorsymptome Vorbekannter Tumor Tumordiagnose durch Screening nach MN-Diagnose Tumordiagnose im Verlauf Diagnosestellung MN

7 Zeitpunkt der Tumordiagnose Vorbekannter Tumor Gleichzeitiges Auftreten NS + Tumorsymptome Biopsiepraxis? Einschlusskriterien? Tumordiagnose durch Screening nach MN-Diagnose Tumordiagnose im Verlauf Diagnosestellung MN

8 Zeitpunkt der Tumordiagnose Gleichzeitiges Auftreten NS + Tumorsymptome Screeningpraxis? Vorbekannter Tumor Tumordiagnose durch Screening nach MN-Diagnose Tumordiagnose im Verlauf Diagnosestellung MN

9 Zeitpunkt der Tumordiagnose Gleichzeitiges Auftreten NS + Tumorsymptome Vorbekannter Tumor Tumordiagnose durch Screening nach MN-Diagnose Follow up? Tumordiagnose im Verlauf Diagnosestellung MN

10 Mögliche Kausalität Tumor MN

11 Paraneoplastisches Syndrom Tumor MN Durch Tumor verursachte Begleiterkrankung weder durch Raumbedarf noch durch invasives Wachstum des Tumors / Metastasen verursacht sondern durch vom Tumor sezernierte Wachstumsfaktoren, Hormone, Antigene, etc. Kriterien: - Zeitliche Korrelation von Tumor und paraneoplastischem Syndrom, inkl. Therapieansprechen / Rezidiv - Plausibler pathophysiologischer Zusammenhang

12 Mögliche Kausalität Tumor MN-Therapie MN Tumor Tumor Gemeinsame Ätiologie MN Tumor Koinzidenz, detection bias MN

13 Überblick Gibt es die paraneoplastische MN überhaupt? Pathogenese und Pathophysiologie Was den Kliniker interessiert: Sollen Patienten mit MN auf Malignome gescreent werden? Falls ja: welche?... und wie?

14 Standardisierte Inzidenz (SIR) Zum Zeitpunkt der NBX symptomatisch bei 52% Dx durch Screening bei 48% Lefaucheur et al., Kidney Int 2006 (GN-PROGRESS study group) SIR = ca. 10

15 Standardisierte Inzidenz (SIR) Symptomatisch bei 52% Dx durch Screening bei 48% Lefaucheur et al., Kidney Int 2006 Lefaucheur et al., Kidney Int 2006 (GN-PROGRESS study group) SIR = ca. 10 SIR = ca. 10 Verknüpfung von Nierenbiopsieregister mit Krebsregister (Zeitpunkt ab Nierenbiopsie) Birkeland und Storm, Kidney Int 2003 SIR = ca. 2

16 Standardisierte Inzidenz (SIR) Lefaucheur et al., Kidney Int 2006 Lefaucheur et al., Kidney Int 2006 (GN-PROGRESS study group) SIR = ca. 10 SIR = ca. 10 Birkeland und Storm, Kidney Int 2003 SIR = ca. 2 Biorneklett et al., AJKD 2007 SIR = ca. 2,5 Symptomatisch bei 52% Dx durch Screening bei 48% Verknüpfung von Nierenbiopsieregister mit Krebsregister (Zeitpunkt ab Nierenbiopsie) Verknüpfung von Nierenbiopsieregister mit Krebsregister (Zeitpunkt ab Nierenbiopsie)

17 Pathophysiologie Glassock, NEJM 2009

18 Pathophysiologie Nachweis glomerulärer Ablagerung von Tumorantigenen gelang in einigen Fällen

19 Pathophysiologie Aber: Kein Tumorantigen-Nachweis gelungen in anderen Fällen Zirkulierende Immunkomplexe sind häufig nachweisbar bei Tumorpatienten Glomeruläre Depots können oft nachgewiesen werden bei Tumorpatienten; diese Depots liegen aber meist mesangial / subendothelial und sind oft klinisch stumm (Pascal et al. Cancer Res 1976; Beaufils et al. Nephron 1985) Zusätzlicher Faktor nötig für subepitheliale Ablagerung? Sind die Antigenablagerungen innocentbystanders?

20 Pathophysiologie Hoxha et al., NEJM 2016

21 Ätiologie der MN Membranöse Nephropathie 75% primär sekundär 75% PLA2R-AK THSD7A? paraneoplastisch Infekte Autoimmunerkrankungen Medikamente

22 Überblick Gibt es die paraneoplastische MN überhaupt? Pathogenese und Pathophysiologie Was den Kliniker interessiert: Sollen Patienten mit MN auf Malignome gescreent werden? Falls ja: welche?... und wie?

23 Mögliche Argumente für Tu-Screening Verbesserung des Outcomes des Tumors (Präsymptomatische Detektion von Tumoren im Frühstadium) Keine robusten Daten Verbesserung des Outcomes des nephrotischen Syndroms (Remission des NS mit Therapie des Tumors) Fallberichte Kontraindikation für Immunsuppression Keine robusten Daten

24 Mögliche Argumente für Tu-Screening Verbesserung des Outcomes des Tumors (Präsymptomatische Detektion von Tumoren im Frühstadium) Keine robusten Daten Verbesserung des Outcomes des nephrotischen Syndroms (Remission des NS mit Therapie des Tumors) Fallberichte Kontraindikation für Immunsuppression Keine robusten Daten

25 Mögliche Argumente für Tu-Screening Verbesserung des Outcomes des Tumors (Präsymptomatische Detektion von Tumoren im Frühstadium) Keine robusten Daten Verbesserung des Outcomes des nephrotischen Syndroms knapp (Remission des NS mit Therapie des Tumors) Fallserien und -Berichte Kontraindikation für Immunsuppression Keine robusten Daten Lefaucheur et al., Kidney Int 2006

26 Mögliche Argumente für Tu-Screening Verbesserung des Outcomes des Tumors (Präsymptomatische Detektion von Tumoren im Frühstadium) Keine robusten Daten Verbesserung des Outcomes des nephrotischen Syndroms knapp (Remission des NS mit Ca. Therapie 50% potentiell des kurativ Tumors) Fallserien und -Berichte Kontraindikation für Immunsuppression Keine robusten Daten Lefaucheur et al., Kidney Int 2006

27 Mögliche Argumente für Tu-Screening Verbesserung des Outcomes des Tumors (Präsymptomatische Detektion von Tumoren im Frühstadium) Keine robusten Daten Verbesserung des Outcomes des nephrotischen Syndroms knapp (Remission des NS mit Therapie des Tumors) Fallserien und -Berichte Kontraindikation für Immunsuppression Keine robusten Daten Lefaucheur et al., Kidney Int 2006

28 Mögliche Argumente für Tu-Screening Verbesserung des Outcomes des Tumors (Präsymptomatische Detektion von Tumoren im Frühstadium) Keine robusten Daten Verbesserung des Outcomes des nephrotischen Syndroms (Remission des NS mit Therapie des Tumors) Fallserien und -berichte Kontraindikation für Immunsuppression Keine robusten Daten, aber plausibel

29 Wen soll man screenen? a) Klinische Prädiktoren (Lefaucheur et al., Kidney Int 2006) Alter Rauchen (68% MN-Patienten mit vs. 29% ohne Tumor haben >20 PY) Thrombosen (?)

30 Wen soll man screenen? b) Histologie Mesangiale und subendotheliale Depots Wenige Daten bei paraneoplastischer MN Sensitivität und Spezivität gering (Larsen et al., Mod Path 2013: mesangiale Depots bei 6/12 mmn vs. 25/85 imn) Endokapilläre Leukozyten (>8 / Glom) Lefaucheur et al., Kidney Int 2006: Sensitivität 92%, Spezifität 75% IgG-Subklassen:

31 Wen soll man screenen? IgG-Subklassen Ohtani et al., NDT 2004 M-MN: n=10 I-MN: n=15 Qu et al., NDT 2012 Lunnbrö-Widgren et al., CKJ 2015

32 Wen soll man screenen? PLA2R-Ak N=0 Patienten mit Tumoren Beck et al., NEJM 2009

33 Wen soll man screenen? PLA2R-Ak 7/10 PLA2R-Ak negativ: - IF IgG4-negativ bei allen - 3, 3 ohne Tumor-Th, 2 CR nach Tumor-Resektion Qin et al., JASN /10 PLA2R-Ak positiv: - IF IgG4-positiv bei 2 Pat - Alle 3 mit persistierendem NS trotz Tumor-Resektion

34 PLA2R-Ak bei Patienten mit Tumorassoziierter MN Referenz Serum Biopsie Qin, JASN /10 Hoxha, NDT /3 Hoxha, KI /7 0/7 Larsen /12 Segarra-Medrano /2 1/2 Lunnbrö-Widgren /16 Total 4/22 (18%) 5/37 (14%) Hoxha, JASN 2016 Hamburg Boston 14/25 (56%) 8/18 (44%)

35 PLA2R-Ak und Malignomrisiko N=91 Patienten mit idiopathischer MN (kein klinischer Verdacht auf sekundäre MN; negative Serologien auf Hepatitis, HIV, Auto-Ak, Kryo) Timmermans et al., AJKD 2013

36 PLA2R-Ak und Malignomrisiko Kohorte PLA2R + PLA2R - Hamburg 14/259 (5.4%) 11/86 (12.8%) Boston 8/153 (5.2%) 10/89 (11.2%) Total 22/412 (5.3%) 21/175 (12.0%)

37 THSD7A-Ak und Malignomrisiko Hoxha et al., JASN 2016

38 Wen soll man screenen Kosteneffizienz unklar, keine prospektiven Studien Kein klinischer, histologischer oder Laborparameter unterscheidet klar zwischen imn und pmn Verschiedene Parameter können aber helfen, die Vortestwahrscheinlichkeit abzuschätzen: - Alter, Nikotin - Histologie (IgG-Subklassen, mesangiale / subendotheliale Depots, endokapilläre Leukozyten) - PLA2R, THSD7A

39 Wie soll man screenen? Leeaphorn et al., Am J Nephrol 2014 Bachetta et al., Crit Rev Oncol Hematol 2009 Hematological 23

40 Wie soll man screenen? Leeaphorn et al., Am J Nephrol 2014 Bachetta et al., Crit Rev Oncol Hematol 2009 Hematological 23

41 Wie soll man screenen? Leeaphorn et al., Am J Nephrol 2014 Bachetta et al., Crit Rev Oncol Hematol 2009 Hematological 23

42 Wie soll man screenen? Leeaphorn et al., Am J Nephrol 2014 Bachetta et al., Crit Rev Oncol Hematol 2009 Hematological 23

43 Wie soll man screenen? Praktisch alle Malignome können potentiell mit MN assoziiert sein Screening auf häufige Neoplasien: - Koloskopie, ggf. Gastroskopie - CT Thorax bei Rauchern - PSA / Mammographie - ggf. Sonographie Abdomen

44 Wie soll man screenen? Feng et al, Oncotarget 2016

45 Wie soll man screenen? Feng et al, Oncotarget 2016

46 Zusammenfassung Genauso wie die Membranöse Nephropathie eine morphologische Beschreibung ist und mehrere Ätio- Pathogenesen umfasst, ist auch die Tumor-assoziierte MN heterogen Zumindest in einigen dieser Fälle handelt es sich um ein paraneoplastisches Syndrom Kein klinischer, histologischer oder Laborparameter unterscheidet klar zwischen primärer und paraneoplastischer MN, aber verschiedene solche Parameter erlauben ein fokussiertes Screenen

47 Möglicher Screeningalgorithmus Histologische Diagnose einer membranösen Nephropathie HBV-, HCV- und Lupusserologien PLA2R-Ak im Serum oder Biopsie Klinische Risikofaktoren: - Alter >65; >20 PY Nikotin Histologie: - IgG-Subklassen (IgG1 u 2 vs. IgG4) - endokapilläre Leukozyten (>8 /Glom) - subendotheliale / mesangiale Depots Sekundäre MN Therapie der Grunderkrankung Primäre MN Ggf. Tumorscreening unabhängig von MN Tumorsuche: - Koloskopie - CT Thorax bei Rauchern - ggf. PSA / Mammographie... Eher primäre MN; ggf. Tumorscreening unabhängig von MN

48 PD Dr. med. Andreas D. Kistler