Nach der Kraepelinschen Dichotomie Klinik und Neurobiologie sog. negativer Symptome

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1 Nach der Kraepelinschen Dichotomie Klinik und Neurobiologie sog. negativer Symptome Georg Juckel LWL-Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Präventivmedizin

2 Dichotomie aufgrund von Symptomen, Verlauf und Ausgang: Schizophrenie vs manisch-depressive Erkrankung (Kraepelin, 1896) Emil Kraepelin

3 "Kein Erfahrener wird leugnen, daß die Fälle unerfreulich häufig sind, in denen es trotz sorgfältigster Beobachtung unmöglich erscheint, hier zu einem sicheren Urteile zu gelangen.... Wir werden uns somit an den Gedanken gewöhnen müssen, daß die bisher von uns verwerteten Krankheitszeichen nicht ausreichen, um uns die zuverlässige Abgrenzung des manischdepressiven Irreseins von der Schizophrenie unter allen Umständen zu ermöglichen, daß vielmehr auf diesem Gebiet Überschneidungen vorkommen,..." (Kraepelin, 1920)

4 Distinkt (Kraepelin) SZ BP oder Überlappung? SZ BP x

5 (Symptomatische) Diskontinuität zwischen Schizophrenie und affektiven Störungen? No. of Cases Attempts to demonstrate discontinuity between schizophrenic and affective psychoses by discriminant function analysis have been, at best, only partially successful. (Kendell, 1982; Arch Gen Psychiatry 39: )

6 Kontrollierte Familienstudien Familiäre Homogenität von diagnostischen Häufungsmustern?

7 Kontrollierte Familienstudien (RR) Risikoerhöhung für psychotische bipolare Erkrankungen bei Angehörigen (FDR) von Patienten - Metaanalyse RR im Vergleich zu Angehörigen gesunder Kontrollen: Angehörige 1. Grades (FDR)-Diagnosen Schizophrenie Bipolare Störung Indexfälle - Diagnosen Schizophrenie 8,3*** 2,0* Bipolare Störung 3,6** 24,4*** *** p <.001, ** p <.01, * p <.05 (Schallenberg, Arch Gen Psychiatry, 2009)

8 Kontrollierte Familienstudien (RR) Risikoerhöhung für psychotische bipolare Erkrankungen bei Angehörigen (FDR) von Patienten - Metaanalyse RR im Vergleich zu Angehörigen gesunder Kontrollen: Angehörige 1. Grades (FDR)-Diagnosen Schizophrenie Bipolare Störung Indexfälle - Diagnosen Schizophrenie 8,3*** 2,0* Bipolare Störung 3,6** 24,4*** Keine vollständige diagnostische Homogenität *** p <.001, ** p <.01, * p <.05 (Schallenberg, Arch Gen Psychiatry, 2009)

9 Krankheitsspezifische Gene? Point of Rarity x Genetic Risk Alleles

10 Candidate Regions and Best Confirmed Suspected Vulnerability Genes Schizophrenia Bipolar disorder Unipolar depression 1 = Dysbindin Gene 2 = Neuregulin-1 Gene 3 = DAO/G30 4 = 5HT2a 5 = Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) 4

11 DAO/G30 gene with 2 haplotype blocks: Vulnerability gene for Schizophrenia and bipolar disorder exons/ introns DNAvariants linkage disequilibrium Significant for SZ Significant for BP Rietschel et al., Am J Psychiatry 2008; 165: Schulze et al., Am J Psychiatry 2005; Schumacher et al., Mol Psychiatry 2004

12 GWAS-Schiophrenia: Combined Schizophrenia and Bipolar Analysis SZ BP Meta SZ + BP Allele freq. Cases n = 642, Controls n = 2,937 Cases n = 1,865 Controls n = 2,937 Cases n = 9,173 Controls n = 12,834 Chr./Mb SNP Risk allele SZ BP CON OR OR OR 2/185.5 rs T /29.1 rs C /116.2 rs G /52.2 rs A /13.0 rs T /132.1 rs C (O Donovan MC et al., Nature Genetics, 2008)

13 A genome-wide meta-analysis identifies novel loci associated with schizophrenia and bipolar disorder Wang et al. October 2010, Schizophrenia Research Schizophrenia and bipolar disorder both have strong inherited components. Recent studies have indicated that schizophrenia and bipolar disorder may share more than half of their genetic determinants. In this study, we performed a meta-analysis (combined analysis) for genome-wide association data of the Affymetrix Genome-Wide Human SNP array 6.0 to detect genetic variants influencing both schizophrenia and bipolar disorder using European-American samples (653 bipolar cases and 1034 controls, 1172 schizophrenia cases and 1379 controls). The best associated SNP rs was located at 9q33.1 (p = , , and , for schizophrenia, bipolar disorder and meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, respectively), where one flanking gene, ASTN2 (220 kb away) has been associated with attention deficit/hyperactivity disorder and schizophrenia. The next best SNP was rs located at 6q15 (p = , , for schizophrenia, bipolar disorder and metaanalysis, respectively), near two flanking genes, GABRR1 and GABRR2 (15 and 17 kb away, respectively). The third interesting SNP rs was at 7q35 within CNTNAP2 (p = , , and for schizophrenia, bipolar disorder and meta-analysis, respectively). Through meta-analysis, we found two additional associated genes NALCN (the top SNP is rs , p = ) and NAP5 (the top SNP is rs , p = ). Haplotype analyses of above five loci further supported the associations with schizophrenia and bipolar disorder. These results provide evidence of common genetic variants influencing schizophrenia and bipolar disorder. These findings will serve as a resource for replication in other populations to elucidate the potential role of these genetic variants in schizophrenia and bipolar disorder.

14 Bestätigte Gene für Schizophrenie und bipolare Störung Krankheitsunspezifisch SZ BP DISC 1 Grozeva et al. 2010: Burden G30/DAO of CNVs in bipolar disorder is less as controls and schizophrenics. NRG1 Possesing of large, rare deletions are more likely ZNF804A to be diagnosed as having schizophrenia, those without them as having bipolar disorder Krankheitsspezifisch SZ BP Dysbindin DTNBP1 CNV 15q13 CNV 5q11 CNV 16p CNV 1q21,2 DGK H MY05B ANK 3 CACNA 1C

15 Ähnlichkeit der beiden Erkrankungen: Früher Erkrankungsbeginn Prävalenzen Geschlechterverhältnis degenerativen Verlauf (kognitive Veränderungen; Ausbrennen ) Hohe Rezidiv-/Schub-/Chronizitätsrate Psychosoziale Nachteile, Hohe Komorbidität mit Sucht Volkswirtschaftliche Bedeutung, hohe Krankheitsbelastung Neurobiologie (u.a. Genetik) Positive und negative Seiten der Symptomatik Oft Verzögerung im Erkennen Unterschiede: Klinische Phänomenologie (manisch/psychotisch; dep./negativ-s.): Unterschiede, aber auch Überlappungen: Verteilung psychotische Symptome, aber auch Halluzinationen, Wahn Suizidalität Familiäre Häufung

16 Argumente gegen Kraepelin s Dichotomie Bzgl. Dementia praecox ( Schizophrenie ) und manischdepressives Irresein (bipolare Störung (Depression)) Genetik: BDNF, COMT, usw. Neuroanatomisch: PFC (DLPFC, mpfc/acc), Hippokampus, Basalganglien etc. Anhedonie-Konzept (ventrales Striatum): Dopamin-Störung (Schizophrenie, Depression, Parkinson); Pleasure (Serotonin, Opiate) (Juckel et al. 2003) Neuroplastizität: Hippokampus, neurotrophe Faktoren Neurochemie Serotonin, Dopamin

17 AZIB-SER 8993/10 Mrt befunde schizo vs bip kempton

18 Neurobiologisch mangelt es an differentiellen Befunden! HPA-Achse: Hypercortisolämie (Neurotox. der Psychose) Trauma/life events und affektive und psychotische Störungen Können wir unsere Diagnostik verbessern, daß auch biologisch Elektrophysiologie: z.b. P300 u.ä. sinnvolle nosologische Entitäten Psychopharmakologie: herauskommen z.b. Quetiapin als? Allzweckwaffe (BOLDER-Studie) Bei bipolarer Manie auch nun bei bipolarer Depression Leitlinien: Atypische Bzw. können NL Mittel der uns ersten Wahl (und Rückfallprophylaxe) neurobiologische Befunde auch Beginn klinisch im Prodrom sinnvolle oft noch undifferenziert, Einheiten ob weiter in Richtung Schizophrenie oder bipolar (oder Depression, PS, etc: Häfner, McGorry, etc.) liefern?

19 Symptome der Schizophrenie nach heutiger Einteilung Positivsymptome Negativsymptome Symptome 1. Ranges: Stimmenhören Beeinflussungserl. Ich-Störungen Wahnwahrnehmung Affektverflachung Denkverarmung Initiativlosigkeit Sozialer Rückzug Symptome 2. Ranges: Sonstige Halluzinationen Wahngedanken, Wahnidee

20 Häufigkeit der Symptome (4 x A)

21 Auch der Verlauf bei Bipolar!? Psychose Negativ-Symptomatik Kognitive Defizite Schweregrad Jahre

22 Neurobiol. Korrelate der Negativsymptomatik: z.b. Affektivität Coronal (left) and sagital (right) 1-mm MRI-slices showing the hippocampi ROI Coronal (left) and axial (right) 1-mm MRI-slices showing the amygdalae

23 Right (red bars) and left (blue bars) hippocampal corpus/tail volumes: Group differences of mean values (in cm³); p-values of t-test No results for head Witthaus et al. 2008

24 Evtl. eher durch Übergang in manifeste Psychose bedingt als Korrelat zur affektiven Negativsymptomatik Left amygdala volume: Group differences of mean values (in cm³); p- values of t-test

25 Literatur: Neurobiologie der Negativsymptomatik (Ns) Läsionsstudien: Ns korr. zu Dysfunktionen PFC, limbisch, Basalganglien. Hypodopaminerg, aber auch NA, 5-HT, Glutamat (NMDA), etc. (Goff 1998) Anhedonia-Konzept, goal-directed behavior, Amotivation/Avolition/Apathie (Dopamin wanting, not liking ) (Juckel et al. 2003) Pharmakologische Targets: D1 im PFC, 5-HT im PFC/ACC, Glutamat, GABA, cholinerg-nikotinerg im Hippocampus (Tamminga 2006)

26 Neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia: Early developmental mesiotemporal lesion disinhibiton of striatal dopamine release? mesiotemporal lesion frontocortical control Jakob und Beckmann 1986: Regio entorhinalis disinhibited striatal dopamine release (cognitve) negative symptoms positive symptoms (affective) negative symptoms Heinz & Weinberger, Current concepts in psychiatry 2001

27 Subkortikal Affektive N. Neurochemisch Motivation

28 Monetary Incentive Delay (MID) task: Brain Knutson Pressing the button in time: To win or to avoid losing money Anticipation phase Knutson B, Adams CM, Fong GW, Hommer D (2001) Anticipation of increasing monetary reward selectively recruits nucleus accumbens. Journal of Neuroscience 21 (RC159). 1-5.

29 10 healthy subjects anticipation of monetary gain > noout MNI-Coordinates T-value Whole brain (FDR)-corr., p<0.05, k=5

30 Unmedicated schizophrenics anticipation of monetary gain > noout MNI-Coordinates T-value uncorr., p<0.001, k=0

31 Schlagenhauf et al Gain vs noout: healthy controls left: t=10.50*; right: t=4.52*; prodromal patients: left: t=5.68*, right: t=4.29;uncorr. P<0.005, *FDR-corrected for VOI p<0.05). Number of activated voxels: controls 67 (left), 11 (right); prodromals 10 (left), 14 (right)

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33 Besserung der affektiven Negativsymptomatik Anticipation of monetary gain > no outcome R L Schlagenhauf, Juckel et al FDR-corr. for probab. ventral striatal VOI (0.75), p<0.05 T-value 3.82*

34 Serotonerge Dysfunktion bei der Schizophrenie und Negativsymptomatik Erhöhte Neurotransmission (Meltzer 1989, Bennett 1998) Post-mortem Befunde (Harrison 199) Metabolite (5-HIAA) (Veelen und Kahn 1999) Genetische Befunde (Eastwood et al. 2001) Bildgebung (Ngan et al. 2000) 5-HT2-Rezeptoren: Stimulation (LSD etc.) Blockade (Atypische Neuroleptika)

35 Negativ-, nicht Positivsymptomatik bei Schizophrenen: Gudlowski et al LDAEP x PANSSneg = r = -0.50, p = 0.02 bei Prodromalpatienten: LDAEP x SOPSneg = r = -0.22, p = 0.09 (also hohes 5-HT) Mittelwert LD_CZ,20,18,16,14,12,10 p=0.003 Prodromal Diagnose p=0.005 Erstmanifestation p=0.005 Chronische Schizophr gesund F (3/73) =3.35, p= Prodromal-Patienten im Längsschnitt: keine LDAEP- Änderung bei jedoch klinischer Besserung.

36 Zürich-Bochumer Negativsymptomatik-Studie Gesunde Probanden Schizophrene Patienten Deskriptive Statistik N Alter in Jahren (±SD) 37.2 (±11.5) 37.7 (±9.6) p=0.86 (oneway ANOVA) Geschlecht (m/w) 19/5 24/6 p=0.94 (χ²-test) Bildungsjahre (±SD) 12.5 (±1.1) 10.4 (±1.6) p=0.000 (oneway ANOVA) LDAEP (Cz) (±SD) (±0.23) (±0.19) p=0.94 (T-Test)

37 Korrelationen bei Schizophrenen Korrelation (Pearson) PANSS neg PANSS pos PANSS gen p LDAEP und PANSS negativ PANSS negativ BDI HAMD BSI ,00 0,20 0,40 0,60 0, LDAEP (Cz)

38 Zusammenfassung 1. Die Neurobiologie der Negativsymptomatik ist vermutlich sehr vielfältig und weiterhin noch wenig geklärt. Wichtig ist die Differenzierung der unterschiedlichen Dimensionen, zu mindestens von kognitiver und affektiver Negativsymptomatik und die Suche diesbzgl. neurobiologischer Korrelate.. 2. Das An hedonie-konzept legt nahe, daß es zu Negativ- Symptomatik sowohl bei der Schizophrenie als auch bei affektiven Erkrankungen wie Depression und Bipolar kommt. 3. Affektive Negativsymptomatik (insbesondere Avolition/Apathie) ist eng verbunden mit veränderten Aktivitätszuständen im ventralen Stiatum und dem Dopamin-Stoffwechsel. 4. Neben dem dopaminergen System (frontal und striatal) sollte mindestens auch die serotonerge Neurotransmission stärker im Hinblick auf die schizophrene Negativsymptomatik untersucht werden. Hier liegt offenbar eine Hochregulation des Systems vor, was evtl. der Grund für die Wirkung atypischer NL auf die Negativsymptomatik darstellt.

39 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!