J.L. Ross, C.A. Quigley, D. Cao, P. Feuillan, K. Kowal, J.J. Chipman, and G.B. Cutler Jr.

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1 J.L. Ross, C.A. Quigley, D. Cao, P. Feuillan, K. Kowal, J.J. Chipman, and G.B. Cutler Jr. hormone plus childhood low-dose estrogen in Turner s syndrome. The New England Journal of Medicine 211, Vol. 364 (13): In dieser doppelblind, placebo-kontrollierten Studie wurden 149 Mädchen mit zytogenetisch gesichertem Ullrich-Turner-Syndrom (Y-chromosomales Material negativ) im Alter zwischen 5 und 12,5 Jahren eingeschlossen und in 4 Gruppen randomisiert (Abb. 1). Zu Studieneintritt musste das Knochenalter 12 Jahre und der Pubertätsstatus entsprechend Tanner 1 oder 2 sein, die Körpergröße unterhalb der 1. Perzentile liegen. Untersucht wurde der Effekt von rekombinantem Wachstumshormon (GH, 1 µg/kg 3x/Woche) bzw. niedrig dosiertem präpubertären Ethinylestradiol allein und in Kombination mit GH. 39 Mädchen erhielten nur Placebo, 4 nur Östrogene, 35 nur Wachstumshormon und 35 Wachstumshormon und Östrogene. Die Östrogensubstitution (Ethinylestradiol p.o.) wurde niedrig dosiert bereits während der Kindheit begonnen (25 ng/kg/d zwischen 5 und 8 Jahren; 5 ng/kg/d zwischen 8 und 12 Jahren). Alle Studienteilnehmer erhielten ab 12 Jahren eine ansteigende Pubertäts induktionstherapie (1 ng/kg/d zwischen 12 und 14 Jahren; 2 ng/kg/d von >14 15 Jahren; 4 ng von >15 16 Jahren und 8 ng/kg/d > 16 Jahren). Für die Auswertung der Endgröße standen die Daten von 91 Patientinnen zur Verfügung (61 %). Bis dato zeigten zahlreiche Studien einen positiven Effekt einer Therapie mit rekombinantem Wachstumshormon auf die Verbesserung der Endgröße bei Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom. Das Herausragende der vorliegenden Studie gegenüber den anderen publizierten Studien ist das Studiendesign als Placebo-kontrollierte Studie. Sie belegt nun objektiv den positiven Effekt einer durchschnittlich im Alter von 9 Jahren begonnenen Therapie mit rekombinantem

2 Wachstumshormon im Vergleich zur Studienpopulation ohne GH-Therapie (,78 ±,13 SD; ca. 5 cm) und liefert zudem wichtige Informationen zur Sicherheit der Behandlung. Die Studie zeigt zudem den synergistischen Effekt einer niedrig dosierten, präpubertären Östrogentherapie auf die Wachstumshormontherapie im Hinblick auf die Verbesserung der Endgröße (Tab. 1 und Abb. 2). Dieser sehr frühe Beginn der Östrogentherapie basiert auf der Hypothese, dass physiologisch Mädchen auch im präpubertären Alter nachweisbare Östradiolspiegel aufweisen. Eine Verbesserung des SDS von baseline zeigten 15 % der Individuen in der Placebo+Placebo-Gruppe, 32 % der Individuen in der Placebo+Östrogen- Gruppe, 65 % der Individuen in der GH+Placebo-Gruppe und 79 % der Individuen in der GH+Östrogen-Gruppe. Eine statistisch signifikante Verbesserung der Endgröße konnte durch die Kombinationstherapie gegenüber der alleinigen Therapie mit Wachstumshormon in der vorliegenden Studie jedoch nicht erreicht werden. Nicht nur in Bezug auf die Verbesserung der Erwachsenengröße hat eine Kombination aus bereits präpubertär begonnener, niedrig-dosierter Östrogentherapie und Wachstumshormontherapie positive Effekte. Die Studie postuliert auch eine positive Beeinflussung der neurokognitiven Funktionen und des Verhaltens. Auf Basis der vorliegenden Daten muss ein von einigen Autoren immer noch propagiertes Regime, das die Therapie mit Östrogenen verzögert, um eine unerwünschte Akzeleration der Knochenreifung mit negativer Beeinflussung der Endgröße zu verhindern, möglicherweise revidiert werden. Hierzu sind weitere kontrollierte Studien erforderlich. Zudem könnte ein früher Beginn der Östrogentherapie helfen, die Dauer der Wachstumshormontherapie und damit die Kosten der Therapie zu verringern.

3 149 Girls underwent randomization 39 Were assigned to receive placebo injection and childhood oral placebo 4 Were assigned to receive placebo injection and childhood oral estrogen 35 Were assigned to receive growth hormone injection and childhood oral placebo 35 Were assigned to receive growth hormone injection and childhood oral estrogen 6 Were excluded 4 Withdrew 1 Was withdrawn by physician 3 Were excluded 2 Withdrew 1 Was excluded 2 Were excluded 1 Had protocol 33 Were included in the 37 Were included in the 34 Were included in the 33 Were included in the 16 Were excluded 7 Withdrew 3 Had protocol 4 Were still in study 2 Were lost to 15 Were excluded 11 Withdrew 2 Had protocol 2 Were still in study 7 Were excluded 4 Withdrew 1 Was lost to 1 Had protocol 1 Was still in study 8 Were excluded 6 Withdrew 1 was withdrawn by physician 1 was lost to 17 Were included in adult 22 Were included in adult 27 Were included in adult 25 Were included in adult Randomisierung der Studienpopulation Abbildung mod. nach Ross, 211 Placebo+ Placebo GH+Placebo Placebo+ Östrogen GH+Östrogen Erwachsenengrößen-SDS (17, ± 1, Jahre),81 ±,85,29 ± 1,1,39 ±,74,1 ± 1,2 Erwachsenengrößen-SDS im Alter von 17, ± 1, Jahren nach einer durchschnittlichen Studiendauer von 7,2 ± 2,5 Jahren (p<,1) Abbildung mod. nach Ross, 211

4 A Hormone Treatment Effect Hormone-Estrogen Interaction Effect Change in Height SDS from Baseline to Adult Height Placebo Injection (N=39).39 Hormone Injection (N=52).78 (5.cm) Between- Group Difference p=.9.26 Hormone Alone (N=27) Hormone- Estrogen (N=25) p=, (2.1 cm) Between- Group Difference B 1. Adult-Height Population Change in Height SDS hormone-estrogen hormone alone Estrogen alone Double placebo Years in Study No. of Patients hormone-estrogen hormone alone Estrogen alone Double Placebo Ergebnisse der Behandlung mit Wachstumshormon und/oder Ethinylöstradiol versus Placebo Abbildung mod. nach Ross, 211

5 C Double Placebo (N=33) Estrogen Alone (N=36) Hormone Alone (N=34) Hormone-Estrogen (N=33) Height SDS Age (yr) Ergebnisse der Behandlung mit Wachstumshormon und/oder Ethinylöstradiol versus Placebo Abbildung mod. nach Ross, 211