Pharmakologie des Zentralen Nervensystems 1: Einführung, Glutamaterges und GABAerges System
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- Manfred Eberhardt
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1 Pharmakologie des Zentralen Nervensystems 1: Einführung, Glutamaterges und GABAerges System Ralf Stumm Institut für Pharmakologie und Toxikologie Drackendorfer Straße Jena Ralf.Stumm@med.uni-jena.de
2 1.1 Einführung: Informationsprozessierung im ZNS 1. Das ZNS empfängt laufend Signale von der Außenwelt und vom Körper, welche schnell, präzise und reproduzierbar verarbeitet werden müssen. Das ZNS erreich dies insbesondere durch feststehende neuronale Verbindungen. Die synaptische Übertragung wird dort durch gleichbleibende Freisetzung kleiner Neurotransmitter (z.b. Glutamat) gesteuert, welche schnelle Ionenkanäle (z.b. Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ) kontrollieren. 2. Mit 1. ist untrennbar der Prozess der Gedächtnisbildung verbunden. Gedächtnis wird durch den (verglichen mit 1.) langsamen Prozess der neuronalen Plastizität erreicht: nach einem adäquaten Reiz kommt es zur persistenten Veränderung des neuronalen Funktionszustands. Hieran sind insbesondere a) die synaptische Plastizität (z. B. Langzeitpotenzierung) und b) die strukturelle Plastizität (Neubildung von spines/synapsen) beteiligt. Plastizitätsvorgänge werden durch kleine Neurotransmitter, Peptide und andere Mediatoren vermittelt. Reprodizierbare Verarbeitung von Information Filterung von Information Gedächtnisbildung
3 1.2 Einführung: Zentrale Fragestellungen der Neuropharmakologie 1. Welche Mediatoren und welche Rezeptoren vermitteln welche Hirnfunktionen? 2. Wie lässt sich diese Information nutzen, um mit Wirkstoffen Funktionen/Dysfunktionen des Gehirns selektiv zu beeinflussen? Aminosäure Monoamine Glutamat GABA Acetylcholin Dopamin Serotonin Noradrenalin Histamin Epilepsie Narkose Degenera -tion Epilepsie Narkose/ Schlaf Angst Parkinson Alzheimer Parkinson Schizophrenie Hormonsekretion Stimmun g Antrieb/ Vigilanz Wachheit Belohnung
4 1.3 Einführung: Chemische Mediatoren im ZNS Mediator-Typ Beispiel Vorw. Angriffsort/Rezeptort yp Kleinmolekulare M. Neuropeptide Lipide Glu GABA ACh Monoamine Opioide Substanz P CRH... Prostaglandine Endocannabinoide Ionenkanäle, GPCR meist GPCR GPCR GPCR Hauptfunktion in Neuronen Schnelle synapt. Transmission Neuromodulation Neuromodulation Neuromodulation NO Guanylatzyklase Neuromodulation Neurotrophine Zytokine Chemokine Steroide NGF, BDNF IL-1, IL-6 SDF-1/CXCL-12 Androgene Oestrogene Kinase-gekoppelte Rezeptoren GPCR Nukleäre Rezeptoren Wachstum, Überleben und Plastizität Plastizität
5 1.4 Einführung: Steuerung neuronaler Funktionen im ZNS Prozess Auswahl beteiligter Mediatoren Auswahl beteiligter Moleküle Zeitbedarf Impulsweiterleitung - Spannungsgesteuerte Kanäle ms Transmitterfreisetzung - [Ca 2+ ] i, SNARE-Proteine ms Schnelle transsynaptische Übertragung Glu, GABA, ACh Ligandgesteuerte Kanäle ms Neuromodulation Monoamine, Peptide, Lipide, NO GPCRs s Synaptische Plastizität -Phosphorylierug -Protein up/down- Regulation -Transkriptionsregulation Prinzipiell alle neuroaktiven Substanzen GPCRs, Kinase-gekoppelte Rezeptoren, Ubiquitin-Ligasen, Kinasen/Phosphatasen, Transkriptionsfaktoren, Histon- und DNA-modifizierende Enzyme min - h Strukturelle Plastizität - Bildung von Synapsen - Neurogenese - Neuroinflammation - Neurodegeneration Glutamat, Neuropeptide, Wachstumsfaktoren, Zytokine, Chemokine GPCRs, Kinase-gekoppelte Rezeptoren, Zytoskelettproteine, Wachstumsfaktoren (NFκB) Zelltodmaschinerie h, Tage, Monate
6 1.5 Einführung: Voraussetzungen der Neurotransmission Präsynapse axonaler Transport von Peptiden nach Synthese im ER/Golgi P Na + AP P: Peptide (Opioide,.) T: andere Transmitter (Acetylcholin, Amine, Aminosäuren, Nukleotide) T Postsynapse t T T T t P P,T T,P Vesikelfusion Freisetzung Ca 2+ t: Vorläufer von Transmittern Transporter: Plasmamembran Vesikulär : Synthetisierende/ Abbauende Enzyme Auto-/Hetero- Rezeptoren Signaltransduktion (ionotrop, metabotrop)
7 2. Glutamat: der wichtigste exzitatorische Transmitter im ZNS Glutamaterge Hirnregionen 1 2 Darstellung glutamaterger Regionen im Gehirn der Ratte durch den Nachweis der VGLUT1 (F-H) und VGLUT2 (C-E) mrna Expression. 3 Aus Fremau et al. (2001): Neuron Vol. 31, p247ff Rote Pfeile deuten auf die Großhirnrinde (Cortex,1), den Thalamus (2) und den Hippocampus (3) -> In fast allen Hirnregionen kommen zahlreiche Neurone vor, die Glutamat als Haupttransmitter verwenden (Ausnahme: zum Beispiel das Striatum/Cpu). Ungekehrt tragen vermutlich alle Neurone Glutamatrezeptoren.
8 2.1 Die glutamaterge Synapse Präsynapse Glutaminasen Transaminasen Glu Gln Gln Astrozyt EAAT: excitatory amino acid transporter VGLUT: vesicular glutamate transporter Glutamintransporter Glu Glu Gln Glutaminsynthetase Glu: Glutamat Vesikelfusion, Freisetzung Glu Gln: Glutamin Glu Postsynapse Na + Na + Ca 2+ Gq K + Kainat-R K + AMPA-R K + NMDA-R mglur
9 2.2 Functions Funktionen of glutamate der Glutamatrezeptoren receptors Synaptische Aktivität mit geringer Frequenz: wenig Glu Synaptische Aktivität mit hoher Frequenz: viel Glu AMPA-R Na + NMDA-R Mg 2+ block Na + Ca 2+, Na + Kurze Depolarisation mglur beseitigt Mg 2+ Block Anhaltende Depolarisation IP3 PKC Schnelle exzitatorische Transmission für normale Hirnfunktion PKC [Ca 2+ ] i Langzeitveränderungen (Genexpression), Gedächtnis, Exzitotoxizität
10 2.3 drugs Substanzen, acting on glutamate die an Glutamatrezeptoren receptors angreifen AMPA-Rezeptor-Antagonisten Hemmen zahlreiche ZNS-Funktionen -> Beeinträchtigung von Vitalfunktionen. (-> geringe therapeutische Breite). Kein klinischer Gebrauch. NMDA-Rezeptor-Antagonists und NMDA-Kanalblocker NMDA-Rezeptoren sind interessante Zielstrukturen bei neurologischen Erkrankungen mit Komponenten von Übererregung / Exzitotoxizität (Epilepsie, Schlaganfall). Bislang sind nur wenige der Substanzen in klinischem Gebrauch, weil sie Halluzinationen und andere unerwünschte Effekte hervorrufen. Beispiele für NMDA-Kanalblocker Ketamin: Einsatz zur Anaesthesie und Analgesie. Memantin: Bei Alzheimer s disease und Parkinsons disease. Phencyclidin (PCP, angeldust): Zur Anaesthesie entwickelt. Hat schwere halluzinogene Effekte. An Ratten wurden neurotoxische Effekte gefunden. Kein klinischer Einsatz aber Missbrauch in der Drogenszene.
11 2.4 Angriffspunkte am NMDA-Rezeptor NMDA-Antagonist Mg 2+ Stelle - Mg 2+ Glu Rezeptorstelle + - Stelle für Kanalblocker Ca 2+ Na + Modulatorische Stellen + + Kanalblocker Glycin Polyamine Glycin- bzw. Polyamin- Antagonist Plasmamembran
12 3. GABA: der wichtigste inhibitorische Transmitter im ZNS Präsynapse Glutaminase Transaminase Glutaminsynthetase Astrozyt GABA Transporter VIAAT: vesikulärer Transporter inhibitorischer Aminosäuren Glu Glu Gln Gln Gln Glu Glutamintransporter GAD, Glutamatdecarboxylase GABA GABA GABA-Transaminase GABA: γ-aminobuttersäure Vesikelfusion, Freisetzung GABA GABA Gln: Glutamin Glu: Glutamat Cl - Postsynapse GABA A Rezeptor GABA B Rezeptor Gi
13 3.1 Angriffspunkte am GABA A -Rezeptor Cl - GABA-Antagonist GABA Rezeptorstelle + Benzodiazepinstelle + Benzodiazepinagonisten Benzodiazepinantagonisten Benzodiazepin inverse Agonisten - Kanalblocker Stelle für Kanalblocker Hyperpolarisation + Plasmamembran Stelle für Kanalmodulatoren Ethanol, Anaesthetika
14 3.2 Substanzen, die am GABA A -Rezeptor angreifen Barbiturate: höhere Dosen öffnen den GABA A -Rezeptor direkt. Früher: vielverwendet als Schlafmittel. Heute: zur Narkoseeinleitung und als Reservemittel bei Epilepsie. Barbitursäure Grundstruktur Phenobarbital Benzodiazepine: erhöhen die Affinität für GABA. Sehr vielseitige Wirkstoffe: Anxiolytika, Antiepileptika, zentral wirkende Muskelrelaxantien, Schlafmitel (Hypnotika). Benzodiazepin- Grundstruktur Etomidat: verlängert die GABA-Wirkung. Zur Narkoseeinleitung. Propofol: vergrößert den GABA-induzierten Chloridstrom. Zur Narkoseeinleitung und aufrechterhaltung.
15 3.3 Aufbau des GABA A -Rezeptors, Benzodiazepin-Bindung a) Eine Untereinheit durchzieht die Plasmamembran 4 mal. b) Der Rezeptor besteht aus 5 Untereinheiten, typischerweise 2x alpha, 2x beta und 1x gamma. Benzodiazepine (BZs; Agonisten, Antagonisten und inverse Agonisten) binden zwischen den alpha und gamma Untereinheiten. Die alpha-untereinheiten zeigen im Gehirn ein regional-spezifisches Expressionsmuster. Forschungsziel: Entwicklung von Benzodiazepinen, die unterschiedliche alpha-untereinheiten präferieren (-> Benzodiazepine mit selektiver Wirkung).
16 3.4 Wirkungsmechanismus der Benzodiazepin-Agonisten selbst-limitierende-aktion: kein toxischer Effekt GABA-induzierter Strom Mit Benzodiazepin Ohne Benzodiazepin GABA-Konzentration
17 3.5 Benzodiazepine: Agonisten, Antagonisten und inverse Agonisten Ligand Kategorie intrinsische Aktion am Effekt Aktivität GABA A Rezeptor Benzo- Agonist positiv verstärkt Effekt diazepin von GABA z.b. Anxiolyse Flumazenil Antagonist keine kompetitiert mit Benzodiazepin um Bindungsstelle Blockiert Effekte der Benzodiazepine Beta-Carbolin inverser Agonist negativ reduziert Effekt von GABA Anxiogen
18 3.6 Benzodiazepine: Dosisabhängige Wirkung Benzodiazepindosis Effekt Anxiolyse Muskelrelaxation antiepileptisch Sedierung Schlaf Amnesie alpha- Untereinheit des GABA A Rezeptors 2, ,5 Hirn- Region Limbisches System Rückenmark Zerebraler Kortex Basalganglien Hirnstamm Hippokampus Nach Möhler et al: Curr. Opin. Pharmacol; 2001,1:22-25
19 3.7 Pharmacokinetics Benzodiazepine: of benzodiazepines Pharmakokinetik (1) Benzodiazepine sind lipophile Substanzen mit hoher Bioverfügbarkeit (>80%) und hoher Plasmaproteinbindung (>80%). Metabolisierung ist die Hauptroute der Exkretion. Der Metabolismus der B. ist komplex und kann in 4 Subgruppen kategorisiert werden (nach der Leitsubstanz) 1. Diazepam-Typ (sehr langsam, mit aktiven Metaboliten) 2. Oxazepam-Typ (schnell) 3. Nitrazepam-Typ (langsam) 4. Typ der tetracyclischen Benzodiazepine (sehr schnell)
20 3.7 Benzodiazepine: Pharmakokinetik (2) Diazepam (T 1/2 =20-40h) Desalkylierung Nordazepam (T 1/2 =30-90h) Hydroxylierung Nitrazepam (T 1/2 =20-48h) Eliminierung Reduktion der Nitrogruppe (schafft eine Aminogruppw) Acetylierung der Aminogruppe Oxazepam (T 1/2 =6-12h) Glucuronidierung Eliminierung Triazolam (T 1/2 =2-5h) Midazolam (T 1/2 =1,5h-2,5h) Hydroxylierung, Glucuronidierung Eliminierung
21 3.8 Ausgewählte Benzodiazepine und ihre therapeutische Anwendung Substanz T 1/2 Metabolisierung Anwendung Diazepam h D-> Nordazepam (T 1/ h) ANX, ZMR, AEP Clobazepam h D-> akt. Metabolit (T 1/ h) ANX, AEP Oxazepam 6-12 h O ANX Temazepam 12-17h O SCH Flurazepam 1,5 h D-> akt. Metabolit (T 1/ h) SCH Nitrazepam h N SCH Flunitrazepam h D,N-> akt.metabolit (T 1/ h) SCH Triazolam 2-5 h T SCH Brotizolam 3-5 h T SCH Midazolam 1,5-2,5 h T AAN Flumazenil 1 h BZV D: Diazepamtyp; O: Oxazepamtyp; N: Nitrazepamtyp; T: Typ der Tetracyclischen ANX: Anxiolyse; ZMR: zentrale Muskelrelaxation; AEP: Antiepileptikum; SCH: Schlafmittel; AAN: Allgemeinanästhesie/ Narkoseeinleitung; BZV: Benzo.-Vergiftung
22 Dauert 75 min
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