10 Hämostaseologie, Antikoagulation und Hämatologie. Bei begleitender tiefer Thrombose Kap

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1 252 phena magna oder die Venen des proximalen Oberschenkels betrifft. Im Übrigen ist die Diagnose eine rein klinische. Therapie Kompressionsverband und lokale Kühlung. Heparinsalbe 3 tgl., ggf. (wenn keine Kontraindikation) Diclofenac bis 2 1. p. o. tgl. oder Ibuprofen mg p. o. tgl. (keine Evidenz). Thromboseprophylaxe mit Low-dose- Heparin (wenn nicht bereits initiiert). Bei proximaler Saphena-Phlebitis ggf. therapeutische Antikoagulation. Chirurgische Therapie bei Therapieversagen. Bei begleitender tiefer Thrombose Kap Heparin induzierte Thrombozytopenie (HIT) Bei Abfall der Thrombozyten oder neu aufgetretenen Ischämien/Gefäßverschlüssen immer an ein HIT-Syndrom denken! HIT I tritt innerhalb der ersten 4 Tage nach Beginn der Heparin-Therapie auf. Die Thrombozytenzahl sinkt selten auf weniger als 100 G/l ab. Es kommt zu keinen Gefäßverschlüssen. HIT II tritt protrahiert (außer bei Re-Exposition vor allem in den letzten 3 Monaten) ca Tage nach Beginn der Heparin-Therapie auf. Häufig kommt es zum Thrombozytenabfall um 50 % des Ausgangswertes, z. T. < 50 G/l sowie zu venösen und arteriellen Gefäßverschlüssen. Mitunter treten Gefäßverschlüsse aber auch vor Thrombozytenabfall auf. Daher muss die Verdachtsdiagnose jenseits der Thrombozytenwerte primär klinisch gestellt werden. Bei Verdacht auf ein HIT-Syndrom sollte umgehend ein PF4-(Plättchenfaktor-4-) ELISA angefordert werden und eine Umstellung auf Argatroban erfolgen (Orgaran Refludan oder alternativ). Ein negativer PF4- ELISA schließt eine HIT auch nicht aus. Im Zweifel ist ein HIPA-(Heparin-induzierter- Plättchen-Aggregations-)Test anzufordern Antikoagulation mit spezifischen Medikamenten Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, bedürfen immer sowohl eines sorgfältigen laborchemischen (INR, Anti-a, aptt, Hb, Thrombozyten) als auch eines klinischen (Blutungszeichen, Hämodynamik) Monitorings. Grundsätzlich wird die Gefahr einer Überdosierung mit konsekutiver Blutung und daraus resultierender Sterblichkeit unterschätzt. In diesem Abschnitt werden gebräuchliche Medikamente zur Blutgerinnungshemmung kurz skizziert ( Abb. 10-1). Abb Sehr vereinfachte Darstellung des Gerinnungssystems und die Angriffspunkte gerinnungshemmender Medikamente (mod. nach Ferguson et al. 1998). Die roten Linien zeigen die Blockadefunktion der verschiedenen Stoffe an, schwarze Pfeile stehen für Umwandlung, die gestrichelten Linien zeigen die physiologische Inhibition.

2 Tissue factor Tissue factor ATIII 10.4 Antikoagulation mit spezifischen Medikamenten 253 Intrinsisches System Extrinsisches System Ia VIII VIIIa I Ia VIIa VII Gerinnungsgfaktoren Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon p. o. Anti-a Low-molecular heparin Enoxaparin s. c./i. v. Dalteparin s. c. Nadroparin s. c. Low-molecular heparinoid Danaparoid s. c./i. v. Synthetischer a-inhibitor Fondaparinux s. c. a-inhibitor Rivaroxaban p. o. subendotheliales Kollagen II IIa I Anti-Thrombin Heparin (auch Anti-a-Wirkung) Heparin (UFH) s. c./i. v. Polypetid Hirudin s. c./i. v. Direkter Thrombin-Inhibitor Argatroban i. v. Dabigatran p. o. I Fibrinogen Fibrin (Ia) II Prothrombin Thrombin (IIa) III Tissue factor IV Calcium V VI VII VIII I I II III Proakzelerin entspricht Faktor Va Prokonvertin antihämophiles Globulin A antihämophiles Globulin B/Christmas Faktor Stuart-Prower-Faktor Rosenthal-Faktor Hagemann-Faktor Fibrin stabilisierender Faktor aktiviertes Protein C II V a VIIa IIa I Ia IIIa III Protein S TA2 TA2 TA2 Protein C Thrombozyten Cyclooxygenase-Inhibitor Acetylsalicylsäure p. o. --Blocker Thienopyridine Clopidogrel p. o. Prasugrel p. o. Nicht-Thienopyridine Ticagrelor p. o. Anti-GPIIb/IIIa Synthetika Tirofiban i. v. Eptifibatid i. v. Chimäre Antikörper Abciximab i. v. Fibrinogen-Rezeptor GPIIb/IIIa -Rezeptor Cyclooxygenase-Synthese von Thromboxan TA2

3 254 FKS_box_id_06 Gerinnungsfunktionstests: Quick/INR (= Thromboplastinzeit): Gerinnungszeit nach Hinzugabe von Faktor III und IV (Tissue factor und ); ausgedrückt als Prozentwert im Vergleich zum Normalblut bzw. als Ratio (korrigiert mit ISI nach WHO- Referenz) Indikation: Überwachung oraler Antikoagulation (II, VII, I, ), Monitoring. Angabe in % (Quick) bzw. ohne Einheit (INR) aptt (= activated partial thromboplastine time): Gerinnungszeit nach Hinzugabe von partiellem Thromboplastin (= nur Phospholipide ohne Protein) und Oberflächenaktivator (z. B. Kao- lin; deshalb activated) und Calcium Indikation: Überwachung einer Antikoagulation mit UFH oder Refludan, Monitoring. Angabe in Sekunden Anti-a: Maß für die Anti-Faktor-a-Aktivität. Für diesen Test sollte die letzte LMWH-Gabe 4 Stunden zurückliegen (peak) und das benutzte Agens angegeben werden. Bei UFH-Heparin kann damit ein Monitoring bei nicht adäquatem aptt-anstieg erfolgen. Angabe in IE/ml. Blutungszeit (z. B. PFA 100): Erfassung der Blutungszeit (früher nach Stich- inzision; heute in-vitro-kapillärer Thrombus) Indikation: Screening auf Von-Willebrand- Syndrom oder bei Verdacht auf nicht ausreichende Inhibition von z. B. Clopidogrel. Schwierige Interpretation! Kein Routineparameter. Thrombelastometrie: Zusammenspiel zwischen Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren wird überprüft. Clotting time (CT), activated clotting time (ACT): periinterventionelles bzw. perioperatives Monitoring Niedermolekulares Heparin/ low molecular weight heparin (LMWH) Wirkmechanismus: LMWH neutralisieren vor allem den Faktor a. Notabene: Molekulargröße ca. 5 kda (von 1 10 kda); Clearance vor allem renal, daher Akkumulation bei eingeschränkter Nierenfunktion; weniger HIT als bei UFH Indikationen: Thromboseprophylaxe therapeutische Antikoagulation Kontraindikationen: aktive Blutungen, intracerebrale Blutungen, erhöhtes Blutungsrisiko bekanntes HIT-Syndrom Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) Alter > 75 Jahre OP oder Herzkatheter geplant Dosierung Enoxaparin (Clexane ): Thromboseprophylaxe/GFR > 30 ml/ min: Enoxaparin (Clexane ) 40 mg 1 /d (0,1 ml = 10 mg = IE Anti- a) Lungenarterienembolie, NSTEMI, Thrombose/GFR > 30 ml/min: 1 mg/ kg KG s. c., 2 /d (Körpergewicht, nach unten gerundet), maximal 100 mg Dosierung Dalteparin (Fragmin ): Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien bei onkologischen Patienten (0,1 ml = IE) kg KG: IE kg KG: IE

4 10.4 Antikoagulation mit spezifischen Medikamenten kg KG: IE kg KG: IE > 99 kg KG: IE Patienten mit mittlerem Risiko zur Thromboseprophylaxe perioperativ: IE/d s. c. Patienten mit hohem Risiko zur Thromboseprophylaxe perioperativ (z. B. Hüft-/Knie-Totalendoprothese): Stunden präoperativ IE s. c. oder vor der Operation IE s. c.; postoperativ IE/d s. c Thrombose, Lungenarterienembolie: therapeutische Vollantikoagulation bis Phenprocoumon-Therapie effektiv (INR > 2); alle 24 Stunden = 1 tgl. s. c. (200 IE/kg KG), alternativ alle 12 Stunden = 2 tgl. s. c. (100 IE/kg KG) kg KG: IE s. c. (1 0 0) oder IE s. c. (1 0 1) kg KG: IE s. c. (1 0 0) oder IE s. c. (1 0 1) kg KG: IE s. c. (1 0 0) oder IE s. c. (1 0 1) > 83 kg KG: IE s. c. (1 0 0) oder IE s. c. (1 0 1) Dosierung Nadroparin (Fraxiparin ): Thromboseprophylaxe/GFR > 30 ml/ min; 1 Fertigspritze 0,3 ml/d s. c. (0,1 ml = 950 IE Anti-a), > 70 kg KG 0,4 ml/d s. c. (perioperativ ab dem 4. Tag bei hohem Risiko 1 0,4 ml/d s. c., > 70 kg KG 1 0,6 ml/d s. c.) Thrombose, Lungenarterienembolie: therapeutische Vollantikoagulation bis Phenprocoumon-Therapie effektiv (INR > 2); alle 12 Stunden = 2 tgl. s. c. < 50 kg KG: 0,4 ml kg KG: 0,5 ml kg KG: 0,6 ml kg KG: 0,7 ml kg KG: 0,8 ml 90 kg KG: 0,9 ml Monitoring: Ziel-Anti-a-Aktivität 0,4 0,8 U/ml; Kontrolle 3 5 Stunden nach subcutaner Gabe möglich Cave: Im Routinelabor fällt eine (Voll-)Antikoagulation nicht auf, da LMWH (Enoxaparin, Dalteparin, Nadroparin) primär die PTT/INR nicht verändern. Man muss vielmehr die spezielle Anti-a-Aktivität messen. Die Antagonisierung ist nur z. T. möglich, z. B. Protamin (1 mg Protamin/1 mg Enoxaparin) antagonisiert nur 60 % Konventionelles Heparin/ unfraktioniertes Heparin Wirkmechanismus: Unfraktioniertes Heparin (UFH; Molekulargröße ca. 15 kda [von 3 30 kda]) und AT III bilden einen Komplex und neutralisieren in unterschiedlicher Wirkstärke die Faktoren IIa (Thrombin, gemessen über aptt) und a (gemessen über Anti-a-Aktivität), aber auch IIa, Ia und Ia. Indikationen: Thromboseprophylaxe therapeutische Vollantikoagulation bei Lungenarterienembolie, mechanischem Herzklappenersatz, Thrombose, Myokardinfarkt, Ventrikelthrombus etc. Kontraindikationen: bekanntes HIT-Syndrom aktive Blutungen, intracerebrale Blutungen, erhöhtes Blutungsrisiko Dosierung: Thromboseprophylaxe: UFH (Calciparin ) IE s. c.

5 256 Vollantikoagulation (= therapeutische Antikoagulation): Beginn mit Bolus IE bei kg KG Bolus IE bei kg KG Bolus IE bei kg KG Bolus IE bei > 90 kg KG gefolgt von Perfusorapplikation IE/24 h bei KG kg Laufrate 1,7 ml/h) IE/24 h bei KG kg Laufrate 1,9 ml/h) IE/24 h bei KG kg Laufrate 2,1 ml/h) IE/24 h bei KG > 90 kg Laufrate 2,5 ml/h) Ziel: Verlängerung der aptt auf das 2-Fache; entspricht ca. aptt s; aptt nicht > 75 s Monitoring: Kontrolle bzw. Anpassung 4 6 Stunden nach Therapiebeginn, wenn aptt > 120 s Pause für 2 Stunden; Reduktion um IE/24 h, > 90 s Pause für 1 Stunde; Reduktion um IE/24 h, > 70 s Reduktion um IE, s Bolus IE; Erhöhung um IE/24 h, < 35 s Bolus körpergewichtsadaptiert; Erhöhung um IE/24 h. Wenn unter Therapie mit IE (bei KG > 90 kg IE) keine aptt-verlängerung ATIII und Antia Heparin kontrollieren. Bei Vollantikoagulation ist eine Antagonisierung mit Protamin möglich IE Protamin neutralisieren in etwa IE unfraktioniertes Heparin Lepirudin (Refludan ) Wirkmechanismus: Verzögert die Bildung des Prothrombin-converting-Komplexes, bindet an die Fibrinogenbindungsstelle von Thrombin (Molekülgröße 65 Aminosäuren), Inhibition Faktor II (gemessen an aptt); kein relevanter Einfluss auf Faktor a Indikation: Verdacht auf HIT-Syndrom und HIT-induzierte Gefäßverschlüsse Kontraindikationen: aktive Blutungen, intracerebrale Blutungen, erhöhtes Blutungsrisiko relevante Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min, Dosisanpassung ab GFR < 60 ml/min mit engmaschigem Monitoring) Cave: Alter > 75 Jahre Dosierung: Beginn mit Bolus 0,4 mg/kg KG i. v. gefolgt von Perfusorapplikation 0,15 mg/kg KG/h (bis zum KG von 100 kg) i. v. Ziel: Verlängerung der aptt auf das 2-Fache; entspricht aptt ca s; aptt nicht > 75 s Monitoring: engmaschige Kontrolle bzw. Anpassung nach 3, 6, 9, 12 Stunden, dann alle 6 Stunden, wenn stabil alle 12 Stunden: aptt > 100 s Pause für 2 Stunden; Reduktion um 50 % aptt > 75 s Pause für 2 Stunden; Reduktion um 25 % aptt < 50 s Erhöhung um 20 % Kontrolle der aptt erneut nach 3 Stunden Kontrolle per Bestimmung des Hirudinspiegels mutmaßlich besser, aber nicht ubiquitär verfügbar; therapeutischer Bereich: low dose: 0,25 0,75 mg/l;