Neues zur MS

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1 Neues zur MS Y. Naegelin, Dr. med. Leitende Aerztin Neurologie KSLi offen kompetent kommunikativ 1

2 Neues zur Multiplen Sklerose Allgemeines Diagnostische Kriterien Basistherapie/Eskalationstherapie 2

3 1. Allgemeines Definition Chronisch entzündliche demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems 3

4 Epidemiologie Weltweit ca. 2.5 Mio Patienten mit MS In der Schweiz ca Patienten Prävalenz in der Schweiz: ca. 110/ (kantonale Unterschiede) Inzidenz in der Schweiz neue Patienten pro Jahr oder 4 5.5/ Verhältnis Frauen : Männer = : 1 Alters-Peak: Jahre (70%) 4

5 Krankheitsbeginn Unter Aelter als 60 Frauen Männer 5

6 Ursachen 6

7 Genetik Verwandtschaft Risiko 1. Grad + 3-5% Dizygote Zwillinge + 3-5% Monozygote Zwillinge + 30% 7

8 Vitamin D in MS A vitamin for 4 seasons Ascherio A, Neurology 2012 «It is too soon to recommend the use of high-dose vitamin D in clinical practice. Meanwhile, considering the high prevalence of vitamin D insufficiency and deficiency in persons with MS, the high risk of osteoporosis, and the safety of vitamin D at modest doses, the evidence is sufficient to recommend monitoring of vitamin D levels and supplementation as needed to achieve at least a year-round level of vitamin D sufficiency in persons with MS» Vitamin D Mangel: < 50 nmol/l Empfohlene Substitution: 800IU/Tag 8

9 Das Immunsystem Angeborene/ Erworbene Immunantwort Antigen präsentierende Zelle B-Zelle Rezeptor naive T-Zelle Antikörper Th 1 Zelle Th 2 Zelle Die MS-Entzündung verstärkende Botenstoffe Die MS eher bremsende Botenstoffe 9

10 Angeborene/ Erworbene Immunantwort Antigen präsentierende Zelle B-Zelle? Rezeptor naive T-Zelle Antikörper Th 1 Zelle Th 2 Zelle Die MS-Entzündung verstärkende Botenstoffe Die MS eher bremsende Botenstoffe 10

11 KIR4.1 Srivastava R et al. ECTRIMS 2012/NEJM 2012 Kaliumkanalprotein - 47% MS Patienten (N=397) positiv - 1% bei anderen neurologischen Erkrankungen - 0% bei gesunden Kontrollpersonen 11

12 Waxman S.G.: NEJM 1998; 338:

13 Signalübertragung im ZNS entlang der Axone Background to nerve transmission 13

14 Zunehmende Behinderung Zunehmende Behinderung Klinische Verläufe Verlauf schubförmig primär progredient Zeit Zeit sekundär progredient progredient schubförmig Zeit Zeit MS_Therapievortrag.ppt 14

15 Häufigkeit der klinischen Verlaufsformen Schubförmig (RR): 85% onset, 55% - benign (nach 10 J EDSS 3.0* ) 10% Sekundär progredient (SP): 30% Primär progredient (PP): 10% Progredient schubförmig <5% *Sayao A-L., et al.: Longitudinal follow-up of benign MS at 20 years. Neurology 2007; 68: : Nach 20 J ca. 52.1% weiterhin benign, 21.3% EDSS 6, 23% sekundär progredient. 15

16 CIS Clinically isolated syndrome= an initial neurologic event suggestive of demyelination Prognose: Beck et al, 1992/Brex et al, Jahres-Follow-up-Studie nach RBN: 1 Läsion (T2) im MRI: 56% entwickeln CD MS Keine Läsion: 22% entwickeln CD MS 14-Jahres-Follow-up-Studie nach CIS: 2 Läsionen (T2) im MRI: 88% entwickeln CD MS Keine Läsion: 19% entwickeln CD MS 16

17 Spinal Cord lesions in patients with clinically isolated syndromes «Presence of SC lesion was associated with a higher risk of conversion to CDMS and a shorter time to conversion to CDMS» Sombekke et al. Neurology

18 RIS Radiologically Isolated Syndrome (RIS)= «Asymtpomatic individuals who possess radiologic abnormalities highly suggestive of multiple sclerosis» Cerebrale Läsionen: 7% MS (Mit) Spinale Läsionen: 84% MS (1.6 Jahre nach Diagnose RIS) Behandlung? Okuda et al and 2011, Neurology 18

19 2. Diagnostische Kriterien Revidierte McDonald-Kriterien, 2010 Schübe Klinische Untersuchung Weitere für die Diagnose erforderliche Befunde 2 2 Läsionen oder 1 Läsion mit Hinweis auf einen früheren Schub Keine; sorgfältiger Ausschluss anderer Pathologien durch Neurologen 2 1 Läsion Räumliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines erneuten klinischen Schubes mit anderer Lokalisation 1 2 Läsionen Zeitliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2. klinischen Schubes 1 1 Läsion (CIS) Räumliche und zeitliche Dissemination nachgewiesen durch räumliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2.klinischen Schubes mit anderer Lokalisation und zeitliche Dissemination im MRT oder Abwarten eines 2. klinischen Schubes 0 - Kontinuierliche Progression über 1 Jahr (retrospektiv oder prospektiv dokumentiert) und 2 der folgenden 3 Kriterien sind erforderlich: - Räumliche Dissemination im Gehirn basierend auf 1 T2-Läsion in einer MS-typischen periventrikulären, juxtakortikalen oder infratentoriellen Region - Räumliche Dissemination im Rückenmark basierend auf 2 T2-Läsionen - Liquoruntersuchung positiv 19

20 Räumliche und zeitliche Dissemination im MRT Definition einer durch MRT nachgewiesenen räumlichen Dissemination 1 T2-Läsion in mind. 2 von 4 Regionen des ZNS: periventrikulär, juxtakortikal, infratentoriell, spinal Nachweis einer zeitlichen Dissemination mittels MRT a. Neue T2 und/oder Gd+-Läsion im MRT verglichen mit einem Referenz-MRT (unabhängig vom Zeitpunkt der letzten Aufnahme) oder b. Gleichzeitiges Auftreten von asymptomatischen Gd+- und Gd- -Läsionen zu einem beliebigen Zeitpunkt 20

21 Definition einer positiven Liquoruntersuchung Vorhandensein oligoklonaler IgG-Banden im Liquor oder erhöhter IgG-Index 21

22 RED FLAGS Miller DH et al.: Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Multiple Sclerosis 2008; 1-18 Klinisch: Psychiatrische Symptomatik im Vordergrund PNP Extrapyramidale Klinik - Arthritis MRI: unauffälliges/untypisches cerebrales MRI nur 1 Hemisphäre von Läsionen betroffen Meningeales Enhancement - Persistentes Gd+ und kont. Grössenprogr. spinale Läsionen oder Läsionen im Hirnstamm ausgedehnt Labor: BSG leicht erhöht, ANA positiv, Rheumafaktoren positiv, FA positiv für rheumatolog. Erkrankungen, Makrozytäre Anämie unauffälliger Liquor Zellzahl >50, nicht dominante IgG-Synthese 22

23 Prognose Kriterium Günstig Ungünstig Geschlecht Frau Mann Alter bei Erstsymptom <35 Jahre >35 Jahre Klinischer Verlauf Schubförmig Progressiv Schubrate Schubart Erholung von den Schüben Wenig Schübe in grossem Abstand Monoregional (Visus/Hirnstamm/ Sensibilität) Komplett >2 im ersten, >5 im zweiten Jahr Polyregional (Motorik/ Sphinkter/ Cerebellär) Inkomplett Behinderung Minimal im Jahr 5 Mild bis Mässig bereits nach 3-5 Jahren MRI Keine/ Wenig Läsionen Viele Läsionen Liquor Neg. OKB Pos. OKB (IgG erhöht) 23

24 Daten zum natürlichen Verlauf Zeitdauer in Jahren bis zum Erreichen EDSS von In einem mittleren Meter, 1 Stock Rollstuhl 63.1 Alter von Wichtigste Prognostische Indikatoren: Schübe in den ersten Jahren und Auftreten einer Progredienz Vukusic Sandra and Confavreux Christian: Natural history of multiple sclerosis: risk factors and prognostic indicators. Current Opinion in Neurology 2007; 20:

25 3. Therapien Schubtherapie Immunmodulation/ -Suppression - First Line (Basistherapie) - Second Line (Eskalationstherapie) - Experimentelle Therapie Symptomatische Therapie 25

26 First Line Therapien Interferon-Beta 1a: Avonex, Rebif 1b: Betaferon Glatirameracetat (Copaxone ) Fingolimod (Gilenya) p.o. Zulassung

27 Resultate der First Line - Therapie - Schubrate wird bei den Injektionspräparaten um 30% gesenkt; bei Fingolimod um 50% - KM-aufnehmende Läsionen im MRI werden um 70% gesenkt, bei Fingolimod um bis 90% 27

28 Indikationen der First Line Therapie Dosierung Indikation Avonex 30 ug i.m./wo CIS, RR Betaferon 8 MIO IU s.c. jd. 2. d. CIS, RR, SP Copaxone 20 mg s.c. /d CIS, RR Rebif 3x 44 mcg s.c./wo RR, SP (CIS angestrebt) Fingolimd (Gilenya ) 0.5 mg Kps./Tag RR 28

29 Glatirameracetat Copaxone CIS: Reduziert Konversion von CIS zu MS um 41% in 2 Jahren (Comi et al. Multiple Sclerosis 2012) GALA-Studie: 40mg 3x/Woche s.c., Zulassung pendent (Ectrims 2012) 29

30 Fingolimod (Gilenya) Synthetische Nachbildung von einem Bestandteil vom Pilz Isaria sinclairii. Sog. Sphingosin-1-Phosphat-Re- Zeptor Modulator Zugelassen seit Januar 2011 in der Schweiz 30

31 FTY720: Phase III Studien Study Purpose Indication Duration (years) FREEDOMS FREEDOMS II TRANSFORMS Comparison of FTY mg and 1.25 mg orally once daily vs. placebo Comparison of FTY mg and 1.25 mg orally once daily vs. placebo Comparison of FTY mg and 1.25 mg orally once daily vs. interferon β-1a (Avonex ) i.m. once weekly RRMS 2 (+ extension) RRMS 2 (+ extension) RRMS 1 (+ extension) 2306 Comparison of FTY mg orally once daily vs. placebo PPMS 3 - Children RRMS 31

32 Fingolimod: Dualer Wirkansatz periphere Wirkung ZNS Periphere Wirkung Fingolimod Zentrale Wirkung Lymphozyten 32 32

33 Reduktion zirkulierender Lymphozyten bei MS Absolute Lymphozytenzahl (x 10 9 /l) 2,25 2 1,75 1,5 1,25 1 0,75 0,5 0,25 0 Plazebo re-randomisiert auf Fingolimod Monate Plazebo Base T Fingolimod 1,25 mg Fingolimod 5 mg Plz-Fingolimod 1,25 mg Plz-Fingolimod 5 mg LLN = untere Grenze des Normbereichs 33 Schmouder R et al. Poster-Nr. P378, präsentiert auf dem ECTRIMS

34 Reversible Wirkung von Fingolimod Absolute Lymphozytenzahl (10 9 / l) 1,8 1,6 Therapieende Studienende 1,4 LLN 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Fingolimod 0,5 mg Lymphozyten werden nicht zerstört, sondern umverteilt: Reversibler Effekt mit Erholung nach kurzer Zeit. 0,0 Days Weeks Tage Wochen LLN = untere Grenze des Normbereichs 34 Tedesco-Silva H et al. Transplantation 2004; 77: ; Schmouder R et al. Poster-Nr. P378, präsentiert auf dem ECTRIMS

35 Modell des Wirkmechanismus von Fingolimod Fingolimod moduliert das proinflammatorische S1P/S1P-Rezeptor-System Fingolimod moduliert MS-relevante Prozesse: fördert Reparaturmechanismen reduziert Neurodegeneration und Gliose Fingolimod verhindert Auswanderung von Lymphozyten aus Lymphknoten reduziert Infiltration autoreaktiver Zellen ins ZNS Funktioneller Antagonismus 35 35

36 Ueberwachung unter Fingolimod Überwachung von Blutdruck und Puls während mind. 6 h nach Einnahme der Erstdosis und EKG vor Beginn und nach 6 Stunden (Bradykardie) Augenuntersuchung vor Beginn und nach 3-4 Monaten (Makulaödem) Leberwerte vor Beginn, nach 1, 3, 6 Monaten, dann periodisch und regelmässige Kontrollen des Blutbildes Frauen dürfen nicht schwanger werden 36

37 Second Line - Therapien - Natalizumab (Tysabri ) - Mitoxantron (Novantron ) 37

38 Natalizumab 1. Übertritt der Leukozyten aus der Blutbahn in das ZNS-Gewebe Natalizumab 2. Leukozyten werden im ZNS aktiviert 3. Modulation der Leukozyten- Apoptose Natalizumab 38

39 Effekt von Natalizumab (Tysabri ) - Schubrate wird um 71% gesenkt - Reduktion der KM-anreichernden Läsionen um 95% - Reduktion der bleibenden Behinderung (40% über 2 Jahre) 39

40 Zulassung für Natalizumab (Tysabri ) Patienten mit hoher Krankheitsaktivität trotz Behandlung mit einem INF- Beta - Mindestens 1 Schub/ 1 Jahr - Mindestens 1 Gd+/ oder 9 T2 Patienten mit rasch fortschreitender, schubförmig verlaufender MS: - Mind. 2 Schübe mit Behinderungsprogression / 1 Jahr - Mindestens 1 Gd+ oder eine signifikante Zunahme von T2 40

41 Nebenwirkungen Tysabri - Hypersensitivitätsreaktion - Opportunistische Infektionen (PML) - Neutralisierende Antikörper (ca. 6%) - Langzeitdaten fehlen 41

42 PML = progressive multifokale Leukencephalopathie Gehirnentzündung, durch das JC Virus verursacht Seit Zulassung von Tysabri etwa 170 PML Fälle Weltweit ca. 88'000 Patienten mit Tysabri behandelt Früher: Risiko pauschal mit 1:1000 angenommen Risiko einer PML zu erhöhen scheinen - Behandlungsdauer > 2Jahre - Immunsuppressive Vorbehandlung - Positive Anti-JCV-Antikörper 42

43 Risk Stratification Sörensen et al. Multiple Sclerosis 2012 JCV AB status JCV AB negativ Natalizumab exposure 0-24 months Natalizumab exposure >24 months JCV AB positive No prior immunosuppres sant use Prior immunosuppres sant use 0.1/ / / / / /

44 SWITCH von Tysabri auf Fingolimod Naegelin Y. et al. (ongoing): A 56-week observational study to evaluate disease control, safety and immunological changes in patients with relapsing remitting multiple sclerosis transferred from previous treatment with natalizumab to fingolimod (FTY 720) SWITCH UHBS 44

45 Mitoxantron (Novantron ) Unterdrückt Entwicklung von autoreaktiven T-Zellen und behindert die Produktion von Auto-AK in B-Lymphocyten. Kumulative Dosis von 140 mg/m 2 45

46 Effekt von Mitoxantron (Novantron ) -66% Schübe pro Jahr 1 -EDSS-Progression um >1 nach 2 Jahren: 25% (Placebo), vs. 8% (Verum, 12 mg/m2, 3- monatlich, p 0.013) 2 1 Millefiorini E. et al., J Neurol Hartung H-P. et al. and the Mitoxantrone in MS study group (MIMS), Lancet

47 Nebenwirkungen Mitoxantron Gonsette RE et al., % GIT Symptome 33% Amenorrhoe Selten irreversible, progressive Kardiopathie 61% meist leichte Alopezie 32% Harnwegsinfekte Malignome? 47

48 In der Pipeline.. Teriflunomide Fumarsäure 48

49 Teriflunomide Tower-Studie (Kappos L et al. ECTRIMS 2012) 14mg Tbl./Tag: Reduktion der Schubfrequenz um 36% Zulassung in USA als Aubagio für First Line Therapie für RRMS Zulassung in der Schweiz wird geprüft, allenfalls dieses Jahr noch Pyrimidine-Synthese-Hemmer. Aktiver Metabolit von Leflunomide, in gewissen Ländern für die rheumatoide Arthritis zugelassen. NW: Kopfschmerzen, Uebelkeit, Diarrhoe, Verdünnung der Haare, Leberwerterhöhung, KEINE schweren Infektionen 49

50 Fumarsäure DEFINE-Studie: 2x 240 mg/tag: 53% Schubreduktion über 2 Jahre Nebenwirkungen: Flushing, GIT-Symptome Zulassung beantragt für RRMS (wsh. Basistherapie): erwartet für 2013 oder 2014 Gold R. et al. NEJM,

51 Ongoing Statine Rituximab/ Ocrelizumab/ Ofatumumab 51

52 Statine Atorvastatin 40 mg additiv zu INF-Beta-1b in RRMS: kein zusätzlicher Benefit (Kamm et al J Neurol 2012) Simvastatin 80mg bei SPMS, nach 2 Jahren weniger Behinderung (-40%) in der Simvastatin-Gruppe (Chataway et al. ECTRIMS 2012) 52

53 Rituximab Chimärer monoklonaler anti-cd 20 AK 1997 Zulassung für Lymphom 2006 Zulassung für Rheumatoide Arthritis - Hauser SL et al.: B-Cell Depletion with Rituximab in RRMS, N Engl J Med Olympus-Studie Hawker K. et al., Annals of Neurology Rituximab in PPMS 53

54 OLYMPUS Study Design MRI: Study Drug: Week: -2 0, , 26 48, 50 72, Scr PT Treatment (96 weeks) 2 wks 2 wks Follow-up 26 wks Endpoint Primary Secondary Efficacy Outcome Measures Time to confirmed disease progression (CDP) at Wk 96 (12 wk confirmation) Stats: stratified log rank test; stratification variables: EDSS and prior use of IFN-beta or GA 1. Change in T2 lesion volume from baseline to Wk Change in brain volume (BPF) from baseline to Wk 96 54

55 Rituximab - Folgepräparate Ocrelizumab: OPERA (ongoing): RRMS vs. Avonex ORATORIO (ongoing): PPMS Ofatumumab: Phase II 55

56 Neues von der symptomatischen Therapie Fampridine (Ampyra, Fampyra ): 4-Aminopyridine, slow release. 2x 10mg/Tag - K-Kanal-Blocker: prolongierte Depolarisation und damit verbesserte Aktionpotentiale in demyelinisierten Fasern - Beschleunigung des Gangbildes um 24.7% - Zulassung per Januar 2010 USA - Zulassung per Juli 2011 EU - Zulassung CH: ausstehend Goodman et al. Ann Neurol

57 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Yvonne Naegelin, Dr. med. 57