Kombiniere Immundefekt! Dermatologen mit Spürsinn fragen: banaler Infekt oder Immundefekt?

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1 DDermatologen Kombiniere Immundefekt! Dermatologen mit Spürsinn fragen: banaler Infekt oder Immundefekt?

2 2 Immundefekt?

3 Primäre Immundefekte Primäre Immundefekte sind angeborene Störungen des Immunsystems. Davon abgegrenzt werden die sekundären Immundefekte, die Folge einer anderen Erkrankung wie Tumore oder HIV-Infektionen sind. Wichtig zu wissen: Obwohl primäre ID angeboren sind, können sich einige von ihnen auch erst im Erwachsenenalter manifestieren! Für die betroffenen Patienten bedeutet die Erkrankung oft eine erhebliche Morbidität und Einschränkung der Lebensqualität, bedingt durch häufige, teils lebensbedrohliche Infektionen und andere Begleiterkrankungen. Selbst hinter relativ häufigen Erkrankungen kann als Ursache ein primärer Immundefekt stehen. Nicht immer werden primäre ID in den differenzialdiagnostischen Prozess einbezogen. Daher erfolgt die Diagnose oft erst zu einem Zeitpunkt, zu dem sich eventuell schon irreversible Organschädigungen entwickelt haben. Primäre Immundefekte zeigen sich unter anderem auch an der Haut und Hautanhangsgebilden. Erste, wichtige Hinweise auf einen schweren Immundefekt können sich beim Säugling zum Beispiel in Form eines Erythems ergeben. Dieses kann bedingt sein durch eine Graftversus-Host-Reaktion mütterlicher auf das Kind übertragener Lymphozyten oder durch kindliche autoaggressive T-Zellen. Nur eine rechtzeitige Diagnose und Behandlung rettet in diesem Fall das Leben des Kindes. FIND-ID hat sich eine frühzeitige Diagnose und Therapie von Patienten mit primärem ID zum Ziel gesetzt. Erreicht werden soll dies durch eine Sensibilisierung für das Thema sowie eine vertrauensvolle Zusammenarbeit zwischen Ärzten in Klinik, Praxis und an Immundefektzentren sowie der Patientenvertretung, damit Patienten mit Verdacht auf primären ID frühzeitig an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden. dsai - die Patientenorganisation Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte engagiert sich auf dem weiten Feld der Immunkrankheiten. Doch im Mittelpunkt stehen die Menschen: Patienten und ihre Angehörigen. 3

4 Die 12 wichtigsten Hinweise auf einen primären 1) Immundefekt bei Kindern : Für die Möglichkeit eines primären ID spricht bereits, wenn mindestens ein Hinweis vorliegt. 1. Positive Familienanamnese für angeborene Immundefekte 4 2. Acht oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr 3. Zwei oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr 4. Zwei oder mehr Pneumonien innerhalb eines Jahres 5. Indizierte antibiotische Therapie über zwei oder mehr Monate ohne Effekt 6. Impfkomplikationen bei Lebendimpfung (insb. BCG und Polio nach Sabin) 7. Gedeihstörung im Säuglingsalter mit oder ohne chronische Durchfälle 8. Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse 9. Zwei oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis) 10. Persistierende Candida-Infektionen an Haut und Schleimhäuten jenseits des ersten Lebensjahres 11. Chronische Graft-versus-Host-Reaktion (z. B. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen) 12. Rezidivierende systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien (nicht nur einmalige zervikale Lymphadenitis)

5 Die sechs wichtigsten Hinweise auf einen primären Immundefekt 2) bei Erwachsenen : Für die Möglichkeit eines primären ID spricht bereits, wenn mindestens ein Hinweis vorliegt. 1. Vier oder mehr Infektionen in einem Jahr, die mit Antibiotika behandelt wurden (z. B. Bronchitis, Otitis, Sinusitis, Pneumonie) 5 2. Immer wiederkehrende Infektionen oder Infektionen, die eine sehr lange antibiotische Therapie erfordern 3. Zwei oder mehr schwere bakterielle Infektionen, wie Osteomyelitis, Meningitis, Sepsis oder Entzündung des Unterhautgewebes 4. Zwei oder mehr im Röntgenbild nachgewiesene Lungenentzündungen innerhalb von drei Jahren 5. Infektionen mit ungewöhnlicher Lokalisation oder ungewöhnlichem Erreger 6. Bekannter Immundefekt in der Familie Bitte beachten Sie auch die Warnhinweise in den AWMF Leitlinien [5] oder der FIND-ID Broschüre zur Diagnostik [6]

6 Algorithmen 6 Mehr als 150 Krankheiten werden bislang in der Klassifikation der primären Immundefekte aufgeführt [3]. Außerordentlich vielfältig sind die möglichen Symptome, die sich an den verschiedenen Organen manifestieren können. Viele Immundefekte weisen unter anderem Befunde an der Haut auf, die in den folgenden Algorithmen skizziert werden. Die Bandbreite reicht von unspezifischen Befunden wie Erythemen über verschiedene Infektionen der Haut bis hin zu Befunden, die häufig nicht direkt mit einem primären ID in Verbindung gebracht werden, wie erhöhte Brüchigkeit oder ungewöhnliche Färbung der Haare. Wichtiger Hinweis: Die Algorithmen können nur einen groben Einblick in die komplexe Materie der primären ID geben. Für die Abklärung eines primären ID und eine gesicherte Diagnosestellung oder den sicheren Ausschluss eines primären ID reichen diese nicht aus. Bei Verdacht auf einen Immundefekt sollte der Patient an ein darauf spezialisiertes Zentrum zur weiteren Abklärung überwiesen werden.

7 Nicht infektiöse Veränderungen Erythem Ekzem Dyskeratosen Palmoplantarkeratosen SLE (ähnlich) > Komplementdefekten > Bloom-Syndrom (Gesichtserythem) (fotosensibel) Diskoider LE > Konduktorin für das X-chromosomalrezessive Gen für Septische Granulomatose > Omenn-Syndrom (Säugling) > Graft-versus-Host- Reaktion bei SCID (Säugling) > Comèl-Netherton- Syndrom (Säugling) > Høyeraal- Hreidarsson- Syndrom > Wiskott-Aldrich-Syndrom > bereits neonatalem Ekzem bei Hyper-IgE-Syndromen > IPEX > Papillon- Lefèvre- Syndrom Abbildung 1: Nicht infektiöse Veränderungen (Abbildung in Anlehnung an [4]) 7 Infektionen der Haut Abszesse Candidiasis Warzen > Neutropenien > Septischen Granulomatosen > Hyper-IgE-Syndromen > Störung von Il-12, Il-12-R und IFNγ-Rezeptor > Defekten der Innate Immunity > Hyper-IgM-Syndromen > Comèl-Netherton-Syndrom > SCID (Säuglinge) > Chronisch-mukokutaner Candidiasis > APECED > MHC-Klasse-II-Defekt > Hyper-IgE-Syndromen > Good-Syndrom > ICF Verruca vulgaris > WHIM-Syndrom > T-Zell-Defekten Mollusca contagiosa > Hyper-IgE-Syndromen Abbildung 2: Erregerbedingte Veränderungen (Abbildung in Anlehnung an [4])

8 Wunden Ulzerationen Wundheilungsstörungen bei vielen primären ID möglich, > Neutropenien > Kombinierten Immundefekten > MHC-Klasse-I-Defekt > Hyper-IgM-Syndromen (oral, rektal) > Leukozyten-Adhäsionsdefekten > Phagozytendefekten: septischen Granulomatosen, Neutropenien, Leukozyten- Adhäsionsdefekten, RAC2-Defekt Verspäteter Abfall der Nabelschnur > Leukozyten-Adhäsionsdefekten > RAC2-Defekt > IRAK-4 > MyD88-Defekt 8 Abbildung 3: Besonderheiten bei Wunden (Abbildung in Anlehnung an [4]) Pigmentierungsstörungen Hypo- Pigmentierung Pigmentflecken > Granulozytopenie mit NK-Defekt: Chédiak-Higashi-Syndrom, Griscelli-Syndrom, Hermansky-Pudlak-Syndrom > radiosensitiven Erkrankungen, z. B. Nijmegen-Chromosomeninstabilitäts- Syndrom, Ataxia teleangiectatica > CVID Café-au-lait- Flecken > Ataxia teleangiectatica > Nijmegen-Chromosomeninstabilitäts-Syndrom > Bloom-Syndrom > Høyeraal-Hreidarsson-Syndrom Linsengroße Pigmentflecken z. B. bei: > Schimke-Dysplasie Abbildung 4: Pigmentierungsstörungen (Abbildung in Anlehnung an [4])

9 Hautanhangsgebilde Alopezie Dystrophie silberne / helle Haare (partieller Albinismus) > Granulozytopenien mit NK-Defekt: Chédiak-Higashi-Syndrom, Griscelli-Syndrom, Hermansky-Pudlak- Syndrom > Anhidrotischer Ektodermaldysplasie mit Immundefekt > Omenn-Syndrom > chronisch-mukokutaner Candidiasis > APECED fein, spärlich brüchiges Bambushaar > Comèl-Netherton- Syndrom > Anhidrotischer Ektodermaldysplasie mit Immundefekt > Høyeraal-Hreidarsson- Syndrom > Knorpel-Haar-Hypoplasie > Schimke-Syndrom > Anhidrotischer Ektodermaldysplasie mit Immundefekt Haare Nägel fehlende Schweißdrüsen Candida- Befall > Hyper-IgE- Syndromen > Chronischmukokutaner Candidiasis > APECED > anhidrotischer Ektodermaldysplasie mit Immundefekt > Defekt des CRAC-Kanals Abbildung 5: Hautanhangsgebilde (Abbildung in Anlehnung an [4]) 9 Weitere Befunde Angioödem Teleangiektasien Petechien > Hereditäres Angioödem Abbildung 6: Weitere Befunde an der Haut/Schleimhaut (Abbildung in Anlehnung an [4]) > Ataxia teleangiectatica > Bloom-Syndrom > Wiskott-Aldrich-Syndrom > CVID mit Thrombozytopenie > Chédiak-Higashi-Syndrom > Hermansky-Pudlak-Syndrom > LAD Typ 3

10 Diagnose und Therapie 10 Welche Labordiagnostik ist bei Verdacht auf primären ID richtig? Sobald mindestens ein Hinweis auf primären ID positiv ist, sollte dies an die Möglichkeit eines Immundefektes denken lassen. Es gibt leider keine einfache Diagnostik, mit der man einen Immundefekt sicher ausschließen könnte. Bei Verdacht auf primären ID empfiehlt es sich nichts-destotrotz, folgende Werte bestimmen zu lassen: Blutbild mit Differenzialblutbild und Immunglobuline der Klassen IgG, IgA, IgM, da hiermit bereits viele primäre ID erkannt werden können. Zur genauen Eingrenzung der Erkrankung sind weitere, teils sehr aufwendige Analysen notwendig. Diese sollten daher sehr gezielt eingesetzt werden, d. h. wenn der Kreis der infrage kommenden primären ID schon eingeschränkt ist. Hier ist die Erfahrung der Zentren für Primäre Immundefekte gefragt. Die Analysen umfassen unter anderem durchflusszytometrische Zellpopulationsbestimmungen, Funktionsteste von Lymphozyten, Phagozyten oder den Komplementfaktoren, Zytokinbestimmungen bis hin zum molekulargenetischen Nachweis des Gendefektes.* Insbesondere bei Kindern mit SCID ist eine sehr schnelle Diagnosestellung lebensrettend. Bei einem primären ID in der Familie können daher schon gezielte Untersuchungen pränatal erfolgen, um die Zeit bis zur Geburt für die Suche eines geeigneten Stammzellspenders nutzen zu können. Therapiemöglichkeiten bei primären ID Es gibt eine ganz Reihe von Therapiemöglichkeiten, mit denen sich primäre ID behandeln lassen. Die Therapie ist abhängig von der jeweiligen Erkrankung, aber auch vom individuellen klinischen Bild des Patienten. Einige primären Immundefekte zeigen hier eine sehr große Breite, die von nahezu unauffälligen Patienten bis zu Patienten mit schwersten Symptomen reichen kann. Primären ID mit einem Mangel an Antikörpern können durch Immunglobulinsubstitution behandelt werden. Bei einigen primären ID empfiehlt sich eine antibiotische Dauerprophylaxe, andere benötigen bestimmte Enzymgaben oder die Gabe von G-CSF. Schwere kombinierte Immundefekte machen eine Stammzelltransplantation notwendig. Für einige primäre ID gibt es positive Erfahrungen mit Gentherapie. Häufig treten neben der erhöhten Infektionsanfälligkeit weitere Erkrankungen wie autoimmune oder maligne Erkrankungen auf, die dann ebenfalls eine adäquate Therapie benötigen. Aufgrund der Komplexität und gleichzeitig Seltenheit der Krankheitsbilder sollte die Betreuung der ID-Patienten in Zusammenarbeit mit einem ID-Zentrum erfolgen. *Eine Übersicht der Untersuchungsmethoden sowie von Laboren, die diese anbieten, findet sich auf der Internet- Seite von FIND-ID unter:

11 Glossar Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt EDA-ID Bei EDA-ID bestehen neben dem Immundefekt mit erhöhter Anfälligkeit für bakterielle Infektionen sowie durch Herpesviren auch Auffälligkeiten an der Haut (fehlende Schweißdrüsen) sowie an Zähnen (konische oder fehlende Zähne) und Haaren (schütteres Haar, fehlende Augenbrauen). Diesem Immundefekt liegt eine Störung der Genaktivierung für inflammatorische Zytokine zugrunde. Durch die fehlende Zytokinausschüttung können z. B. bei Septikämien Symptome wie Fieber oder CRP-Anstieg fehlen. APECED APECED steht für Autoimmune Polyendokrinopathie Candidiasis ektodermale Dystrophie, womit ein Großteil der Symptome dieses Krankheitsbildes bereits beschrieben ist. Die endokrinen Funktionsstörungen können sich in Form von Hypoparathyreoidismus, Diabetes mellitus Typ I, Nebennierenfunktionsstörungen, Wachstumshormonmangel und/oder primären Störungen der Gonadenfunktion manifestieren. Die autoimmune Gastritis kann zu einer perniziösen Anämie führen, ebenso kann eine chronische Hepatitis vorliegen. Die chronische mukokutane Candidiasis manifestiert sich in der Regel bereits früh, wohingegen die endokrinen Störungen häufig erst beim Jugendlichen auffällig werden. Ursächlich liegt dem APECED-Syndrom eine Störung im Bereich der Immunregulation zugrunde. 11 Ataxia teleangiectatica Ein Defekt der DNA-Reparatur führt zu diesem Krankheitsbild mit zerebellärer Ataxie und okulokutanen Teleangiektasien. Im Bereich des Respirationstraktes stehen häufige sinopulmonale Infektionen sowie rekurrierende bronchopulmonale Infektionen mit der Entwicklung von Bronchiektasen im Vordergrund. Die Lebenserwartung ist hierdurch sowie durch das erhöhte Risiko für Malignome stark eingeschränkt. Chediak-Higashi-Syndrom Auffallend bei diesem Immundefekt ist der partielle Albinismus mit heller Iris, heller Haut und hellen Haaren. Rezidivierende bakterielle Infektionen des Respirationstrakts und der Haut sowie die Möglichkeit eines lymphoproliferativen Syndroms infolge eines viralen Infekts gefährden den Patienten. Daneben können weitere Symptome wie Hepatosplenomegalie, Petechien und ggf. auch verschiedene neurologische Störungen auftreten. Ursächlich liegt eine Störung der Lysosomen und der sekretorischen Vesikel zugrunde.

12 Chronische mukokutane Candidiasis (CMC) Verschiedene Krankheiten fallen hierunter, die sich durch eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Candida-Infektionen auszeichnen. Bevorzugt betreffen die Infektionen Haut, Schleimhäute und Nägel, systemische Befunde sind eher selten. Die CMC zeigt ein breites klinisches Bild, unter anderem kann sie vergesellschaftet sein mit Endokrinopathien (sog. APECED), einem Thymom ( Good-Syndrom), mit chronischer Keratitis oder auch einem Hyper-IgE-Syndrom. 12 Defekte des CRAC-Kanals Hier liegt ein Defekt der T-Zellen vor, bedingt durch Störungen in einem für den Kalziumeinstrom wichtigen Kanal. Klinisch zeigt sich das Bild eines schweren kombinierten Immundefektes (SCID). Darüber hinaus finden sich Dysplasien des Ektoderms (Zähne, Haare, Haut) sowie eine Myopathie. CVID Unter Common Variable Immunodeficiency (CVID, variables Immundefektsyndrom) wird eine Gruppe von Krankheiten zusammengefasst, die durch eine Erniedrigung von mindestens zwei Immunglobulinklassen auffallen. Im Gegensatz zu vielen anderen primären ID kann beim CVID bislang häufig kein Gendefekt eindeutig ausgemacht werden. Das Krankheitsbild kann sich klinisch sehr unterschiedlich präsentieren. Neben erhöhter Infektionsanfälligkeit leiden viele Patienten unter verschiedenen Autoimmunerkrankungen, insbesondere autoimmun bedingten Thrombozytopenien und hämolytischen Anämien. Der CVID ist einer der primären ID, die sich erst im Laufe des Lebens manifestieren können. Good-Syndrom Das Good-Syndrom weist ein Thymom in Verbindung mit einer Hypogammagloblinämie auf. Klinisch zeigen sich schwere bakterielle, aber auch virale (CMV-Colitis) und mykotische ( chronische mukokutane Candidiasis) Infektionen. Autoimmunphänomene finden sich in Form von Anämien, Thrombozytopenien, Diabetes mellitus oder Myasthenia gravis. Das Good-Syndrom tritt in der Regel erst beim Erwachsenen auf. Griscelli-Syndrom Typ 2 Bei diesem Syndrom findet sich ein Defekt im intrazellulären Transport. Die gestörte Funktion der Melanosomen bedingt einen partiellen Albinismus. Der Defekt der lytischen Granula zeigt sich in schweren bakteriellen Infektionen des Respirationstraktes und der Haut. Infolge von Infekten kann sich ein primäres Hämophagozytosesyndrom entwickeln mit massiver Aktivierung von Makrophagen und Lymphozyten.

13 Hereditäres Angioödem (HAE) Beim HAE treten spontane Schwellungen an Haut und Schleimhäuten (Respirationstrakt, Magen-Darm-Trakt) auf. Diese können im Darm zu teils sehr starken Schmerzen führen. Ein Larynxödem kann akut lebensbedrohlich sein. Verursacht wird das HAE durch einen C1-Inhibitor-Mangel, der unter anderem die Bildung von Bradykinin, das die Gefäßpermeabilität erhöht und damit zur Ödembildung führt, verhindert. Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2 Besonders bedrohlich ist die Lungenbeteiligung in Form einer Lungenfibrose. Daneben weisen die Patienten einen okulokutanen Albinismus, eine erhöhte Blutungsneigung, eine chronischentzündliche Darmerkrankung sowie eine Nierenbeteiligung auf. Bei diesem Krankheitsbild ist die Formation intrazellulärer Vesikel gestört. 13 Høyeraal-Hreidarsson-Syndrom Dies ist ein sehr schwerer kombinierter Immundefekt, da neben den Lymphozyten auch die übrigen Zellen des Blutes betroffen sind: Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie. Bereits intrauterin findet sich eine Wachstumsretardierung. Die Kinder zeigen gastrointestinale Symptome mit blutigen Diarrhöen, nekrotisierender Enterokolitis sowie Dyskeratosen, Nageldystrophien und dünnes Haar. An neurologischen Auffälligkeiten finden sich Ataxie und psychosomatische Retardierung mit Mikrozephalie. Hyper-IgE-Syndrome Die Hyper-IgE-Syndrome sind charakterisiert durch einen erhöhten IgE-Spiegel, ein chronisches Ekzem sowie Abszesse durch Staphylokokken an Haut und inneren Organen, die teilweise keine Entzündungszeichen aufweisen (kalte Abszesse). Häufige respiratorische Infektionen einschließlich Pneumonien führen zur Entwicklung von Bronchiektasen und Pneumatozelen. Chronische Candida-Infektion der Haut und Nägel sowie verschiedene Befunde am Skelettsystem und an den Zähnen können vorkommen. Ursächlich liegt hier eine Störung in der Stimulierung des Immunsystems durch Zytokine vor. Hyper-IgM-Syndrome Bei dieser Gruppe von Krankheitsbildern ist der Klassenwechsel der Immunglobuline (von IgM zu anderen Klassen) sowie gegebenenfalls die somatische Mutation in den B-Lymphozyten, die wichtig zur Produktion hochaffiner Antikörper ist, gestört. In der Folge ist die Produktion dieser Antikörper unzureichend. Die IgM-Spiegel liegen dagegen häufig (jedoch nicht obligat) oberhalb der Norm. Rezidivierende bakterielle Infekte, teils auch opportunistische Infektionen insbesondere mit Pneumocystis jiroveci und Kryptosporidien, kennzeichnen den Krankheitsverlauf.

14 ICF-Syndrom Beim ICF-Syndrom liegt ein kombinierter Immundefekt (CID) vor. Die Abkürzung weist auf weitere Befunde hin: Immunodefizienz Centromeric Instability (Instabilität der Zentromen) faziale Anomalien. Der Immundefekt führt zu verschiedensten schweren Infektionen. Neben diversen Gesichtsdysmorphien können auch andere Fehlbildungen vorhanden sein. 14 Defekte der Innate Immunity In der IUIS-Klassifikation werden unter den Defekten der Innate Immunity verschiedene Defekte im Bereich der Zellaktivierung unter anderem über Toll-like-Rezeptoren (TLR) oder Interleukin-1-Rezeptoren zusammengefasst. Störung von Interferon γ, IL-12 oder IL-12-Rezeptor oder der Signaltransduktion Diese Störungen werden auch als mendelsche Anfälligkeit für Erkrankungen durch Mykobakterien bezeichnet, womit das Hauptmerkmal, schwere Infektionen durch in der Regel nur schwach pathogene, atypische Mykobakterien, bereits beschrieben ist. Eine erhöhte Anfälligkeit besteht je nach Defekt auch gegenüber Salmonellen, CMV und Herpes-simplex- Viren. IPEX Ähnlich wie beim APECED-Syndrom gibt auch beim IPEX das Akronym bereits die wichtigsten Krankheitssymptome an: Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomales Syndrom. Verursacht wird es durch eine Dysfunktion im Bereich der Immuntoleranz. Klinisch imponiert eine chronische nicht infektiöse Enteropathie, ekzematöse, psoriasiforme und/oder erythematöse Dermatitis. Die Autoimmunphänomene können sich in Form eines Diabetes mellitus Typ I, eines Hypo- oder Hyperthyreoidismus, einer Thrombozytopenie oder Anämie oder auch einer autoimmunen Hepatitis manifestieren. IRAK-4 Typisch für einen IRAK-4-Mangel sind rezidivierende, schwer verlaufende Infektionen unter anderem durch Pneumokokken und Staphylokokken. Auffallend sind die häufig anzutreffenden geringen Entzündungszeichen, niedriges CRP und Neutropenie. Bei diesem Immundefekt ist die IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase 4 betroffen, sodass die Produktion einer Reihe von Zytokinen während einer Infektion vermindert ist.

15 Knorpel-Haar-Hypoplasie Bei allen Patienten finden sich ein dysproportionaler Minderwuchs in Form von relativ kurzen Extremitäten sowie oft ein geringer, spärlicher Haarwuchs. Der Immundefekt kann sehr unterschiedlich ausgeprägt sein, in Einzelfällen kann sich das Bild eines SCID ergeben. Varizellen verlaufen oft schwer, darüber hinaus leiden die Patienten unter respiratorischen Infektionen und Bronchiektasen. Kombinierte Immundefekte (CID) ( SCID) Komplementdefekte Das Komplementsystem erfüllt verschiedene Aufgaben im Immunsystem. Über den membranattackierenden Komplex ist es unter anderem an der Abwehr gegen Erreger beteiligt. Zahlreiche Defekte im Bereich des Komplementsystems sind bekannt, wobei bei vielen Defekten eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen besteht. Je nach Defekt liegt eine besondere Anfälligkeit für Pneumokokken oder Neisserien vor. 15 Leukozytenadhäsionsdefekt LAD Patienten mit einem LAD leiden unter schweren rezidivierenden bakteriellen und mykotischen Infektionen der Haut, des Respirationstraktes, innerer Organe oder der Knochen. Säuglinge können durch einen verspäteten Abfall der Nabelschnur auffällig werden. Die ulzerierenden Entzündungen zeigen kaum Eiterbildung. Die Leukozyten von Patienten mit einem LAD sind nicht in der Lage, an Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen anzulagern und in das Gewebe einzuwandern. Somit findet man erhöhte Zahlen im Blut, aber erniedrigte Zahlen im entzündeten Gewebe. MHC-Klasse-I-Defekt, MHC-Klasse-II-Defekt Bei diesen primären ID sind die Zellen nicht in der Lage, Antigene adäquat mit Hilfe der MHC- Moleküle zu präsentieren. Somit ist die Immunantwort unzureichend. Bei Defekten im MHC-Klasse-I-Molekül finden sich gehäuft Sinusitiden und Pneumonien mit Bronchiektasen, granulomatöse Läsionen der Haut und Atemwege und vaskulitische Läsionen der Haut. Die Krankheit kann eventuell erst im Erwachsenenalter diagnostiziert werden! Bei Defekten im MHC-Klasse-II-Molekül kann sich klinisch das Vollbild eines SCID zeigen.

16 MyD88 Das klinische Bild bei MyD88 ist vergleichbar mit dem bei IRAK-4-Mangel, da beide Genprodukte an der gleichen Signalkette für die Produktion von Zytokinen beteiligt sind. Somit finden sich rezidivierende schwer verlaufende Infektionen unter anderem durch Pneumokokken und Staphylokokken. Auffallend sind auch hier die häufig anzutreffenden geringen Entzündungszeichen, niedriges CRP und Neutropenie. 16 Neutropenien siehe Phagozytendefekte Nijmegen-Chromosomeninstabilitäts-Syndrom Bei diesem Syndrom besteht ein Defekt im Bereich der DNA-Reparatur. Neben Minderwuchs, fazialen Dysmorphien und evtl. mentaler Retardierung besteht ebenfalls ein Immundefekt mit rezidivierenden Infektionen. Die Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für verschiedene Malignome. Omenn-Syndrom Ein Omenn-Syndrom findet sich bei einer ganzen Reihe von Gen-Defekten, die auch für das Vollbild eines SCID verantwortlich sein können. Die Veränderung der betroffenen Gene beim Vorliegen eines Omenn-Syndrom lässt aber noch eine Restaktivität der gebildeten Proteine zu, sodass sich autoreaktive T-Zellen bilden können. Die Säuglinge zeigen neben der Infektionsanfälligkeit und den Komplikationen eines SCID eine generalisierte, exfoliative Erythrodermie, sekundäre Alopezie sowie eine Vergrößerung von Lymphknoten und Leber/Milz. Papillom-Lefèvre-Syndrom Die deutlichsten Befunde dieses primären ID finden sich an den Zähnen und an der Haut. Der Zahnverlust wird bedingt durch Gingivitis, Parodontitis und Osteolyse der Alveolen. An der Haut finden sich eine Palmoplantarkeratose mit Übergreifen auf angrenzende Areale sowie eine palmoplantare Hyperhidrose, Nagelveränderungen und gehäuftes Auftreten von Melanomen. Phagozytendefekte Die Phagozytendefekte umfassen sowohl Neutropenien als auch Defekte in der Funktion der Phagozyten (z. B. Defekte der Adhäsion oder der Erregerabtötung Septische Granulomatosen). Dies führt zu teils schweren Infektionen, insbesondere durch Bakterien und Pilze. Die Eiterbildung ist häufig reduziert/kaum vorhanden.

17 RAC2-Defekt Bei einem Defekt von RAC2 ist die Funktion der neutrophilen Granulozyten im Bereich der Adhäsion, Chemotaxis und Produktion von Sauerstoffradikalen gestört. Dies führt zu schweren bakteriellen Infektionen, schlechter Wundheilung und geringer Eiterbildung. Säuglinge können durch einen verspäteten Abfall der Nabelschnur auffallen. Schimke-Dysplasie Diesem primären ID liegt ein Defekt im Bereich der DNA-Reparatur zugrunde mit Minderwuchs, Dysmorphien, Hautveränderungen (Pigmentflecken) und einer Nephropathie. Der variabel ausgeprägte Defekt der T-Zellen führt zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit. SCID Unter den schweren kombinierten Immundefekten [Severe Combined Immunodeficiencies (SCID)] werden alle Krankheiten zusammengefasst, bei denen sowohl die Entwicklung der B- als auch der T-Lymphozyten gestört ist. Schwerste bakterielle, virale und/oder mykotische Infektionen sind die Folge. Vollbilder des SCID führen innerhalb des ersten Lebensjahres ohne Behandlung zum Tode. Neben den SCID gibt es auch kombinierte Immundefekte (CID). 17 Septische Granulomatosen Kennzeichnend für die septischen Granulomatosen sind schwere Infektionen durch Bakterien und Pilze (Abwehrlage gegen Viren ungestört) mit Abszessbildung in Haut und Organen, Perforation, Fistelbildung und schlechter Wundheilung. Die Granulome können Obstruktionen verschiedener Hohlorgane hervorrufen. Ursächlich liegt diesem Immundefekt eine Störung der Bildung von Sauerstoffmetaboliten, die zur Abtötung von Krankheitserregern benötigt werden, zugrunde. WHIM-Syndrom Die Abkürzung WHIM steht für Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexis Befunde, die für diesen Immundefekt wegweisend sind. Die Infektionen betreffen vornehmlich den Respirationstrakt mit Ausbildung von Bronchiektasen. Die Abwehr gegen Ebstein-Barr-Virus und humane Papillomviren ist vermindert. Bedingt wird das WHIM-Syndrom durch eine Störung der Migration von Leukozyten mit Neutropenie und Verminderung der B-Zellen.

18 Wiskott-Aldrich-Syndrom Neben Infektionen mit opportunistischen Erregern sind die Befunde Thrombozytopenie und chronisches Ekzem wegweisend. Schwere Infektionen des Respirationstraktes mit bekapselten Erregern, Septikämien und Meningitiden sowie rezidivierende Herpesinfektionen belasten den Patienten. Dem Defekt liegt eine Störung im Bereich des Zytoskeletts zugrunde mit dadurch bedingter Funktionsstörungen der Lymphozyten und Thrombozyten. 18 Quellennachweis: 1. In Anlehnung an Wahn, V., von Bernuth, H. Diagnostisches Vorgehen beim Verdacht auf einen primären Immundefekt. J Lab Med 2009; 33(4): ESID, European Society for Immunodeficiencies; 6 warning signs for PID in adults. Seite aufgerufen am International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies: Notarangelo, L. D., Geha, R.F., Casanova, J., Chapel, H., Conley, M.E., Cunningham-Rundles, C., Etzioni, A., Hammarströem, L., Nonoyama, S., Ochs, H.D., Puck, J., Roifman, C., Seger, R., Wedgwood, J. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin.Immunol (2009): Baumann, U., Belohradsky, B., von Bernuth, H., Friedrich, W., Linde, R., Niehues, T., Renner, E., Schöndorf, I., Schulze, I., Wahn, V., Warnatz, K. Primäre Immundefekte Warnzeichen und Algorithmen zur Diagnosefindung. UNI-MED Verlag, Bremen Farmand, S., Baumann, U., von Bernuth, H., Borte, M., Förster-Waldl, E., Franke, K., Habermehl, P., Kapaun, P., Klock, G., Liese, J., Marks, R., Müller, R., Nebe, T., Niehues, T., Schuster, V., Warnatz, K., Witte, T., Ehl, S., Schulze, I., AWMF Leitlinie Diagnostik von Primären Immundefekten, Registernummer: FIND-ID Diagnostik primärer Immundefekte, abrufbar auf

19 Werden Sie Mitglied Unsere Beitrittsunterlagen finden Sie unter: Notizen: 19

20 Immundefekt? Dokumentenstand: Eine Übersicht der Schwerpunktzentren für primäre Immundefekte finden Sie auf der Internetseite FIND-ID Netzwerk für Angeborene Immundefekte Prof. Dr. Volker Wahn Charité Berlin Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie Augustenburger Platz 1 D Berlin Web: vwahn@find-id.net Die Patientenorganisation Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte e.v. (dsai) engagiert sich auf dem weiten Feld der Immunkrankheiten. Doch im Mittelpunkt stehen die Menschen: Patienten und deren Angehörige. Anschrift: Kontakt: dsai e. V. Tel: Gabriele Gründl Fax: Hochschatzen 5 info@dsai.de Schnaitsee Web: Plasma Protein Therapeutics Association (PPTA) finanziert den Aufbau von FIND-ID