Nebennierenerkrankungen. Dr. med. Reinhold Gellner Med. Klinik und Poliklinik B - Endokrinologie -

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1 Nebennierenerkrankungen Dr. med. Reinhold Gellner Med. Klinik und Poliklinik B - Endokrinologie -

2 Nebennierenerkrankungen Übersicht Nebennierenrindeninsuffizienz Hypercortisolismus Adrenogenitales Syndrom Hyperaldosteronismus Phäochromozytom Nebennierentumoren

3 Nebennieren Anatomisch-funktionelle Struktur

4 Primäre NNR-Insuffizienz - Klinik - Ermüdbarkeit, Schwäche Inappetenz, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Beschwerden Hypotonie, Kollapsneigung Hautpigmentierung

5 Primäre NNR-Insuffizienz Nachweis: - Diagnose - Klinik ACTH +++, Renin +++, Aldosteron --- ACTH-Test Ursachenabklärung: Autoimmunerkrankung: AK, andere Organe Tbc: Anamnese, NN-Verkalkungen 20% nicht sicher klassifizierbar

6 Primäre NNR-Insuffizienz - Diagnose - Erweiterte Diagnostik Na -- (80%), K ++, BZ --, Krea ++, Hb -/+ Eosinophilie, Lymphozytose Spezielle Diagnostik Aldosteron niedrig (Pl. u. U.) NN-AK nur 50% Sensitivität Katecholamine i.u. -- bei Tbc

7 M. Addison - DD - Hypotonie etc. Sekundäre NNR-Insuffizienz Adrenoleukodystrophie Glucocorticoidresistenz

8 M. Addison - Therapie - Hydrocortison mg oder Cortison mg (Prednisolon 5 - (2.5) - 0 mg) höhere Dosen unter Tuberkulostase! Fludrocortison 0.1 mg/d ( ) Cortisonausweis!

9 M. Addison - Verlaufsuntersuchungen - Ausweis, Aufklärung? andere Autoimmunerkrankungen? RR Elektrolyte, Kreatinin Plasma ACTH/Cortisol abhängig von Tabletteneinnahme! Besser: Urin- Cortisol

10 Iatrogene NNR-Insuffizienz - Therapie - 30 mg Hydrocortison Mineralocorticoide nicht nötig Lange Therapiedauer: z.b. -5 mg Hydrocortison alle 1-3 Monate z.b. -1 mg Prednisolon alle 1-3 Monate Erholung: Hypothalamus vor Hypophyse vor Nebennierenrinde

11 Iatrogene NNR-Insuffizienz - Prophylaxe, Absetzschemata - Prophylaxe: Topische Therapie Alternierende Therapie 1x-Gaben keine Depotpräparate, Mehrfachgaben oder lang wirksame Corticoide Absetzschemata: Stoßtherapie bis 1 W o.: sofort 1-2 W o. hochdosiert: 100/75/50/25/10/5/ab 3-4 Wo.: - 5 mg/3 Tage, ab 15 mg mg/3 Tage Langzeittherapie: wie vor, bei 7.5 mg ACTH-Test, wenn pathologisch, -1 mg/mo.

12 Iatrogene NNR-Insuffizienz - Diagnose/Differentialdiagnose - Anamnese! ACTH =/- Cortisol - ACTH-Test (CRH-Test) M. Addison Sek. NNR- Insuffizienz Adrenalektomie, auch einseitige! Glucocorticoid- Dermatika

13 Iatrogene NNR-Insuffizienz - Klinik - Grundkrankheit dominiert Erscheinungsbild normal bis cushingoid Abruptes Absetzen: Krankheitsrückfall Absetzphänomene Addison-Krise

14 Iatrogene NNR-Insuffizienz Schweregrade: - Pathophysiologie - NNR-Atrophie = Cortisol basal erniedrigt Funktionsstörung = basal normal, CRH-Test pathologisch keine Beeinflussung (nur in < 50%) Einflußfaktoren: Dosis, Dauer, Individuum Medikamente, die die Cortisolsynthese hemmen

15 Akute NNR-Insuffizienz - Ursachen und Differentialdiagnose - Vaskulär Corticoid-Entzug M. Addison / Substitution plus Belastung Medikamente Hyperkalzämische Krise Hypophysäres Koma Hypoglykämischer Schock Thyreotoxische Krise Sepsis Psychose

16 Hypercortisolismus - Allgemeines - M. Cushing vs. Cushing-Syndrom Klassifikation: ACTH-abhängig ACTH-unabhängig Ursachen: HVL: Spontanmutation Ektop: Bronchial-Ca. kleinzellig, Karzinoide etc.

17 Hypercortisolismus - Epidemiologie - Prävalenz: 2/ Inzidenz: 2/ /J. M.Cushing: m:f 1:6; typisches Alter Lj. Ektope ACTH-Produktion: m:f 3:1 Erwachsene: 75% HVL-Adenom! Kinder: 70% NNR-Tumor!

18 Hyperkortisolismus - Klinik - Beschwerden: Gewichtszunahme, Veränderungen des Erscheinungsbildes, der Psyche, Depression, Leistungsminderung, Muskelschwäche, sek. Amenorrhoe, Hirsutismus, diff. Haarausfall, Rückenschmerzen Klinische Befunde: Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Striae rubrae distensae, schlanke atrophische Extremitäten, Rundrücken, Hämatome, Infekte, Akne, Hirsutismus, Kinder: Pubertäts- und Wachstumsverzögerung. Metabolische Befunde: IGT, Diabetes mellitus, Hypokaliämie (10%), Polyglobulie, Granulozytose, Lymphopenie, Osteoporose

19 Hypercortisolismus - Diagnostik (Durchführung) - 1. Nachweisdiagnostik 24h-Urin (3x) Dexamethason-Kurztest Cortisol-Tagesprofil Dexamethason-Langtest (3 Tage 3 mg) 2. Lokalisationsdiagnostik ACTH Dexamethason-Langtest (3 Tage 8 mg) CRH-Test Sinus petrosus inferior Katheterisierung, seitengetrennt, ggf. m. CRH-Test CT-Abdomen (MR) MR-Schädel ggf.tumorsuche

20 CRH-Test: Durchführung Nüchtern -30 : Zugang 0 : Basalwerte für ACTH und Cortisol 100µg hcrh i.v. Blutentnahmen: (5, 10, 15 ), 30, 45, 60, (90, 120 ) ACTH: EDTA-Blut auf Eis Nebenwirkungen: Flush, tiefe Atmung, leichte Übelkeit, Rückenschmerzen Fehlermöglichkeiten: kein CRH aufgezogen nicht richtig aufgezogen nicht alles injiziert

21 CRH-Test: Interpretation Anstieg Cortisol > 200 ng/ml: Insuffizienz der corticotropen Achse ausgeschlossen DGE: Anstieg Cortisol um 50% ausreichend, Basalwert von 72 ng/ml ausreichend Zentrales Cushing-Syndrom: ACTH-Anstieg um >35% plus deutliche Cortisol-Stimulierbarkeit Ektopes ACTH-Syndrom: kein Anstieg Adrenales Cushing-Syndrom: kein Anstieg Keine korrekte Zuordnung des ACTH-abh. Cushing- Syndroms in 15%

22 Hypercortisolismus - Diagnostik (Interpretation) - M. Cushing Adrenaler Cushing ektope ACTH- Produktion ACTH =/ (=/+) Cortisol im hochdosierten Dexatest Cortisol im CRH-Test < 50% keine Beeinflussung meist deutlicher Anstieg kein Anstieg keine Beeinflussung meist keine Beeinflussung

23 Anatomische Verhältnisse

24 Sinus petrosus inferior Katheterisierung Durchführung

25 M. Cushing M. Cushing - Sinus petrosus Katheter ACTH (pg links rechts peripher Minuten

26 ACTH-Ratio zentral/peripher M. Cushing vs. ektopes ACTH-Syndrom Sinus petrosus Katheter ACTH-Ratio zentral/peripher N=67 N=6 M. Cushing ektop ACTH basal stimuliert 5' Kaltsas et al. JCEM 1999, 84:440-8

27 Sinus petrosus inferior Katheterisierung: Auswertung Oldfield EH et al. NEJM 325(1991)

28 Sinus petrosus-katheter Indikation Unterscheidung zwischen hypophysären und nicht hypophysären Ursachen eines ACTH- Exzesses Tumorlokalisation innerhalb der Hypophyse

29 Hypercortisolismus - Therapie - zentraler M. Cushing: Transsphenoidale Op. (13% persistierend, 10% Rez.) > Radiatio > Biadrenalektomie (15% Nelson-Syndrom) NN-Tumor: Adrenalektomie Ektope ACTH-Produktion: Therapie der Grunderkrankung Palliativ: Adrenostatika Verlaufsuntersuchungen

30 Schema der NNR- Steroidbiosynthese ACTH - 21-Hydroxylasedefekt - Cholesterin Pregnenolon 17-OH-Pregnenolon DHEA Androstendiol 3 P-450c21 21-Hydroxylase 4 P450c11 11ß-Hydroxylase Progesteron Deoxycorticosteron Corticosteron 17-OH-Progesteron Deoxycortisol 4 4 Cortisol Androstendion Cortison Testosteron 18-Hydroxycorticosteron Aldosteron

31 Adrenokortikales Karzinom 1 / / Jahr ( 25 % im Kindesalter) 66 % Androgenproduktion 33 % Glukokortikoidproduktion ca. 50 Patienten/ Jahr in Deutschland nur 70 % R0- resezierbar

32 Adrenokortikale Karzinome Kausale Therapie: Chirurgisches Vorgehen: möglichst aggressive Resektion plus Mitotane plus perkutane Radiatio plus Chemotherapie: - Etoposid, Cisplatin und Adriamycin - Etoposid, Cisplatin,Adriamycin plus Mitotante - Taxol - Suramin Symptomatische Therapie (Synthesehemmer) Metopiron Ketokonazol Etomidate Aminoglutethimid Mittlere Überlebenszeit 14,5 Monate Fünfjahresüberlebensrate ca. 22 %

33 Phäochromozytom - Allgemeines - Definition: Tumor der chromaffinen Zellen, >90% NNM, 10% maligne Klassifikation: sporadisch MEN II bei Phakomatosen Epidemiologie: 0.1% aller Hypertonien 40% der MEN II Patienten jedes Alter (Mittel 50. Lj.)

34 Phäochromozytom - Klinik - Hypertonie > 90% Dauerhypertonie 55% intermittierend 45% Cephalgien 80% Fieber 65% Schwitzen 65% Tachykardien 65% weitere Hypertoniekomplikati onen: Myokardinsuffizienz Myokardinfarkt Apoplex DCM

35 Phäochromozytom - Diagnostik - Indikation: Anamnestisch RR- Krisen schwer einstellbarer RR C-Cell-Ca, MEN II in Familie Nebennierentumor weitere Zweischritt Diagnostik 1. Biochemische Diagnose 24h Urin auf Katecholamine (VMS) Funktionstests (Clonidin-/ Glucagontest) 2. Lokalisationsdiagnostik Sono, CT, MR MIBG-Szintigramm (Selektive Katheterisierung) ggf. Metastasensuche

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37 Phäochromozytom - MIBG- Szintigramm

38 Phäochromozytom - Bewertung der Untersuchungsmethoden - Sensitivität Urinkatechola 90% 70% mine Clonidintest 80% 90% Spezifität Glucagontest 65% 100% Sonographie 85% 90% CT/MR 95% 80% MIBG 85% >95%

39 Phäochromozytom Diagnostik

40 Phäochromozytom - Therapie und Verlauf - Medikamentös: Alpha-Blockade Beta-Blockade OP in Normotonie nach 1-2 Wo Vorbeh. intraoperativ RR- Regulation mit Nitroprussid-Na gesamte NN! Prognose: immer ernst bei Metastasen ungünstig benigne: 95% 5J.h. 25% keine RR- Normalisierung Verlaufsuntersuchungen: nach 3, 6, 12 Monaten RR Katecholamine i.u.

41 Hyperaldosteronismus Prävalenz bei Hypertonie: 5-10%! Nebennierenadenom (M. Conn) 50-70% NNR-Hyperplasie 25-45% Dexamethason supprimierbarer Hyperaldosteronismus 5% Aldosteronproduzierendes Karzinom <5%

42 Hyperaldosteronismus Leitsymptom: Hypokaliämische Hypertonie

43 Hyperaldosteronismus - Klinik Hypertonie 100% Hypokaliämie 90% (!?) Metabolische Alkalose Muskelschwäche 75% Polyurie 70% Cephalgien 55% Gestörte Glucosetoleranz 50%

44 Hyperaldosteronismus - Diagnostik Kalium mehrfach (ohne Diuretika < 3.7) PRA erniedrigt Aldostron in Ruhe erhöht Aldosteron-18- Glucuronid i U erhöht Sensitiver Hinweis: A/R-Quotion > 50 (jeweils pg/ml) Cave: Antihypertensiva absetzen!

45 Hyperaldosteronismus - Lokalisationsdiagnostik Biochemisch Orthostasetest Kochsalzbelastung Bildgebung CT MR Selektiver Venenkathether (Aldosteron UND Cortison) 31J-6-ß-Methyl-19-Cholesterol Szintigraphie (sehr hohe Strahlenbelastung)

46 Hyperaldosteronismus - DD Hypertonie PLUS Laxantienabusus Diuretikaeinnahme Kalium im Urin!

47 Hyperaldosteronismus - Therapie Adenom: endoskopische Adrenalektomie Idiopathischer Hyperaldosteronismus Spironolacton (2x25-2x50 mg; NW) ggf. K-sparende Diuretika Hyperplasie einseitig: Adrenalektomie beidseitig: Spironolacton