Medizinische Klinik I - Nephrologie

Transkript

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2 benchmark : 1 und 5 Jahres Tx-Überleben

3 benchmark : 1 und 5 Jahres Tx-Überleben + 20 %

4 Welche Medikamente stehen zur Verfügung (in label): CNI Antimetabolite mtor Co-Stim- Blocker Induktionsmedikamente Ciclosporin Azathioprin Sirolimus Belatacept ATG Tacrolimus MMF Everolimus Basiliximab MPA jeweils in Kombination mit Steroiden

5 Welche Medikamente stehen zur Verfügung (off label): small molecules monoclonal antibodies Technische Verfahren Immunmodulatoren Induktionsmedikamente Bortezomib Rituximab i.v. IgG Plasmasep. Alemtuzumab Carfilzomib Eculizumab IdeS Immunadsor. Tocilizumab ggf. in Kombination mit Steroiden

6 Originalia und Generika (Bsp.): Tacrolimus Tacrolimus ret. Prograf Advagraf Sandimmun optoral Ciclosporin MMF MPA Cell Cept Myfortic Crilomus Envarsus Ciqorin Myfenax ab Herbst 2017 Tacpan Cicloral MMF von XY Tacni Tacrolimus von XY Deximun Ciclosporin Hexal Everolimus, Sirolimus und Belatacept sind nur als Original auf dem Markt

7 Welche Kombinationen sind offiziell erlaubt? Ciclosporin MMF/MPA ATG Tacrolimus Basiliximab Everolimus Sirolimus Azathioprin Steroide Belatacept

8 ATG: Ciclosporin MMF/MPA ATG Tacrolimus Everolimus Sirolimus Azathioprin Steroide Belatacept

9 Basiliximab: Ciclosporin MMF/MPA Basiliximab Azathioprin Steroide

10 Cislosporin: Ciclosporin MMF/MPA ATG Basiliximab Everolimus Sirolimus Azathioprin Steroide

11 Tacrolimus: ATG Tacrolimus MMF/MPA Azathioprin Basiliximab Steroide

12 Belatacept: MMF/MPA Basiliximab Steroide Belatacept

13 Everolimus: Ciclosporin ATG Basiliximab Everolimus Steroide

14 Sirolimus: Ciclosporin ATG Basiliximab Sirolimus Steroide

15 KI 7.3 Immunosuppression regimen at one year in adult kidney transplant recipients, 2010

16 KI 7.4 Immunosuppression use in adult kidney transplant recipients

17 Deutschland: Aqua-Daten Qualitätssicherung Ntx n=2570 N % Induktionstherapie davon ATG davon OKT-3 3 0,15 davon IL-2 RA davon andere AK 90 5 Ciclosporin Tacrolimus Azathioprin 11 0,44 Mycophenolat Steroide mtor-inhib. 41 1,6 Andere 54 2

18 MMF / MPA versus Azathioprin:

19 Leitlinien: KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney transplant recipients, AMJT 2009, 9 suppl: S1-S157 B. Kasiske, M. Zeier,, H. Ekberg,, J. Chapman, F. Vincenti, K. U. Echardt, 157 Seiten Guidelines on Renal Transplantation European Association of Urology, 2009 T. Kälble, A. Alcaraz, K. Budde, U. Humke, G. Karam, M. Lucan, G. Nicita, C. Süsal 90 Seiten

20 Empfehlungen, KDIGO: Chapter We recommend starting a combination of immunosuppressive medications before, or at the time of kidney transplantation. (1A) 1.2 We recommend including induction therapy with a biologic agent as part of the initial immunosuppressive regimen in KTR. (1A) We recommend that an IL2-RA be the firstline induction therapy (1B) We suggest using a lymphocyte-depleting agent, rather than an IL2-RA for KTR at high immunologic risk (2B)

21 Empfehlungen, European Association of Urology: Chapter 6 (!!!) Rejection prophylaxis with CNIs represents current the best practice. (Grade A) Mycophenolates are the current standard of care. (Grade A) T-cell depleting antibodies should not be routinely used in a lowrisk first-transplant recipient (Grade B) Use of T-Cell depleting antibodies has not been associated with improved outcomes in the overall population (Grade B) Use of IL-2RA for preventing rejection is efficacious and safe, and effectively reduces the rate of acute rejection, enabling CNI- and steroid sparing regimens. (Grade A) Formal evidence for improved patient and graft outcome is lacking, although recent large clinical trials suggest such a benfit (Grade A)

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24 Housten we have a problem.

25 ELITE-Symphony Studie (n=1645) Erfolgreichster Arm: Daclizumab - Tac low MMF Pred Daclizumab (Zenapax ) : Tag 0: 2 mg/kg, Daclizumab Basiliximab HWZ Tag Tage 56 je 1 mg/kg 7 Tage i.v. (Kurzinfusion) Dosierung 1-2mg/kg 20 mg absolut Schema 5-6 mal / 14 tägig Tag 0 und Tag 4

26 hochimmunisierte Patienten KDIGO: finden hier keine Berücksichtigung!!! EAU: chapter 5: Matching of donors and recipients..chapter 7: immunological complications: 7.2.1: Highly sensitised patients (> 50 % PRA) should be considered for priorisation in a points-based matching algorithms (level of evidence: 3) Resultat: Versuch möglichst viele Patienten in das ET-acceptable mismatch program einzuschleusen

27 hochimmunisierte Patienten ET acceptable mismatch program: zu zwei Zeitpunkten PRA > 85 % CDC, ELISA, Luminex, Kontrolle durch das ET-tissue typing laboratory ( bio-assay") Es werden nur Organe angeboten, gegen die der pot. Empfänger noch nie Antikörper ausgebildet hat

28 Aktuelles Vorgehen im TPZ Lübeck (2017):

29 Risikostratifizierung Immunsuppression Immunologisches Risiko PRA (aktuell) Tx immunolog. Organverlust Risiko <5% und 1. low < 5% und > 1. und nein intermediate < 5% und > 1. und ja high 5%, < 30% und 1. intermediate 5%, < 30% und > 1. und nein high 5%, < 30% und > 1. und ja very high 30% very high Immunolog. Organverlust: Verlust durch akute oder durch chronische, C4d-pos. Abstoßung bzw. bei Tx-Glomerulopathie ab 3 mismatche: mind. intermediate

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31 Initial-Therapie: Low risk Intermediate risk High risk Very high risk Cortison MMF/MPA CyA Tacrolimus IL-2 RA ATG

32 Initialtherapie mit Induktion: Intermediate Low risk risk Cortison MMF/MPA High risk Very high risk CyA Tacrolimus IL-2 RA ATG

33 Initialtherapie mit Induktion: Intermediate Low risk High risk risk Cortison Very high risk MMF/MPA CyA Tacrolimus IL-2 RA ATG

34 Initialtherapie mit Induktion: Low risk Intermediate risk High risk Very high risk Cortison MMF/MPA CyA Tacrolimus IL-2 RA ATG (high dose)

35 delayed graft function old for old : ESP Cortison MMF/MPA CyA Prograf IL-2 RA ATG

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37 Steroide ja / nein und wenn ja wie lange

38 Steroide ja / nein und wenn ja wie lange

39 Steroide ja / nein und wenn ja wie lange

40 Steroide ja / nein und wenn ja wie lange

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42 Kampf gegen Standards. :

43 Kampf gegen Standards. : 72 ml/min 45 ml/min

44 Teil 2: Generika welche Daten sind verfügbar:

45 Generika: ist die Diskussion relevant?

46 Generika: ist die Diskussion relevant: ja!!!

47 Nachweis von Bioäquivalenz: allgemeine Zulassungskriterien Zulassungsvoraussetzungen 12 gesunde Probanden 1 einfache Pharmakokinetik-Studie (Bestimmung von AUC, Cmax, Tmax) Einzeldosis-Vergleich von Generikum und Original (üblicherweise nüchtern) Studien mit gesunden Freiwilligen 18 Jahre; BMI 18,5-30 kg/m² (meistens Männer im Alter von Jahren) Mittelwerte Abweichungen bei den pharmako-kinetischen Parametern liegen innerhalb der erlaubten Grenzen (i.d.r %)

48 Nachweis von Bioäquivalenz: allgemeine Zulassungskriterien Im Regelfall nicht verlangt Sicherheits- und Effektivitätsstudien Vergleiche mit anderen Generika Mehrfachdosis-Studien Dem klinischen Alltag entsprechende Studienteilnehmer, z.b. de novo transplantierte Patienten Berücksichtigung von Zeitpunkt und Art der Transplantation Untersuchung Formulierungs-abhängiger Interaktionen mit Komedikationen Berücksichtigung von Nahrungseinfluss

49 Allgemeine Zulassungskriterien für Generika 150% 140% 130% 90%-Vertrauensbereich 120% 110% 100% 90% 80% 70% Mittlerer Blutspiegel des Originals 25% 20% 45% 9 von 10 Messwerten müssen innerhalb der Vertrauensgrenzen liegen. 1 Messwert darf außerhalb der Vertrauensgrenzen liegen. 60% AUC und Cmax

50 Seit 2010: verschärfte Zulassungskriterien für Generika mit engem therapeutischem Fenster (NTIDs) 150% 140% 130% 90%-Vertrauensbereich 120% 110% 100% 90% 80% 70% Mittlerer Blutspiegel des Originals 11% 10% 21% 9 von 10 Messwerten müssen innerhalb der Vertrauensgrenzen liegen. 1 Messwert darf außerhalb der Vertrauensgrenzen liegen. 60% AUC und Cmax EMA/CHMP. Guideline on the investigation of bioequivalence. NTID: Narrow Therapeutic Index Drug

51 Transpl Int. 2011;24:

52 ESOT Guidelines zur generischen Substitution Die ESOT kann sich den Gebrauch von Generika in der Transplantation vorstellen Möchte den Substitutionsprozess in den vulnerablen Tx-Patienten regulieren Die Leitlinien sollen zu sicheren und kontrollierten Substitution beitragen Medikamente mit enger therapeutischer Breite müssen die strengen Bioäquivalenzkriterien der EMA erfüllen Transpl Int. 2011;24:

53 ESOT Guidelines Das Zulassungsverfahren von Generika wird kritisch kommentiert: Durchführung der BÄ Studien nur an gesunden Probanden Extrapolation auf die Tx Patienten Die ESOT fordert bei generischen Immunsuppressiva auch steady state Studien mit Patienten, Begleitmedikation, etc. ein Transpl Int. 2011;24:

54 ESOT Guidelines Der Kostenspareffekt von Generika wird anerkannt Negative klinische Auswirkungen bei einer Umstellung auf ein Generikum sind unwahrscheinlich, wenn Das Generikum in den engen Grenzen äquivalent ist Die Umstellung durch einen Tx-Spezialisten unter kontrollierten Bedingungen erfolgt Zusätzliche Visiten und Spiegelmessungen durchgeführt werden Das Risiko bei unkontrollierten Umstellungen wird als sehr hoch angesehen, vor allem der regelmäßige Wechsel der Generika untereinander ( Rabattverträge) Transpl Int. 2011;24:

55 Generika: welche Daten sind verfügbar?

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57 Aktuelle Daten:

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61 Was bedeutet critical dose Medikament??? Ziel-Talspiegel Tacrolimus in der ersten Woche? a) 8 12 ng/ml b) 6 10 ng/ml c) 4 8 ng/ml d) egal

62 critical dose Medikament.

63 critical dose Medikament.

64 critical dose Medikament. Black box: BPAR

65 critical dose Medikament.

66 Tac-Zielspiegel und de novo HLA-Ak Bildung:

67 JASN 2017, Tac und de novo HLA-Ak Recipients with high HLA alloimmune risk should not target tacrolimus levels < 5ng/ml unless essential,

68 Critical dose Medikamente: Fallstricke! Spiegelmessung: Immunossays: Metabolite werden teilweise mitgemessen HPLC / LCMS: nur der gewünschte Wirkstoff wird gemessen

69 Critical dose Medikamente: Fallstricke! Ciclosporin mit LCMS (ng/ml) Ciclosporin ELISA (ng/ml)

70 Critical dose Medikamente: Fallstricke! Tacrolimus mit LCMS (ng/ml) Tacrolimus ELISA (ng/ml) 2 2, ,

71 Zusammenfassung Standards: de facto Standard: Induktion, Tac, MMF/MPA + Steroide trotz fehlender Zulassung trotz exzellenter Alternativen (Belatacept ) Steroidverzicht möglich (bei ausgewählten Patienten) Cave: low cni Schemata: < 5 ng/ml Tac kann gefährlich werden für spezielle Situationen stehen mtor- Inhibitoren zur Verfügung (z. B. CMV +/-)

72 Zusammenfassung Generika: Leitlinie der ESOT befolgen: kein Wechsel zwischen Präparaten Adherenz fördernde Maßnahmen nutzen z. B. Retardpräparate z. B. Tablettenlast senken Patientenschulung (Medikationspläne)

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