Multigentests beim Mammakarzinom Prognose (frühes und spätes Rezidiv)

Transkript

1 Multigentests beim Mammakarzinom Prognose (frühes und spätes Rezidiv) Marcus Schmidt Brustzentrum Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen Universitätsmedizin Mainz

2 Welche Patientin muss adjuvant mit Chemotherapie behandelt werden?

3

4 Essentiell: Qualitätskriterien und Level of Evidence!

5

6

7 Zusätzliche prognostische Information?

8 Molecular Portraits -Basal-like -Erb-B2 -Normal breast-like -Luminal / ER+ Perou et al, Nature 406: , 2000 Sorlie et al, PNAS 98: , 2001 Parker et al, J Clin Oncol 27: , 2009

9 Mammaprint Validierungsstudie 295 Patientinnen Microarray zur Evaluierung des 70 Gene umfassenden Prognoseprofils Ungünstiges (n=180) vs. günstiges (n=115) Profil (Korrelationskoeffizient 0,4) Metastasenfreies Überleben 50,5% vs. 85,2% HR 5,1 (2,9-9,0) Gesamtüberleben 54,6% vs. 94,5% Van de Vijver et al, N Engl J Med 347: , 2002

10 Recurrence Score Oncotype DX ER+ HER+(8%)/- (92%) N0 aus NSABP B-14 (n=668) RT-PCR mit 21 Genen an FFPE Recurrence Score 51% low risk mit 6,8% Metastasen 22% intermediate risk mit 14,3% Metastasen 27% high risk mit 30,5% Metastasen Multivariat unabhängig Paik et al, N Engl J Med 351: , 2004

11 Was bringt der RS bei der Frage Chemo ja oder nein?

12 RS und Chemotherapie (NSABP B-20) 651 ER + Pat., Tamoxifen +/- Chemotherapie Nutzen der Chemotherapie bei hohem RS: RR 0,26 (0,13-0,53), - 27,6% Nur minimaler Nutzen bei niedrigem RS: RR 1,31 (0,46-3,78), - 1,1% Paik et al. J Clin Oncol 24: , 2006

13 Sind die Üblichen Verdächtigen immer die optimale Wahl?

14 Strategien zur Signaturerstellung Sotiriou & Pusztai, N Eng J Med 360: , 2009

15 EndoPredict (EP) Test bei ER+/HER2- Mammakarzinomen Genexpressionsprädiktor bei ER+ HER2- Findungskollektiv: Mainz, Frankfurt, Hamburg, Stuttgart (n=964) Affymetrix HG-U133A (n=253), Genselektion topdown Transfer in Paraffingewebe mittels qrt-pcr bei matched pairs (Mainz, n=159) EP Risikoscore multivariat unabhängig (n=1702) EPclin Low-risk 63% Kombination mit T und N steigert Aussagekraft (EPclin) 10-Jahres Fernmetastasenrate low- vs. high-risk: 4% vs. 28% (ABCSG-6); 4% vs. 22% (ABCSG-8) EPclin allen untersuchten Risikofaktoren überlegen Filipits [ ] Schmidt et al. Clin Cancer Res 17: , 2011

16 Relation zu anderen Risikoklassifikationen?

17 EndoPredict andere Risikoklassifikationen ER+ HER2- (n=1702) EPclin, S3, NCCN, St. Gallen, intrinsic Absolute Risikodifferenz Guidelines: 6,9% - 11,2% EP Test: 18,7% 58-61% durch EPclin von high-risk zu low-risk mit 5% Metastasen more exact estimation of prognosis S3 St. Gallen S3 NCCN EPclin NCCN St. Gallen EPclin bei klinisch high-risk Patientinnen Dubsky [ ] Schmidt et al. Ann Oncol 2012

18 Späte Metastasen?

19 ER Status und Mortalität Jatoi et al, J Clin Oncol 29: , 2011

20 ER + adjuvant (n=6.846) Tamoxifen 10 vs. 5 Jahre Compliance 80% nach 10 J. ATLAS Längere Therapie effektiver Recurrence 21,4% vs. 25,1% Mortality 12,2% vs. 15,0% Effekt am stärksten nach Jahr 10 (RR 0,97 (5-9) 0,71 (10+) Mortalität kann durch 10 J. Tamoxifen halbiert werden Davies et al, Lancet 2012 Dec 5 [Epub ahead of print]

21

22 Oncotype DX - späte Metastasen TransATAC (n=665) RS vs. BCI vs. IHC4 Frühe Metastasen (alle Tests sign.) BCI HR 2,77 / RS HR 1,80 / ICH HR 2,90 Späte Metastasen (nur BCI sign.) BCI HR 1,95 / RS HR 1,13 n.s. / IHC4 HR 1,30 n.s. RS nicht prädiktiv für späte Metastasen Sgroi et al, Lancet Oncol 14: , 2013

23 ABCSG-8 (n=1346) ncounter Dx PAM50 späte Metastasen PAM50 risk of recurrence (ROR) Metastasen nach 5 Jahren 2,4 vs. 17,5% Konventionellen klinischpathologischen Faktoren überlegen Filipits et al, Clin Cancer Res 2014 [Epub ahead of print]

24 EndoPredict - späte Metastasen ABCSG-6/-8 (n=1702) Metagene Proliferation und ER-reguliert EPclin 64% low-risk 1,8% späte Metastasen EPclin identifiziert Niedrigrisikogruppe Dubsky [ ] Schmidt et al, Br J Cancer 109: , 2013

25 Reproduzierbarkeit?

26 EndoPredict Reproduzierbarkeit Dezentral in 7 Molekularpathologien Jeweils 10 paraffin-eingebettete Fälle untersucht Erfolgsrate 100% Exzellente Korrelation mit Referenzwert (Pearson 0,994) Alle Präparate in der korrekten Risikogruppe Sensitivität und Spezifität 100% Konkordanz 100% Kappa 1,0 Denkert [ ]Schmidt et al. Virchows Arch 2012

27

28 Reproduzierbarkeit von Ki-67 5 Pathologen Gute Reproduzierbarkeit bei GI und GIII (Kappa 0,56-0,72) Große Variabilität bei GII (Kappa 0,17-0,49) 15 Pathologen GII bei 15 Pathologen: Kappa <0,14 Keine Verbesserung bei Re-Evaluation Hohe Variabilität im mittleren Bereich Varga,, Viale, Lehr, PLoS One 7: e37379, 2012

29 Klinische Praxis?

30 Oncotype DX in der klinischen Praxis RS (n=379) Therapieänderung: 33% 38% Wechsel von CT+ET zu ET 25% Wechsel von ET zu CT+ ET Kosteneffektiv Steigerung des Vertrauens Substantielle Änderung im Chemotherapieeinsatz Eiermann et al, Ann Oncol 24: , 2013

31 EndoPredict in der klinischen Praxis EP Test (n=167) EPclin 46,4% low-risk 53,6% high-risk Therapieänderung 37,7% EP Test dezentral durchführbar relevante Änderungen der Therapieempfehlung Müller [ ] Schmidt et al, PLoS ONE 8(6): e68252, 2013

32 Empfehlungen / Leitlinien?

33 St. Gallen 2013 Personalizing the treatment Subtype Luminal A Luminal B (HER2 negative) Luminal B (HER2 positive) HER2 positive (nonluminal) Triple-negative Therapy ET ET +/- CT ( perceived risk ) CT + Anti-HER2 + ET CT + Anti-HER2 CT where multi-gene molecular assays are readily available many clinicians prefer to base chemotherapy decisions for patients with luminal disease on these genomic results rather than the surrogate subtype definitions Goldhirsch et al, Ann Oncol 2013 Aug 4. [Epub ahead of print]

34