Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Timm Westhoff Dienstort: Marien Hospital Herne Medizinische Klinik I (Innere Medizin)

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1 Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. Timm Westhoff Dienstort: Marien Hospital Herne Medizinische Klinik I (Innere Medizin) Früherkennung von Patienten mit axialer Spondyloarthritis in der Primärversorgung - wie nützlich sind klinische Parameter und HLA B27? Publikationsbasierte Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Annalina Avram aus Berlin 2014

2 Dekan: Prof. Dr. med. A. Bufe Referent: Prof. Dr. med. T. Westhoff Koreferent: Prof. Dr. med. R. Willburger Tag der mündlichen Prüfung:

3 Abstract Avram Annalina Früherkennung von Patienten mit axialer Spondyloarthritis in der Primärversorgung - wie nützlich sind klinische Parameter und HLA B27? Problem: Die Diagnosestellung bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axspa) ist in den letzten Jahrzehnten in der Regel erst nach mehreren Jahren erfolgt. Bisher gibt es noch keine internationale Einigung über eine effektive Früherkennungsstrategie, die eine frühzeitige Identifizierung dieser Patienten ermöglicht. Ein wesentliches Problem besteht darin, dass sich die meisten Patienten mit Rückenschmerzen zunächst in einer primärversorgenden Einrichtungen vorstellen. Das Ziel der Studie war daher, die besten klinischen Parameter sowie HLA B27 allein und in Kombination für eine frühere Identifizierung und damit Verbesserung der Versorgung von Patienten mit axspa zu finden. Methode: Konsekutive Patienten < 45 Jahre (n=950) mit Rückenschmerzen >2 Monate, die sich primär orthopädisch (n=143) vorgestellt hatten, wurden auf der Grundlage von 4 Schlüsselfragen randomisiert und zu einem ortsnahen Rheumatologen (n=36) überwiesen, der die Diagnose stellte. Die hierbei erhobenen Daten erlaubten eine Validierung der klinischen Parameter sowie des HLA B27 allein und in Kombination. Durch statistisches Modeling konnten die Daten zudem für die Entwicklung einer Zwei-Phasen-Strategie zur Verbesserung der Früherkennung von axspa genutzt werden. Ergebnis: Von allen Patienten mit vollständigem Datensatz, die von den Rheumatologen gesehen wurden (n =322; mittleres Alter: 36 Jahre, 50% männlich, durchschnittliche Dauer der Rückenschmerzen: 44 Monate), hatten 113 Patienten eine axspa (35%), hiervon waren 62% HLA B27 positiv. Für sich allein war kein einzelner klinischer Parameter für eine Früherkennung nützlich. Nach erfolgtem Ranking der Parameter konnte mit Hilfe von ROC-Kurven die beste Kombination klinischer Parameter, zunächst ohne Berücksichtigung der HLA B27- Ergebnisse, hinsichtlich einer optimalen Sensitivität und Spezifität berechnet werden. Bei Zugrundelegung von einfachen Modellen schnitt HLA B27 grundsätzlich besser ab als alle Kombinationen von klinischen Parametern, und die bloße Hinzunahme verbesserte die Werte der Likelihood Ratios (LR) nicht. Die besten Ergebnisse erbrachte vor diesem Hintergrund schließlich der Einsatz einer Zwei-Phasen-Strategie. Hierbei erwies es sich als sinnvoll, zunächst nur drei einfache klinische Fragen zu stellen: 1. Lokalisation Gesäßschmerz?, 2. Besserung bei Bewegung?, und 3. Psoriasis? Die Kombination dieser Informationen ergab die wahrscheinlich beste Früherkennungsstrategie für die Identifizierung von Patienten mit axspa in der Primärversorgung: Wenn entweder >1 der genannten 3 klinischen Parameter oder HLA B27+ vorliegt, ist eine Überweisung zum Rheumatologen indiziert. Diese Strategie ergab eine Sensitivität von 80% und eine Spezifität von 75% (LR+ 3,3, LR- 0,3). Diskussion: Diese Studie zeigt, dass Patienten mit axspa in der Primärversorgung innerhalb einer Gruppe von jungen Patienten mit chronischen Rückenschmerzen im Rahmen einer gezielten Strategie einfach identifizierbar sind. Durch die Zwei-Phasen-Strategie ist die Bestimmung von HLA B27 in der Primärversorgung nur noch bei etwa der Hälfte aller Patienten mit chronischen Rückenschmerzen, die vor dem 45.Lebensjahr begonnen haben, erforderlich.

4 Für meine Familie. Da es sehr förderlich für die Gesundheit ist, habe ich beschlossen glücklich zu sein. - Voltaire -

5 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 2 2. Zielsetzung 7 3. Ergebnisse 8 Beschreibung der untersuchten Populationen 8 Diagnosen 9 Vergleich der Patienten mit AS, nr-axspa und non-spa 10 HLA B27-Bestimmungen und -ergebnisse 11 HLA B27-Ergebnisse bei axspa (AS und nr-axspa) und non-spa-patienten 11 Vergleich von HLA B27+ und HLA B27- Patienten 12 Vergleich der verschiedenen klinischen Parameter hinsichtlich der Vorhersage einer axspa (ohne HLA B27) 12 HLA B27 bei der Vorhersage einer axspa 16 Kombination von HLA B27 mit anderen klinischen Parametern 16 Entwicklung einer Zwei-Phasen-Strategie Diskussion 20 Wertigkeit der klinischen Parameter (ohne HLA B27) 23 Unterschiede zwischen AS und nr-axspa 24 Wertigkeit von HLA B27 mit und ohne klinische Parameter 25 Zwei-Phasen-Strategie Literaturverzeichnis 28 1

6 1. Einleitung Die Spondyloarthritiden (SpA) sind eine zum Teil heterogene Gruppe von entzündlich rheumatischen Erkrankungen, die durch typische klinische Symptome wie den entzündlichen Rückenschmerz und eine erhebliche genetische Prädisposition, insbesondere durch das HLA-Klasse I Molekül HLA B27, charakterisiert sind. In Abhängigkeit der vorherrschenden klinischen Symptomatik werden die SpA aktuell in zwei Gruppen unterteilt: die SpA mit prädominant axialem Befall (axiale SpA) und die SpA mit prädominant peripherem Befall (periphere SpA) [41, 42]. Darüber hinaus werden typische extraartikuläre Krankheitsmanifestationen wie Psoriasis (PsoSpA) oder chronisch entzündliche Darmerkrankungen (SpACED) wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder auch die Anamnese einer vorherigen Infektion im Enteral- oder Urogenitaltrakt (reaktive Arthritis, ReA) zur Klassifikation und auch Diagnosestellung von SpA-Patienten genutzt [1, 16, 55]. Der Begriff axiale SpA (axspa) umfasst zum einen die klassische Form, die ankylosierende Spondylitis (AS) oder Spondylitis ankylosans, die in Deutschland auch als Morbus Bechterew bekannt ist [42]. Die AS betrifft etwas mehr Männer als Frauen, und ist durch bereits eingetretene strukturelle im konventionellen Röntgenbild sichtbare Veränderungen im Bereich der Sakroiliakalgelenke und der Wirbelsäule gekennzeichnet [27]. Nach den modifizierten New-York-Kriterien [55], liegt eine definitive AS dann vor, wenn das radiologische Kriterium (Sakroiliitis Grad 2 beidseits oder Grad 3-4 einseitig) und mindestens ein klinisches Kriterium (tiefsitzender Rückenschmerz und Steifigkeit für mehr als 3 Monate mit Besserung durch Bewegung, aber nicht durch Ruhe und/ oder Bewegungseinschränkung der LWS in sagittaler und frontaler Ebene und/oder Einschränkung der Thoraxexkursion) erfüllt sind. Zum anderen umfasst der Begriff axspa auch die sogenannte nicht-röntgenologische-axiale SpA (nr-axspa), eine frühe Form der axspa, bei welcher (noch) keine strukturellen Veränderungen in den Sakroiliakalgelenken im konventionellen Röntgenbild sichtbar sind [9]. Von dieser Verlaufsform sind etwas mehr Frauen betroffen, welche insgesamt seltener strukturelle Veränderungen entwickeln. Der Grund dafür ist noch unklar, möglicherweise spielen mechanische Faktoren eine Rolle [9, 43, 59]. Im weiteren Verlauf entwickeln jedoch immerhin etwa 60% dieser Patienten eine definitive AS mit strukturellen Veränderungen [27, 29]. Früher wurde für diese Patienten der Begriff undifferenzierte SpA (uspa) verwendet [59]. Dieser ist heute Patienten mit predominant peripherer SpA vorbehalten, wenn keine extraartikulären Manifestationen wie Psoriasis, eine chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED) oder reaktive Arthritis (ReA) vorliegen. Die im Vordergrund stehende klinische Symptomatik von Patienten mit axspa ist in den meisten Fällen der entzündliche Rückenschmerz, der durch eine Kombination von typischen klinischen Symptomen und einer wegweisenden Anamnese definiert ist [9]. 2

7 Ein entzündlicher Rückenschmerz liegt nach den ersten Definitionskriterien von 1977 vor, wenn 4 der 5 folgenden Parameter erfüllt sind: Krankheitsbeginn vor dem 40. Lebensjahr, schleichender Beginn der Beschwerden, Dauer seit mindestens 3 Monaten, Morgensteifigkeit und Besserung bei Bewegung [10,12]. Über lange Zeit war der entzündliche Rückenschmerz zentraler Bestandteil von Klassifikationskriterien für AS [55] und axspa [16]. In den letzten Jahren wurden verschiedene neue Definitionen für den entzündlichen Rückenschmerz vorgeschlagen [10, 40, 47]. Die in Berlin datenbasiert entwickelten Kriterien umfassen bei Patienten mit chronischen Rückenschmerzen mit Symptombeginn vor dem 45. Lebensjahr folgende Parameter: Morgensteifigkeit > 30 Minuten, Besserung bei Bewegung, aber nicht in Ruhe, Aufwachen in der 2. Nachthälfte wegen Schmerzen sowie wechselnder Gesäßschmerz. Ein entzündlicher Rückenschmerz liegt hierbei vor, wenn mindestens 2 der 4 Kriterien erfüllt sind. Die ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society)-Experten-Kriterien beinhalten bei Patienten mit chronischen Rückenschmerzen die Parameter: Alter bei Beginn <40 Jahre, langsamer Beginn, Besserung bei Bewegung, keine Besserung in Ruhe und nächtliche Schmerzen (mit Besserung durch Aufstehen), wobei 4/5 Kriterien erfüllt sein müssen. Pathophysiologisch liegt dem entzündlichen Rückenschmerz eine akute oder chronische Entzündung der Sakroiliakalgelenke (Sakroiliitis) und/ oder anderer Strukturen des Achsenskeletts (z.b. eine Spondylitis) zu Grunde [9]. Bei der axspa beginnt die Beschwerdesymptomatik am häufigsten im Bereich der Sakroiliakalgelenke, im Durchschnitt im Alter von 26 Jahren [9]. Bei 60-80% der Patienten mit AS tritt im Verlauf eine Wirbelsäulenbeteiligung auf, wobei alle drei Wirbelsäulenabschnitte betroffen sein können, am häufigsten die Brustwirbelsäule [2, 3]. Die charakteristischen Strukturveränderungen bei AS sind vor allem knochenneubildend (Syndesmophyten, Ankylose), weniger knochenzerstörend (z.b. Hüftschäden). Im Verlauf der Erkrankung können diese Veränderungen zu einer deutlichen Reduktion der spinalen Mobilität und teilweise ausgeprägten Funktionsbeeinträchtigung führen, die mit einem messbaren Verlust an Lebensqualität und erheblichen sozioökonomischen Konsequenzen wie zum Beispiel einer Berufsunfähigkeit einhergehen können [14, 28, 57]. Parallel können andere muskuloskelettale Manifestationen auftreten, die vorwiegend die unteren Extremitäten betreffen. Häufig sind zum Beispiel die periphere, meist asymmetrische Oligoarthritis und/ oder Enthesitiden (Sehnenansatzentzündungen) [9]. Meist sind hierbei die Knie- oder Sprunggelenke bzw. der Achillessehnenansatz betroffen. Neben dem bereits erwähnten möglichen typischen Befall von Organsystemen wie der Haut (Psoriasis) oder dem Darm (CED) können auch die Augen (anteriore Uveitis) betroffen sein [11, 53]. In seltenen Fällen kann bei AS-Patienten auch eine Affektion des 3

8 Herzens (Aortenklappenfehler oder Herzrhythmusstörungen) [6, 31] bzw. eine Lungen- (apikale Fibrose) oder auch Nierenbeteiligung (Amyloidose), insbesondere bei längerem Verlauf, auftreten [17, 20, 44, 49]. Als häufige Komorbiditäten der axspa sind Osteoporose und kardiovaskuläre Erkrankungen bekannt [26, 34]. Die Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen ist bei Patienten mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen grundsätzlich erhöht [52]. Die Pathogenese der axialen SpA hat vorwiegend genetische Grundlagen. Der stärkste genetische Faktor ist das MHC-Klasse I Molekül HLA B27, welches bei 80-95% der ASund nur bei 50-70% der nr-axspa-patienten nachweisbar ist [43, 45]. Die Prävalenz von HLA B27 in der gesunden Bevölkerung in Deutschland liegt bei etwa 8% [18]. Wichtig ist, dass > 90% dieser Personen im Laufe ihres Lebens jedoch nicht an einer SpA erkranken. In den letzten Jahren wurden einige prognostische Parameter für den Verlauf von Patienten mit axspa identifiziert. Wichtige Faktoren für einen ungünstigen Verlauf im Sinne von mehr Röntgenveränderungen und eingeschränkter Funktion sind männliches Geschlecht und bereits bestehende Röntgenveränderungen (Syndesmophyten) bei der Erstvorstellung [9]. Darüber hinaus haben ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) als Serum- Entzündungsmarker und Rauchen einen gesichert negativen Einfluss auf Funktion und Röntgenprogression [37]. Für einen prognostisch günstigen Verlauf der Erkrankung sind eine frühzeitige adäquate Behandlung einschließlich einer medikamentösen Therapie und einer regelmäßigen Physiotherapie von besonderer Bedeutung. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) sind hierbei Mittel der ersten Wahl. Die sogenannten Biologika (aktuell sind dies die TNF-Blocker) sollten bei Patienten eingesetzt werden, die trotz maximaler konventioneller Therapiemaßnahmen eine persistierend erhöhte Krankheitsaktivität aufweisen [60]. Im Rahmen einer prospektiven Studie wurde bei Patienten mit AS, die über 2 Jahre kontinuierlich NSAR eingenommen hatten, ein positiver (hemmender) Einfluss auf die Entwicklung von Strukturveränderungen in der Wirbelsäule (Ankylosierung, Syndesmophyten) nachgewiesen. In der Kontrollgruppe, die NSAR nur bedarfsweise eingenommen hatte, wurde mehr Knochenneubildung gefunden [36]. Vor allem die Patienten mit erhöhtem CRP profitierten von der kontinuierlichen Behandlung mit NSAR. Ob dies bei Patienten mit nr-axspa auch der Fall ist, wurde bisher noch nicht ausreichend untersucht. Für die Biologika ist ein solcher Effekt nicht nachgewiesen; möglicherweise wird dies aber auch erst nach einigen Jahren erfassbar [4]. Während eine frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung beim Management von Patienten mit rheumatoider Arthritis ein inzwischen etabliertes Prinzip darstellt, ist dies bei Patienten mit axspa noch nicht der Fall. Dies erklärt sich zum Teil durch die immer noch 4

9 deutlich verzögerte Diagnosestellung: die Erstdiagnose einer AS wurde in den vergangenen Jahrzehnten im Durchschnitt erst mehrere Jahre nach Erstmanifestation von typischen Symptomen gestellt [18]. In Deutschland stellen sich Patienten mit chronischen Rückenschmerzen meistens in orthopädischen oder allgemeinmedizinischen Praxen vor [15]. In der Primärversorgung ist die Kenntnis von axspa, die Herangehensweise an die Diagnosestellung und das Management der Erkrankung aber noch recht uneinheitlich [50]. Zudem existiert noch keine internationale Einigung darüber, welche Parameter zur Früherkennung von Patienten mit axspa in der Primärversorgung am Besten verwendet werden sollten. Die 2009 publizierten ASAS-Klassifikationskriterien [41, 42], welche neben dem chronischen Rückenschmerz, der vor dem 45. Lebensjahr beginnt, vor allem die Bestimmung von HLA B27 und den Einsatz der Magnetresonanztomographie (MRT) mit einbeziehen (Tabelle (Tab.) 1), werden als wichtiger Schritt hinsichtlich einer besseren Klassifikation und früheren Diagnosestellung von Patienten mit axspa angesehen. Ob diese jedoch auch in der Primärversorgung funktionieren, und damit zu einer früheren Diagnosestellung beitragen, ist bisher noch nicht untersucht worden. Tab. 1: ASAS-Klassifikationskriterien für axiale SpA Patienten mit chronischen Rückenschmerzen 3 Monate, Symptombeginn vor dem 45. Lebensjahr Sakroiliitis in der Bildgebung* plus 1 weiteres SpA-Parameter** oder HLA B27 plus 2 andere SpA-Parameter** *Sakroiliitis in der Bildgebung: aktive (akute) Entzündung in der MRT, gut vereinbar mit einer SpA-assoziierten Sakroiliitis oder definitive röntgenologische Sakroiliitis (Strukturveränderungen) gemäß den modifizierten New- York-Kriterien **SpA-Parameter: entzündlicher Rückenschmerz, periphere Arthritis, Enthesitis (Ferse), anteriore Uveitis, Daktylitis, Psoriasis, Kolitis bei CED, gutes Ansprechen auf NSAR, pos. Familienanamnese für SpA, HLA B27, erhöhtes CRP Vor einigen Jahren wurden bereits zwei mögliche Früherkennungsinstrumente für axspa vorgeschlagen: Entzündlicher Rückenschmerz und HLA-B27 bei jungen Patienten mit chronischen Rückenschmerzen [46]. Verschiedene Kombinationen der vorgeschlagenen Parameter wurden im Rahmen von Überweisungs- [43] und Kohortenstudien [7] getestet. Hierbei hatten sich Praktikabilitätsprobleme ergeben, da sowohl HLA B27 als auch Bildgebung in den Vorschlägen enthalten waren. Im Rahmen einer bevölkerungsbasierten Studie wurden interessanterweise viele falsch positive Antworten auf Fragen zum entzündlichen Rückenschmerz in Kontrollgruppen gegeben [8]. 5

10 Die Prävalenz von entzündlichen Rückenschmerzen durch axspa lag innerhalb einer Gruppe von über 300 Patienten mit chronischen Rückenschmerzen in der englischen Primärversorgung bei 5% [50]. Eine ähnliche Häufigkeit wurde in Ambulanzen von Chiropraktikern in Kanada ermittelt [33]. In den USA wurde im Rahmen einer großen bevölkerungsbasierten Studie eine Prävalenz von entzündlichen Rückenschmerzen von etwa 6% nachgewiesen [58]. Die Prävalenz von axspa ist in rheumatologischen Fachambulanzen wahrscheinlich wesentlich höher. Diese Annahme spiegelt die unterschiedliche Prätest-Wahrscheinlichkeit von axspa in den verschiedenen Settings wieder und ist für entsprechende Berechnungen immer mit einzubeziehen [39]. 6

11 2. Zielsetzung Die Studie wurde als prospektive Fall-Kontroll-Studie mit dem vorrangigen Ziel entworfen, die Früherkennung von Patienten mit axspa zu verbessern. Die Diagnose einer axspa wurden in vergangenen Jahrzehnten im Durchschnitt meist erst mehrere Jahre nach Erstmanifestation von typischen Symptomen gestellt [18]. Da sich die meisten Patienten mit Rückenschmerzen in Deutschland als erstes in einer primärversorgenden Einrichtung vorstellen, wurde im Rahmen der Studie dieses Setting für eine Vorauswahl von möglichen axspa-patienten zur weiteren Überweisung zum Rheumatologen gewählt. Eine solche Vorselektion ist auch vor dem Hintergrund der begrenzten Sprechstundenkapazitäten von Rheumatologen in Deutschland notwendig. Im Rahmen der Studie wurden erstmals die verschiedenen klinischen Parameter bezogen auf den entzündlichen Rückenschmerz und die Bestimmung von HLA B27 als Früherkennungsinstrumente für axspa in der Primärversorgung getestet. Da axspa schon in einem jungen Erwachsenenalter beginnt, erfolgte in den primärversorgenden Einrichtungen zunächst die Identifikation von mindestens 1000 konsekutiven Patienten mit chronischen Rückenschmerzen (Dauer > 2 Monate und < 10 Jahre) und einem Symptombeginn zwischen dem 16. und 45. Lebensjahr. Anschließend wurden sogenannte primäre und sekundäre Kriterien erhoben. Die Auswahl der Kriterien beruhte auf den veröffentlichten Definitionen für den entzündlichen Rückenschmerz [12, 40, 47] und den eigenen Erfahrungen. Die primären Kriterien waren: C1: Morgensteifigkeit > 30 Minuten, C2: Besserung der Rückenschmerzen bei Bewegung, aber nicht durch Ruhe, C3: Aufwachen in der zweiten Nachthälfte aufgrund der Rückenschmerzen, C4: Besserung der Rückenschmerzen durch die Einnahme von NSAR innerhalb von < 48 Stunden. Die sekundären Kriterien waren: wechselnder Gesäßschmerz, positive Familienanamnese für axspa, extraspinale Manifestationen (Präsenz oder Anamnese einer Arthritis, einer Enthesitis, einer Psoriasis oder einer entzündlichen Darmerkrankung) und HLA B27. Auf der Grundlage der 4 primären Kriterien erfolgte die Aufteilung und randomisierte Auswahl der Patienten in 16 Untergruppen durch ein unabhängiges statistisches Institut. Dieser Gliederungsschritt sollte dazu führen, dass die Patienten, die anschließend zum ortsnahen Rheumatologen überwiesen wurden, für das ganze Kollektiv repräsentativ waren. Die Aufgabe der Rheumatologen bestand darin, die Diagnose zu stellen und die Befunde zu validieren. Durch die erhobenen Daten war eine Validierung der einzelnen klinischen Parameter und deren Kombinationen sowie HLA B27 neben einer Prüfung des jeweiligen diagnostischen Wertes möglich. Auf dieser Grundlage konnten die besten Parameter für eine frühe Erkennung von Patienten mit axspa identifiziert werden, um letztlich die Einleitung einer frühzeitigen adäquaten Therapie zu ermöglichen. 7

12 3. Ergebnisse Insgesamt nahmen deutschlandweit 143 Orthopäden in privaten Praxen und 36 Rheumatologen an der Studie teil. Die Einschlussphase erfolgte zwischen 04/2007 und 06/2009 und die Validierungsphase zwischen 05/2007 und 05/2009. Von den insgesamt 1074 Patienten, die initial in die Studie eingeschlossen wurden, konnten 950 Patienten weiter analysiert werden. Durch das unabhängige statistische Institut wurden 670 Patienten ausgewählt, und auf der Grundlage der 4 primären Kriterien in 16 Untergruppen eingeteilt. Auf dieser Basis erfolgte die randomisierte Überweisung zu den Rheumatologen, wo letztlich 334 Patienten dokumentiert untersucht werden konnten. Die rheumatologische Untersuchung erfolgte im Durchschnitt 20 Tage nach der ersten Vorstellung in der primärversorgenden Einrichtung. Letztlich standen von 322 Patienten vollständige Datensätze für die statistischen Analysen zur Verfügung. Die HLA B27-Bestimmung wurde bei insgesamt 298 Patienten durchgeführt: 90 Patienten (30%) waren positiv und 208 Patienten (70%) negativ. Ein Teil der Analysen wurde vor diesem Hintergrund nur bei Patienten mit vollständigem Datensatz (n=322), und ein anderer Teil nur bei Patienten mit vorliegendem HLA B27-Befund (n= 298) vorgenommen. Dies erklärt die diskreten Abweichungen bei einigen Ergebnissen. Bei allen 322 Patienten wurden Röntgenbilder der Sakroiliakalgelenke angefertigt, Röntgenbilder der Wirbelsäule nur bei 254 Patienten (79%), da die Indikation in üblicher Weise klinisch, das bedeutet symptomorientiert gestellt wurde. Magnetresonanztomographien (MRT) der Sakroiliakalgelenke und/oder der Wirbelsäule wurden bei 154 (48%) bzw. 134 (42%) Patienten angefertigt. Bei den 113 axspa-patienten wurden etwas häufiger MRTs durchgeführt (jeweils 63% und 53%). Beschreibung der untersuchten Populationen Alle eingeschlossenen Patienten hatten chronische Rückenschmerzen (Dauer > 2 Monate, < 10 Jahre), und waren bei Beschwerdebeginn jünger als 45 Jahre alt. Die relative Häufigkeit der positiven Antworten innerhalb der verschiedenen Populationen bezogen auf die 4 primären Kriterien ist in Tab. 2 dargestellt. Sie zeigt, dass die überwiesene Population repräsentativ war. 8

13 Tab. 2: Relative Häufigkeit der positiven Antworten bezogen auf die 4 primären Kriterien in den verschiedenen Populationen Population Nr. Kriterium gescreent überwiesen validiert n = C1 Morgensteifigkeit > 30 Min. 22% 31% 33% C2 Besserung bei Bewegung nicht durch Ruhe 60% 73% 66% C3 schmerzbedingtes Aufwachen in der 2ten 39% 55% 46% Nachthälfte C4a Besserung durch NSAR innerhalb von 48 h (in 45% 57% 55% der gesamten Kohorte) C4b Besserung durch NSAR innerhalb von 48 h (wenn eingenommen) 74% 81% 76% NSAR: Nicht-steroidale Antirheumatika Zwischen den überwiesenen Patienten und der gesamten Studienpopulation gab es bezüglich der demographischen Merkmale keine bedeutenden Unterschiede. Die 322 Patienten mit vollständigem Datensatz waren im Mittel 36 Jahre alt, die Hälfte war männlich. Die Männer waren durchschnittlich 1,81m und die Frauen 1,67m groß sowie jeweils 86kg und 67kg schwer, was Normalbefunden entspricht. Bei Beschwerdebeginn waren die Patienten im Mittel 32 Jahre alt und hatten durchschnittlich bereits 44 Monate Rückenschmerzen. Diagnosen Bei 113 von 322 Patienten mit vollständigem Datensatz wurde die Diagnose einer axialen Spondyloarthritis gestellt. Davon hatten 66 Patienten eine nicht-röntgenologische-axiale Spondyloarthritis und 47 Patienten eine ankylosierende Spondylitis (Tab. 3). Bei 209 Patienten wurde keine SpA diagnostiziert (non-spa). Die Mehrzahl dieser Patienten hatte unspezifische tiefsitzende Rückenschmerzen oder eine degenerative Bandscheibenerkrankung. Der Anteil der einzelnen Diagnosen war innerhalb der verschiedenen Altersgruppen unterschiedlich (Tab. 4). Tab. 3: Diagnosen der vom Rheumatologen gesehenen Patienten Kohorte N % überwiesene Kohorte axspa nr-axspa nr-axspa ohne andere SpA-Manifestationen nr-axspa assoziiert mit Psoriasis 5 8 nr-axspa bei reaktiver SpA 3 5 nr-axspa assoziiert mit CED 3 5 AS non-spa Rückenschmerz AS: Ankylosierende Spondylitis; axspa: axiale Spondyloarthritis; nr-axspa: nicht-röntgenologische-axiale SpA; non-spa: keine Spondyloarthritis; CED: chronisch-entzündliche Darmerkrankung 9

14 Tab. 4: Relative Häufigkeit der Diagnosen bei den verschiedenen Altersgruppen Alter AS nr-axspa axspa non-spa n = (6%) 6 (9%) 9 (8%) 13 (6%) (26%) 13 (19%) 25 (22%) 24 (12%) (23%) 8 (12%) 19 (17%) 30 (14%) (19%) 25 (38%) 34 (30%) 51 (24%) (21%) 7 (10%) 17 (15%) 52 (25%) (4%) 7 (11%) 9 (8%) 39 (19%) AS: Ankylosierende Spondylitis; axspa: axiale Spondyloarthritis; nr-axspa: nicht-röntgenologische-axiale SpA; non-spa: keine Spondyloarthritis Vergleich der Patienten mit AS, nr-axspa und non-spa Das durchschnittliche Alter der axspa-patienten lag bei 34, und das der non-spa-patienten bei 37 Jahren. Die relative Verteilung der Altersgruppen war bei den 113 axspa- und den 209 non-spa-patienten aber ähnlich. Die Altersverteilung der Patienten mit AS und nr-axspa zeigte einige Unterschiede (Tab. 4). Eine positive Familienanamnese für AS und nr-axspa bestand bei jeweils 4% und 2% der Patienten. Erwartungsgemäß waren in der axspa-gruppe deutlich mehr Patienten (63%) HLA B27 positiv, als in der non-spa-gruppe (12%). Das Alter bei Beschwerdebeginn war bei 79% der axspa-patienten 35 Jahre, bei den non-spa Patienten waren es nur 58%. Das Geschlechterverhältnis, die Dauer der chronischen Rückenschmerzen 2 Jahre und der prozentuale Anteil von Patienten mit einem Body Mass Index (BMI)) 25kg/m² unterschieden sich dagegen nicht (jeweils ca. 50%). Die Lokalisierung der Rückenschmerzen war wiederum deutlich unterschiedlich: Gesäßschmerzen hatten 73% der axspa-, aber nur 54% der non-spa-patienten, wechselnde Gesäßschmerzen hatten 24% und 13%, beidseitige Gesäßschmerzen 29% und 19%, und einseitigen Gesäßschmerz 20% bzw. 22%. Es wurden weitere Unterschiede zwischen der axspa- und der non-spa-gruppe hinsichtlich der Anamnese von extraartikulären Manifestationen gefunden: bei anteriorer Uveitis 4% versus (vs.) 1%, bei Enthesitis 15% vs. 8%, bei Arthritis 11% vs. 4%, bei Psoriasis bei 8% vs. 3%, und bei chronisch entzündlicher Darmerkrankung 5% vs. 0%. Eine Besserung der Rückenschmerzen in Ruhe wurde von 14% der axspa-patienten vs. 27% der non-spa-patienten angegeben. Eine Besserung bei Bewegung, aber nicht durch Ruhe berichteten 79% vs. 60% dieser Patienten. Eine Besserung durch NSAR innerhalb von 48 Stunden wurde von 64% der axspa-patienten vs. 48% der non-spa- Patienten angegeben. Auch über Morgensteifigkeit wurde häufig, aber nicht 10

15 unterschiedlich berichtet: von 72% bzw. 69% der Patienten. Morgensteifigkeit > 30 Minuten war weniger häufig, das Verhältnis aber ähnlich: 36% vs. 33%. Schmerzbedingtes Erwachen während der zweiten Nachthälfte gaben 80% der axspavs. 56% der non-spa-patienten an. Nächtliches Erwachen in der ersten Nachthälfte unterschied sich dagegen kaum: 26% vs. 20%. HLA B27-Bestimmungen und -Ergebnisse HLA B27 wurde bei 30 % der Patienten in der Primärversorgung und bei 90 % der Patienten in der Sekundärversorgung bestimmt (Tab. 5 und 6). Bei 7 axspa- und 25 non-spa- Patienten erfolgte keine Bestimmung. Tab. 5: HLA B27- Bestimmung in der Primärversorgung HLA B27 AS nr-axspa axspa non-spa Summe negativ 1 (2%) 10 (15%) 11 (10%) 27 (13%) 38 (12%) positiv 18 (38%) 22 (33%) 40 (35%) 19 ( 9%) 59 (18%) nicht untersucht 28 (60%) 34 (52%) 62 (55%) 163 (78%) 225 (70%) Summe AS: Ankylosierende Spondylitis; axspa: axiale Spondyloarthritis; nr-axspa: nicht-röntgenologische-axiale SpA; non-spa: keine Spondyloarthritis Tab. 6: HLA B27-Bestimmung in der Sekundärversorgung HLA B27 AS nr-axspa axspa non-spa Summe positiv 35 (76%) 31 (52%) 66 (62%) 22 (12%) 88 (30%) negativ 11 (24%) 29 (48%) 40 (38%) 162 (88%) 202 (70%) männlich positiv 23 (82%) 15 (63%) 38 (73%) 14 (16%) 52 (37%) weiblich positiv 12 (67%) 16 (44%) 28 (52%) 8 ( 8%) 36 (24%) nicht untersucht Summe AS: Ankylosierende Spondylitis; axspa: axiale Spondyloarthritis; nr-axspa: nicht-röntgenologische-axiale SpA; non-spa: keine Spondyloarthritis HLA B27-Ergebnisse bei axspa- (AS und nr-axspa) und non-spa-patienten HLA B27 war bei 35 von 46 Patienten mit AS positiv (76%), bei 31 von 60 Patienten mit nr-axspa (52%) und bei 66 von 106 Patienten mit axspa (62%), sowie bei 22 von 184 Patienten mit non-spa (12%). Während 23 männliche AS-Patienten HLA B27 positiv waren (82%), waren nur 12 (67%) weibliche AS-Patientinnen HLA B27 positiv. Ein ähnlicher Trend wurde auch bei den Patienten mit nr-axspa beobachtet, wo 15 männliche Patienten (63%) und 16 weibliche Patientinnen (44%) HLA B27 positiv waren. Bei der gesamten Gruppe der Patienten mit axspa waren 38 männliche Patienten (73%) und 28 weibliche Patientinnen (52%) HLA B27 positiv, während in der non-spa-gruppe nur 14 männliche Patienten (16%) und 8 weibliche Patientinnen (8%) HLA B27 positiv waren. 11

16 Vergleich von HLA B27+ und HLA B27- Patienten Von den HLA B27+ Patienten hatten 74% eine axspa und 19% keine SpA. In der HLA- B27+ Gruppe waren mehr männliche Patienten als in der HLA B27- Gruppe: 59% vs. 44%. Ein Beginn der Beschwerden 35 Jahre war bei HLA B27+ Patienten häufiger: 78% vs. 60% der HLA B27- Patienten. Gesäßschmerzen gaben mehr HLA B27+ Patienten (68%) als HLA B27- Patienten (58%) an. Wechselnde Gesäßschmerzen wurden von 23% vs. 14% der Patienten berichtet. Wenig Unterschiede gab es bei beid- bzw. einseitigen Gesäßschmerzen : jeweils 22% vs. 23%, sowie 22% vs. 20%. Die Dauer der chronischen Rückenschmerzen 2 Jahre war ebenfalls ähnlich: 49% vs. 46%. Erwartungsgemäß gab es mehr erstgradige Verwandte mit AS in der HLA B27+ Gruppe: 10% vs. 2%. Weitere Unterschiede zwischen HLA B27+ and HLA B27- Patienten bestanden in der Häufigkeit einer Anamnese einer anterioren Uveitis: jeweils 6% vs. 1%, sowie der Anamnese einer Arthritis: 11% vs. 5%. Hinsichtlich der Anamnese einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung gab es nur geringfügige Unterschiede: jeweils 3% vs. 1%, ebenso bei der Psoriasis: 7% vs. 4%. Bezüglich der Anamnese einer Enthesitis gab es keine Unterschiede: 10% vs. 11%. Eine Besserung der Rückenschmerzen in Ruhe wurde von nur 16% der HLA B27+ vs. 25% der HLA B27- Patienten angegeben. Kleine Unterschiede gab es bezüglich Besserung der Rückenschmerzen bei Bewegung, nicht durch Ruhe : 72% vs. 65%. Die Unterschiede bezüglich Besserung der Beschwerden durch NSAR innerhalb von 48 Stunden waren eindeutiger: 66% vs. 49% bei HLA B27+ vs. HLA B27- Patienten. Dagegen gab es keine Unterschiede hinsichtlich Morgensteifigkeit : 68% vs. 71%, sowie Morgensteifigkeit > 30 Minuten : jeweils 34%. Schmerzbedingtes nächtliches Erwachen während der 2. Nachthälfte trat häufiger bei HLA B27+ vs. HLA B27- Patienten auf: 78% vs. 59%. Nächtliches Erwachen ausschließlich während der 2. Nachthälfte wurde von 60% vs. 39% berichtet. Nächtliches Erwachen in der ersten Nachthälfte war dagegen bei HLA B27 + und HLA B27- Patienten ähnlich: 21% vs. 23%. Diese Ergebnisse bestätigen die besondere Bedeutung von HLA B27 auch für spezifische Symptome von axspa. Vergleich der verschiedenen klinischen Parameter hinsichtlich der Vorhersage einer axspa (ohne HLA B27) Hinsichtlich der Vorhersagekraft klinischer Parameter für die Diagnose einer AS, einer nraxspa bzw. einer axspa ergab sich für die primären Kriterien eine Sensitivität von 70%, 39% und 52% bei einer Spezifität von 75%. Die positive Likelihood Ratio (LR +) für axspa wurde mit 2,8 und die negative Likelihood Ratio (LR -) mit 0,64 berechnet. Die nützlichsten Parameter und deren Kombinationen (ohne HLA B27) sind in Tab. 7 dargestellt. Diese zeigt, dass einzelne Parameter allein nur geringen Wert haben, und dass die Kombination von egal welchen 3 Parametern die Wahrscheinlichkeit für das 12

17 Vorliegen einer axspa nicht wesentlich erhöht. Während die LR+ Werte bis auf HLA B27 alle < 3 waren, wiesen die LR- Werte von Besserung durch NSAR, Alter 35 und 3 erfüllte Kriterien einen möglichen Nutzen auf. Dies wurde mit Hilfe von ROC-Kurven (Abbildung (Abb.) 1) weiter evaluiert. Die wichtigsten Ergebnisse der multivariaten logistischen Regressionsanalysen sind in Tab. 8 dargestellt. Die Odds Ratios (OR) lagen bei der gesamten Gruppe der Patienten mit axspa zwischen 1,2-3,6 mit unterschiedlichen Signifikanzniveaus. Die OR waren für die AS im Allgemeinen höher als für die nr-axspa. Für die Früherkennung von Patienten mit axspa waren die folgenden Parameter in der Primärversorgung signifikant geeignet: Alter 35 Jahre, Besserung durch NSAR, Besserung durch Bewegung, Schmerzbedingtes Aufwachen in der zweiten Nachthälfte, Wechselnder Gesäßschmerz. Andere Parameter, die normalerweise charakteristisch für eine axspa sind, waren überraschenderweise nicht signifikant. Die Parameter für AS entsprachen denen für die gesamte Gruppe der axspa. Für die nr-axspa waren aber die folgenden Parameter wichtig: Enthesitis, Psoriasis und Alter bei Beschwerdebeginn 35 Jahre. Hier ergaben sich also erneut deutliche Unterschiede zwischen den Patienten mit AS und nr-axspa. Tab. 7: Sensitivität und Spezifität der primären Kriterien für axspa und AS in der Primärversorgung (ohne HLA B27) Kriterium Sensitivität für axspa (AS) % Spezifität für axspa (AS) % Pos. Likelihood Ratio Neg. Likelihood Ratio Morgensteifigkeit > 30 Minuten Besserung bei Bewegung nicht durch Ruhe Schmerzbedingtes Aufwachen in der 2. Nachthälfte Besserung durch NSAR innerhalb von 48 h Wechselnder Gesäßschmerz Enthesitis in der Anamnese Arthritis in der Anamnese 35 (47) 67 (68) 1,1 1,0 78 (83) 40 (36) 1,3 0,6 58 (70) 58 (60) 1,7 0,7 94 (79) 48 (48) 1,8 0,1 25 (34) 89 (89) 2,2 0, ,9 0, ,5 0,9 Alter 35 Jahre ,4 0,5 HLA B27 (Test in der Primärversorgung) ,9 0,7 3 Kriterien ,7 0,3 AS: ankylosierende Spondylitis; axspa: axiale Spondyloarthritis; NSAR: Nicht-steroidale Antirheumatika 13

18 Tab. 8: Odds Ratios der relevantesten Parameter für die Diagnose einer axspa Ergebnisse der logistischen Regressionsanalyse (ohne HLA B27) AS nr-axspa axspa Alter 35 Jahre 2,5 p = 0,03 2,8 p = 0,03 2,6 (95%KI 1,5-4,5) p = 0,0009 Wechselnder Gesäßschmerz 3,3 p = 0,005 2,0 p = 0,1 2,7 (95%KI 1,4-5,5) p = 0,003 Besserung durch NSAR innerhalb von 48 Stunden oder keine NSAR 2,9 p = 0,01 n.s. 1,2 (95%KI 0,7-2,2) p = 0,004 Aufwachen in der zweiten Nachthälfte 3,0 p = 0,005 n.s. 1,9 (95%KI 1,1-3,2) p = 0,001 Besserung bei Bewegung nicht durch Ruhe 2,0 p = 0,1 1,9 p = 0,07 1,9 (95%KI 1,0-3,4) p = 0,03 Psoriasis in der Anamnese 3,6 2,1 (95%KI 0,7-6,4) n.s. p = 0,02 p = 0,2 Enthesitis in der Anamnese 2,7 2,3 (95%KI 1,0-5,1) n.s. p = 0,03 p = 0,06 Anteriore Uveitis in der Anamnese 7,2 p = 0,07 n.s. 3,6 (95%KI 0,5-25,3) p = 0,2 Arthritis in der Anamnese 3,4 p = 0,07 2,5 p = 0,1 2,6 (95%KI 0,9-7,1) p = 0,06 Positive Familienanamnese für SpA 2,5 2,3 (95%KI 0,8-6,6) n.s. p = 0,1 p = 0,1 AS: ankylosierende Spondylitis; nr-axspa: nicht-röntgenologische-axiale SpA; axspa: axiale Spondyloarthritis; NSAR: Nicht-steroidale Antirheumatika; KI: Konfidenzintervall; n.s.: nicht signifikant Die ROC-Kurven wurden auf der Grundlage der Parameter mit signifikanten Ergebnissen in den Regressionsanalysen für AS, nr-axspa und die gesamte Gruppe berechnet (Abb. 1). Die ROC-Kurven-Analyse ergab für die Diagnose axspa bei 4 erfüllten Kriterien eine Sensitivität von 48% und eine Spezifität von 86% (Area under the curve (AUC): 71%), die LR+ war 3,4 und LR- 0,6. Für die Diagnose AS zeigte die ROC-Kurven-Analyse bei 3 erfüllten Kriterien eine Sensitivität von 57% und eine Spezifität von 86% (AUC 76%), LR+ 4,0, LR- 0,5. Wenn 2 Kriterien erfüllt waren, betrug die Sensitivität 85% und die Spezifität 46%, LR+ 1,6, LR- 0,6. Für die Diagnose einer nr-axspa zeigte die ROC-Kurven-Analyse bei 1 erfüllten Kriterium eine Sensitivität von 82% und eine Spezifität von 36% (AUC 65%), LR+ 1,3, LR- 0,5. Wenn 2 Kriterien erfüllt waren, betrug die Sensitivität 24% und die Spezifität 57%. 14

19 Abb. 1: die Kombination der relevantesten klinischen Parameter zur Früherkennung von Patienten mit axialer SpA (ohne HLA B27) Alter bei Beschwerdebeginn 35 Jahre (p = 0,0009; OR = 2,6) Aufwachen in der zweiten Nachthälfte (p = 0,01; OR = 1,9) Wechselnder Gesäßschmerz (p = 0,003; OR = 2,7) Besserung durch NSAR innerhalb von < 48 Stunden oder keine NSAR (p = 0,004; OR = 3,6) Besserung bei Bewegung, nicht durch Ruhe (p = 0,03; OR = 1,9) Sensitivität Spezifität 4 Kriterien 48 % 86% 3 Kriterien 79 % 46% 2 Kriterien 97 % 17% Für die Diagnose einer AS waren die folgenden vier Parameter im Gegensatz zur Diagnose einer nr-axspa immer relevant: Besserung der Rückenschmerzen bei Bewegung, nicht durch Ruhe, Aufwachen während der zweiten Nachthälfte, Besserung durch NSAR innerhalb von 48h, Wechselnder Gesäßschmerz. Für die Diagnose einer nr-axspa waren die folgenden Parameter wichtiger: Alter bei Beschwerdebeginn 35 Jahre, Anamnese einer Enthesitis, Anamnese einer Psoriasis. Die Parameter männliches Geschlecht, Dauer der chronischen Rückenschmerzen > 30 Monate, positive Familienanamnese für axspa, Anamnese einer Uveitis, Anamnese einer CED, Morgensteifigkeit > 30 Minuten (C1), waren in keinem der Modelle oder Kriteriensets relevant. 15

20 HLA B27 bei der Vorhersage einer axspa (bei systematischer Bestimmung in der Primärversorgung) Ein einfaches Modell mit lediglich HLA B27 als unabhängige Variable zeigte, dass HLA B27+ Patienten ein 12 mal höheres Risiko (= OR) für eine axspa haben, als HLA B27- Patienten. Die Sensitivität lag bei 63% und die Spezifität bei 88%, während die positive Likelihood Ratio (LR+) bei 5,2 und die negative LR- bei 0,4 lagen. Demzufolge schnitt HLA B27 alleine besser ab, als der oben genannte 3/5-Vorschlag der klinischen Parameter, welcher eine LR+ von 1,5 bzw. LR- von 0,5 ergeben hatte. Die Hinzunahme von HLA B27 zu diesen 5 Parametern verbesserte die LR+ nicht wesentlich: für 3/6 Parametern: 1,6 (LR- 0,3), für 4/6 Parametern: 3,3 (LR- 0,5). Kombination von HLA B27 mit anderen klinischen Parametern Wenn eine einfache Auswahl von Parametern mit einer hohen Sensitivität gewünscht wurde, war die Kombination von HLA B27 mit oder ohne Gesäßschmerzen am besten (Tab. 9): Sensitivität 90% und Spezifität 40% (LR+ 1,5, LR- 0,3). Tab. 9: Modell mit 2 Parametern (einfach, hohe Sensitivität) Anzahl erfüllter Kriterien ( ) Sensitivität Spezifität Sensitivität + Spezifität LR+ LR ,0 n.a ,5 0, ,3 0,6 2 Parameter: Gesäßschmerzen, HLA B27+ ; LR: Likelihood Ratio; n.a.: nicht anwendbar Wurde eine einfache Auswahl von Parametern mit hoher Spezifität gewünscht, war die Kombination der Parameter Alter bei Beschwerdebeginn 35 Jahre und Aufwachen in der 2ten Nachthälfte mit HLA B27 am besten, wenn alle 3 erfüllt waren: Spezifität 97% und Sensitivität 45 % (LR+ 14,3, LR- 0,6). War jedoch nur 1 Kriterium erfüllt, lagen Sensitivität und Spezifität bei 96% und 13% mit einer LR+ von 1,1 bzw. LR- 0,3. Waren 2 Kriterien erfüllt, betrugen Sensitivität und Spezifität 80% und 65% mit einer LR+ 2,3 und einer LR- von 0,3. Wenn 3 Kriterien erfüllt waren, lagen Sensitivität und Spezifität bei 45% und 97% (LR+ 14,3, LR- 0,6). 16

21 Tab. 10: Modell mit 10 Parametern (kompliziert, wechselnde Sensitivität und Spezifität) Anzahl erfüllter Kriterien ( ) Sensitivität Spezifität Sensitivität + Spezifität LR+ LR ,0 n.a ,02 0, ,05 0, ,3 0, ,4 0, ,3 0, ,6 0, ,9 0, n.a n.a n.a Parameter: Alter bei Beschwerdebeginn 35 Jahre, Aufwachen in der 2ten Nachthälfte, Gesäßschmerzen, Besserung bei Bewegung, Besserung durch NSAR innerhalb von 48 Stunden oder keine NSAR, Erstgradige Verwandte mit AS, Anamnese einer Arthritis, Anamnese einer Enthesitis, Anamnese einer Psoriasis, HLA B27+ ; NSAR: nicht-steroidale Antirheumatika; LR: Likelihood Ratio; n.a.: nicht anwendbar Modelle mit vielen Kriterien erbrachten gute Ergebnisse, waren aber generell nicht deutlich besser als solche mit weniger Kriterien. Es gab keine Patienten, die mehr als 7 von 10 Kriterien erfüllten. Ein Modell, in welchem mindestens 4 oder 5 von 10 Parameter erfüllt waren, funktionierte gut (Tab. 10), ist aber in der Primärversorgung nicht gut praktikabel. Entwicklung einer Zwei-Phasen-Strategie Um eine besonders gut praktikable Strategie zur Früherkennung von Patienten mit axspa zu entwickeln, wurde ein Modell erstellt, das auf HLA B27-Bestimmungen in der Primärversorgung basiert. Daher wurden die Patienten von Anfang an, in Abhängigkeit von ihrem HLA B27-Status, in zwei Gruppen unterteilt. Dies ermöglichte die Analyse einer Zwei-Phasen-Strategie: 17

22 1. Analyse der HLA B27+ Patienten Bei der HLA B27+ Gruppe verbesserte keine Variable zusätzlich zu HLA B27 die Qualität der Vorhersage einer axspa. Durch die beschriebene Vorauswahl hatten alle eingeschlossenenen Patienten chronische Rückenschmerzen und ein Alter bei Beschwerdebeginn < 45 Jahre. Vor diesem Hintergrund wurde entschieden, alle HLA B27+ Patienten zur Gruppe der axspa zu rechnen. Hierdurch erklärt sich die triviale Sensitivität von 100% und die Spezifität von 0% (Tab. 11). Tab. 11: Triviales Model mit HLA B27 (nur HLA B27+ Patienten) Axiale SpA Sensitivität (%) 100 HLA B27 + (zur Vorhersage) Ja Nein Spezifität (%) 0 Ja LR+ 1 Nein 0 0 LR- n.a. SpA: Spondyloarthritis; LR: Likelihood Ratio; n.a.: nicht anwendbar 2. Analyse der HLA-B27- Patienten Bei der HLA B27- Patientengruppe waren die folgenden Parameter am wichtigsten: Besserung bei Bewegung, Gesäßschmerzen und Psoriasis. Wenn mindestens 2 dieser 3 Parameter erfüllt waren, betrug die Sensivität 48% und die Spezifität 86%, LR+ 3,3 und LR- 0,6 (Tab. 12). Tab. 12: Modell mit 3 Parametern (nur HLA B27- Patienten) Axiale SpA Sensitivität (%) 48 Patienten mit 2 oder 3 erfüllten Kriterien Ja Nein Spezifität (%) 86 Ja LR+ 3,3 Nein LR- 0,6 3 Parameter: Besserung bei Bewegung, Gesäßschmerzen (beidseitig), Psoriasis ; axspa: axiale Spondyloarthritis; LR: Likelihood Ratio 3. Kombination der Schritte 1. und 2. Bei der Kombination beider Schritte war das Ergebnis aufgrund der guten Sensivität und Spezifität beeindruckend (Tab. 13). 18

23 Tab. 13: Zwei-Phasen-Strategie (Kombination des Inhaltes der Tab. 11 und 12) Axiale SpA Sensitivität (%) 80 Patienten mit HLA B27+ oder mind. 2 von 3 Parameter Ja Nein Spezifität (%) 75 Ja LR+ 3,3 Nein LR- 0,3 3 Parameter: 'Besserung bei Bewegung, 'Gesäßschmerzen (beidseitig), 'Psoriasis ; axspa: axiale Spondyloarthritis; LR: Likelihood Ratio Die resultierende Strategie zur Identifikation von Patienten mit axspa in der Primärversorgung ist einfach und zielgerichtet. Die Diagnose einer axspa ist vor diesem Hintergrund wahrscheinlich, wenn ein Patient HLA B27 positiv ist und/oder mindestens zwei der drei Parameter ( Besserung bei Bewegung, Gesäßschmerzen und Psoriasis ) erfüllt (Abb. 2). Das bedeutet auch, dass HLA B27 nur bei etwa 50% der Patienten bestimmt werden müsste, wenn zunächst mit der einfachen Anamnese (3 Fragen) begonnen wird. Die Strategie ergab eine Sensitivität von 80% und eine Spezifität von 75% (LR+ 3,3, LR- 0,3), und ist damit die beste bisher beschriebene Strategie zur Früherkennung einer axspa. Das Ergebnis muss aber noch in prospektiven Studien bestätigt werden. Primärversorgung Chronische Rückenschmerzen (Erstmanifestation < 45 Jahre) Beidseitige Gesäßschmerzen? Besserung bei Bewegung? Psoriasis? falls 2 positiv falls < 2 positiv Überweisung zum Rheumatologen Bestimmung von HLA B27 Abb. 2: Zwei-Phasen Strategie in der Primärversorgung (Sensitivität 80 %, Spezifität 75 %) 19

24 4. Diskussion In der vorliegenden Arbeit werden die Resultate der ersten prospektiven Studie dargestellt, in welcher die Wertigkeit von einzelnen klinischen Parametern bezogen auf den entzündlichen Rückenschmerz und HLA B27, allein und in Kombination, für die Früherkennung von Patienten mit axialer SpA in der Primärversorgung analysiert wurde. Die meisten Patienten mit Rückenschmerzen stellen sich in Deutschland neben den Allgemeinmedizinern und Physiotherapeuten als erstes orthopädischen Fachärzten vor. Im Rahmen dieser Studie erfolgte auch aus logistischen Gründen die Beschränkung auf die orthopädischen Kollegen. Da die axspa schon im jungen Erwachsenenalter beginnt, wurden junge Patienten (Alter bei Beschwerdebeginn < 45 Jahre) mit chronischen Rückenschmerzen (Beschwerdedauer > 2 Monate) konsekutiv eingeschlossen. Hierbei wurden nicht nur Patienten eingeschlossen, die sich erstmalig vorstellten, sondern auch solche, die sich schon mehrfach vorgestellt hatten. Hierdurch konnte eine repräsentative Patientenpopulation eingeschlossen und randomisiert zum Rheumatologen überwiesen werden. Die Mehrzahl der überwiesenen Patienten konnte erfreulicherweise innerhalb von 3 Wochen durch einen Rheumatologen gesehen werden. Es traten jedoch vereinzelt auch Kapazitätsschwierigkeiten auf, was letztlich auch dazu führte, dass insgesamt etwas weniger als die geplanten 400 Patienten durch die Experten gesehen werden konnten. Für die Interpretation der Ergebnisse muss betont werden, dass die Daten nicht innerhalb der allgemeinen Bevölkerung, sondern innerhalb einer vordefinierten Population von relativ jungen Patienten mit chronischen Rückenschmerzen erhoben wurden. Diese Vorauswahl entspricht den ASAS-Klassifikationskriterien für axspa [41, 42], und dem vorrangigen Ziel der Studie: der Entwicklung eines praktikablen Instrumentes zur Identifikation und Auswahl von Patienten mit Verdacht auf axspa. Diese Vorauswahl in den primärversorgenden Einrichtungen ist notwendig, da die Sprechstundenkapazitäten der Rheumatologen in Deutschland begrenzt sind. Ziel dieser Studie war hierbei weder die Entwicklung neuer Diagnose- oder Klassifikationskriterien noch ein neuer Vorschlag für die Definition von entzündlichen Rückenschmerzen. Die Auswahl der primären Kriterien beruhte auf den veröffentlichten Definitionen für den entzündlichen Rückenschmerz [12, 40, 47] und den eigenen Erfahrungen. Aufgrund der bekannten niedrigen Sensitivität des Parameters wechselnder Gesäßschmerz, wurde der Parameter gutes Ansprechen auf NSAR wegen der zu erwartenden hohen Sensitivität als eines der vier Hauptkriterien verwendet. Durch die erhobenen Daten konnte die hohe Sensitivität dieses Parameters bestätigt werden. Überraschend war dagegen das schlechte Abschneiden des Parameters Morgensteifigkeit > 30 Minuten, welcher in der 20

25 rheumatologischen Alltagspraxis ansonsten sehr geschätzt wird. Die anderen beiden Parameter schnitten wie erwartet ab (Tab. 2). Durch das randomisierte Studiendesign wurden auch solche Patienten zum Rheumatologen überwiesen, die nur wenige oder keine der vier primären Kriterien aufwiesen. Das führte dazu, dass die überwiesene Population repräsentativ war (Tab. 2). In der überwiesenen Population war die Anzahl der positiven Parameter etwas höher, welches durch die Konzentration auf die junge Patientenpopulation (< 45 Jahre alt) zu erklären ist. Diese Vorauswahl führte dazu, dass insgesamt mehr Patienten mit axspa erkannt werden konnten. Dies entspricht Ergebnissen anderer Studien, bei denen ebenfalls bei einer Vorauswahl dieser Art etwa ein Drittel der untersuchten Patienten eine axspa hatte [7]. Das bedeutet, dass die Vorselektion durch die Einschlusskriterien chronische Rückenschmerzen und Beschwerdebeginn vor dem 45. Lebensjahr bereits eine wesentliche Weichenstellung darstellt. Die Rheumatologen, die für die endgültige Diagnosestellung zuständig waren, kannten die neuen ASAS-Klassifikationskriterien [41, 42] und die etablierten AS-Kriterien [58]. Eine regelhafte Anwendung wurde nicht systematisch untersucht. Da die Expertenmeinung jedoch als Goldstandard gilt [16, 41, 42], stellt dies keine Schwäche der Studie dar, sondern spiegelt die Alltagspraxis wider. Der hohe Anteil von HLA B27-positiven axspa-patienten, auch in Relation zu den non-spa-patienten, spricht dafür, dass die Diagnosen mehrheitlich richtig waren. Bei etwa einem Drittel der gesehenen Patienten wurde die Diagnose einer axspa gestellt. Hierbei hatten etwas mehr Patienten eine nicht-röntgenologische potentiell frühere Form als die fortgeschrittene Form, bei welchen die New York-Kriterien für AS erfüllt sind. Bei den nr-axspa-patienten hatte die Mehrzahl kein krankheitsdefinierendes klinisches Symptom wie Psoriasis, eine entzündliche Darmerkrankung oder eine vorherige Infektion im Sinne einer reaktiven Arthritis. Auch wenn eine frühere Studie mit einem ähnlichen Design ebenfalls eine relativ hohe Erfolgsrate bei der Früherkennung von axspa gezeigt hatte [7], war aufgrund der vorgegebenen Randomisierungsstrategie dieser Studie nicht unbedingt mit einem solch hohen Ergebnis zu rechnen, da eine repräsentative Patientenpopulation eingeschlossen wurde. Neben der Vorselektion durch die Einschlusskriterien, wäre eine mögliche Erklärung, dass die Prävalenz von entzündlich rheumatischen Erkrankungen wie axspa innerhalb der Bevölkerung relativ hoch ist [22, 32]. Eine weitere mögliche Erklärung wäre, dass die primärversorgenden Kollegen unbewusst doch eine Vorauswahl von Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit für eine axspa getroffen haben, obwohl um konsekutive Patienten mit chronischen Rückenschmerzen gebeten wurde. Vor dem Hintergrund der gewählten Randomisierungsstrategie ist dies allerdings wenig wahrscheinlich. Zwei Studien aus der 21

26 letzten Zeit haben interessanterweise ähnliche Ergebnisse bezüglich der Prävalenz von axspa in der Primärversorgung gezeigt [35, 56]. Verschiedene Überweisungsstrategien sind auch von anderen wissenschaftlichen Gruppen in den letzten Jahren getestet worden [23, 35, 48]. Hierbei wurden die klinischen Parameter und Kombinationen jedoch meist einschließlich HLA B27 und Bildgebung untersucht. Bemerkenswert ist, dass sich auch im Rahmen dieser Studien ein vergleichbares Ergebnis bezüglich des Anteils von axspa-patienten (35%) ergeben hatte. Der Anteil der Patienten, die die New York-Kriterien für AS erfüllten, unterschied sich dabei geringfügig. Die im Rahmen dieser Studie erhobenen Daten wurden in einer ersten Analyse ausschließlich in Bezug auf die einzelnen klinischen Parameter und deren Kombinationen untersucht, anschließend wurde im Rahmen einer zweiten Analyse die Rolle von HLA B27 ausgewertet. Der Anteil der HLA B27-positiven axspa-patienten lag in dieser Studie bei 62%. Das entspricht dem Ergebnis einer aktuellen französischen Studie von Patienten mit entzündlichen Rückenschmerzen von kurzer Dauer (ca. 62%) [13]. Die HLA B27-Prävalenz liegt in der deutschen Bevölkerung bei etwa 8% [16, 18]. Dies muss bei der Interpretation grundsätzlich mit berücksichtigt werden, in anderen Ländern kann die HLA B27-Prävalenz durchaus unterschiedlich sein. Die im Rahmen dieser Studien erhobenen Daten haben klar ergeben, dass einzelne klinische Parameter bei der Vorhersage einer axspa in der Primärversorgung nicht oder nur wenig hilfreich sind, die Kombination geeigneter Parameter jedoch nützlich sein kann. Darüber hinaus hat sich eindrucksvoll gezeigt, dass die Wertigkeit von einzelnen klinischen Parametern oder deren Kombination hinsichtlich der Früherkennung von axspa der von HLA B27 unterlegen ist. Eine solche Bedeutung zugunsten einer frühzeitigen Bestimmung von HLA B27 wurde interessanterweise bereits vor über 30 Jahren vermutet [24]. Die erhobenen Daten weisen zudem darauf hin, dass verschiedene Strategien zur Verbesserung der Früherkennung von Patienten mit axspa in der Primärversorgung möglich wären und erfolgreich sein könnten, wenn dadurch das Bewusstsein der beteiligten Ärzte für axspa-patienten sensibilisiert wird. Um eine möglichst praktikable Lösung zu finden, ist aber vor allem eine einfache Strategie notwendig. Während das Erfragen von wenigen klinischen Parametern für die in der Primärversorgung tätigen Kollegen keine große Herausforderung darstellen dürfte, kann die Bestimmung von HLA B27 jedoch aus Kostengründen problematisch sein. Zudem gibt es in einigen Ländern wie Deutschland zunehmend Gesetze, die genetische Analysen durch eine verstärkte Bürokratisierung mit dem Ziel eines besseren Patientenschutzes erschweren. 22