Epidemiologie Bray et al, 2002 Eurocare-3 Study, 2003 Earle et al, 2000

Transkript

1 Bronchialkarzinom Friedemann Honecker, Medizinische Klinik II, Universitätsklinik Tübingen/ Laboratory of Experimental Patho-Oncology, Erasmus MC Rotterdam

2 Epidemiologie Häufigster Tumor bei Männern, vierthäufigster Tumor bei Frauen, 1995: neue Fälle pro Jahr in der EU, durch Bronchialkarzinom verursachte Todesfälle Bray et al, Jahresüberleben: 10.7% (jüngste Altersgruppe Jahre: 18%, älteste Gruppe 75 Jahre: 6%) 1-Jahresüberleben: 31.1% Eurocare-3 Study, 2003 Geringfügige Tendenz zu verbesserten Überlebensraten: 5-Jahresüberleben : ca 7.7%, : 9.5% USA: max. 20% aller Patienten mit metastasiertem NSCLC erhalten Chemotherapie Earle et al, % aller Patienten sind bei Erstdiagnose >65 Jahre, 2/3 aller Patienten, die an einem Bronchialkarzinom versterben, sind >65 Jahre 15-20% aller Bronchialkarzinome sind vom kleinzelligen Typ, Tendenz im allgemeinen eher,aufgrund der Altersentwicklung der Bevölkerung und Änderungen im Risikoverhalten (Rauchen) wird absolut gesehen jedoch eine Zunahme der Fälle, insbesondere bei Frauen, erwartet

3 Tumorbiologie im Alter Gibt es tumorspezifische Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten? Frage bislang unvollständig untersucht, Antwort jedoch eher nein: Alter ist kein unabhängiger Risikofaktor (Tumoren zeigen im höheren Alter kein aggressiveres Wachstum), geht aber häufig mit Komorbiditäten, reduziertem AZ und weniger intensiver Behandlung einher häufig schlechteres Therapieergebnis bei älteren Patienten (Feldstudie, 174 unselektierte Patienten) Ludbrook et al, 2003 Ältere Patienten zeigen kein schlechteres Therapieansprechen (keine Unterschiede in der Chemosensitivität, Remissionszeiten nicht kürzer) Bislang fehlen jedoch Untersuchungen an größeren Kollektiven zu tumorspezifischen Faktoren (Tumormarker, Genexpressionsprofil in Micro- Arrays, DNA-Methylierung, etc.)

4 Studien, für die Assessment-Daten verfügbar sind: Patienten 70 Jahre mit schlechtem Allgemeinzustand (ECOG 2 versus ECOG 0/1) zeigen kürzeres mittleres Überleben: 19 versus 26 Wochen Patienten 70 Jahre mit mehr Komorbiditäten (Charlson Score 2 versus CS 0/1) zeigen kürzeres mittleres Überleben: 16 versus 28 Wochen, jeweils unabhängig vom Therapiearm (Mono- versus Kombinationstherapie, Vino versus Vino+Gem) Frasci et al, 2000 Medikamenteneinnahme aufgrund von Begleiterkrankungen: bei älteren Patienten ( 70 Jahre) häufiger als bei jüngeren Patienten (20% versus 7%); ältere Patienten benötigen jedoch nicht mehr Supportiva als jüngere Patienten (2.3 versus 2.2 zusätzliche Medikamente) Monotherapie mit Vinorelbine erhöht im Vergleich mit BSC die Anzahl zusätzlich eingenommener Supportiva nicht (BSC: 2.8, Vinorelbine: 2.5) Cisplatin-Therapie geht mit erhöhter Gabe von Antiemetika (41% versus 27%) und Erythropoetin (10% versus 4%) einher Di Maio et al, 2003

5 Key Studies NSCLC: Therapie ohne Platinderivat Studiengruppe Therapie n, Alter Ansprechrate (%) Mittleres Überleben (Wochen) 1- JÜL- Rate (%) ELVIS Group, 1999 Vinorelbine (30 mg/m 2 d1, d8, q 3 Wochen) 76 ( 70 Jahre) Best Supportive Care ( 70 Jahre) Frasci et al., 2000 Vinorelbine (30 mg/m 2 d1, d8, q 3 Wochen) 60 ( 70 Jahre) Vinorelbine + Gemcitabine (30 mg/m mg/m 2 d1, d8, ( 70 Jahre) q 3 Wochen) Gridelli et al., 2003 Vinorelbine (30 mg/m 2 d1, d8, q 3 Wochen) 233 ( 70 Jahre) Gemcitabine (1200 mg/m d1, d8, q 3 Wochen) ( 70 Jahre) Vinorelbine + Gemcitabine (25 mg/m mg/m 2 d1, d8, ( 70 Jahre) q 3 Wochen)

6 NSCLC: Platinhaltige Kombinationen Studiengruppe Therapie n, Alter Ansprechrate Mittleres Überleben 1-JÜL- Rate (%) Langer et al, 2002 Cisplatin/Etoposide 22 ( 70 J.) 22% (<70 J.) 9 Monate (<70 J.) 37.7% (<70 J.) Cisplatin/Paclitaxel 32 ( 70 J.) versus versus versus +G-CSF Cisplatin/Paclitaxel 32 ( 70 J.) 23% ( 70 J.) 8.5 Monate ( 70 J.) 29.1% ( 70 J.) Hensing et al, 2003 Carboplatin/ Paclitaxel 76 ( 70 J.) 20% (<70 J.) versus 27% ( 70 J.) 7.8 Monate (<70 J.) versus 7.1 Monate ( 70 J.) 30% (<70 J.) versus 33% ( 70 J.) Fossella et al, 2003 Cisplatin/Docetaxel 149 ( 65 J.) NA 12.6 Monate 52% Cisplatin/Vinorelbine 134 ( 65 J.) NA 9.9 Monate 41% Docetaxel/Carboplatin 118 ( 65 J.) NA 9.0 Monate 38% Lilenbaum et al, 2002 Carboplatin/Paclitaxel 77 (>70 J.) 36% 8.0 Monate 35% Paclitaxel 78 (> 70 J.) 21% 5.8 Monate 31%

7 Welche Therapie für ältere Patienten mit NSCLC? Bevölkerungsbezogene Analyse USA: 6232 Patienten >65 Jahre: Effekt einer palliativen Chemotherapie (nicht näher spezifiziert), verglichen mit best supportive care: hazard ratio 0.81 Verlängerung der mittleren Überlebenszeit um 7 Wochen (30 versus 23 Wochen) Verbesserung der 1-Jahresüberlebensrate um 7% (24% versus 17%) Earle et al, 2001 Gleiche Wirksamkeit, aber höhere Rate an Leukopenie und Neurotoxizität bei Patienten >70 Jahren unter platinhaltiger Therapie im Vergleich zu jüngeren Patienten Langer et al, 2003 Effekt einer platinhaltigen Kombination jedoch abhängig vom WHO Performance Status (Patienten bis 75 Jahre): Mittleres Überleben Cisplatin+Vinorelbin WHO< 2: 43 Wochen Mittleres Überleben Cisplatin+Vinorelbin WHO 2: 18 Wochen Soria et al, 2001

8 Key Studies SCLC: Phase II Studien Kombinationstherapie Studiengruppe Alter Patientenzahl Anprechrate (%) Mittleres Überleben (Monate) Toxizitäten Evans et al, 1995 > 65 Jahre 47: LD: 11 ED: 36 LD: 88 ED: 67 LD:12.2 ED: 10.8 Neutropenie 3/4 : 84% Thrombozytopenie 3/4 : 21% 4 therapieassoz. Todesfälle Matsui et al, 1998 > 70 Jahre 38: LD: 16 ED: 22 LD: 93 ED: 71 LD: 15.1 ED: 8.6 Neutropenie 3/4 : 53% Thrombozytopenie 3/4 : 53% 2 therapieassoz. Todesfälle Okamoto et al, Jahre 36: LD: 16 ED: 20 LD: 63 ED: 85 LD: 11.6 ED: 10.1 Neutropenie 3/4 : 60% Thrombozytopenie 3/4 : 40% 1therapieassoz. Todesfall Larive et al, 2002 > 70 Jahre 34: LD: 6 ED: 28 Alle: 59 Alle: 9 Neutropenie 3/4 : 58% Thrombozytopenie 3/4 : 21% 3 therapieassoz. Todesfälle

9 SCLC: Monotherapie Studiengruppe Patientenzahl, Alter Therapie Anprechrate (%) Mittleres Überleben Toxizitäten Girling et al, med Jahre Etoposid oral E/V, CAV i.v Tage 183 Tage* *Studie gestoppt Keine Unterschiede Souhami et al, med Jahre Etoposid oral P/E, CAV i.v Monate 5.9 Monate* *Studie gestoppt Keine Unterschiede Carney et al, 1990 LD: 24 ED: Jahre Etoposid i.v. Alle: 79 Alle: 9.5 Monate Neutropenie 3/4 : 8% Thrombozytopenie 3/4 : 6% kein therapieassoz. Todesfall Smit et al, 1989 LD: 13 ED: 22 Etoposid i.v. LD: 84 ED: 63 LD: 16 Monate ED: 9 Monate milde Hämatotoxizität, kein therapieassoz. Todesfall 70 Jahre White et al, 2001 ED: Jahre (Karnofsky 50% oder poor prognosis ) Carboplatin i.v. versus CAV i.v. 25% 38% 16 Wochen 17 Wochen Leukopenie 3/4 : 8.4%, kein therapieassoz. Todesfall Leukopenie 3/4 : 44.8% 3 therapieassoz. Todesfälle

10 Welche Intensität ist ausreichend? Meta-Analyse: 60 Studien zur Behandlung von Patienten aller Stadien (LD und ED): Keine eindeutige Korrelation zwischen Dosisintensität und mittlerem Überleben (ACO und CDDP/Etoposid) Klasa et al, 1991 Mögliche Begründungen: 1. Veränderte Pharmakodynamik und Pharmakokinetik (verändertes Verteilungsvolumen, abnehmende GFR, u.a.) führt bei älteren Patienten zu höheren Wirkspiegeln einer Chemotherapie 2. Schwellendosis: Bei Erreichen einer bestimmten Dosisschwelle tritt Effekt ein, höhere Dosen führen nicht zu besseren Ergebnissen (wohl aber zu höherer Toxizität!) 1 = nicht ausreichende Dosierung (suboptimale Monotherapie) 2 = niedrig, aber ausreichend dosierte Chemotherapie 3 = Standarddosis

11 Therapieempfehlungen: NSCLC Wo möglich: Einschluss in Therapiestudien! Beurteilung des Gesamtzustands des Patienten: Idealerweise Geriatrisches Assessment, mindestens: Kognition (Minimental Test, nach Folstein) Aktivitäten des täglichen Lebens (nach Katz) Komorbiditätsassessment (z.b. Charlson Score) fitter Patient (Gruppe 1): platinhaltige Kombinationstherapie oder Monotherapie mit Vinorelbin oder Gemcitabin Patient mit Einschränkungen (Gruppe 2): Monotherapie mit Vinorelbin oder Gemcitabin gebrechlicher Patient (Gruppe 3): keine Therapieempfehlung, Supportivmassnahmen; Individualentscheidungen möglich

12 Therapieempfehlungen: SCLC Wo möglich: Einschluss in Therapiestudien! Beurteilung des Gesamtzustands des Patienten: fitter Patient (Gruppe 1): platinhaltige Kombinationstherapie, Carboplatindosis angepasst an Nierenfunktion (AUC-Dosierung), Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren zur Verringerung neutropenischer Komplikationen erwägen Patient mit Einschränkungen (Gruppe 2): Monotherapie mit Carboplatin oder Etoposid i.v., kein orales Etoposid gebrechlicher Patient (Gruppe 3): keine Therapieempfehlung, Supportivmassnahmen; Individualentscheidungen möglich

13 Aktuelle Studie/Kontaktadressen: Informationen: Regionales Tumorzentrum Deutschlandweite Studien: Internationale Studien: Derzeitiger Stand: studien.de: 27 Einträge thorakale Tumoren, 4 auch für Patienten >75 Jahre offen eortc.be: 3 Einträge, eine Studie nur für Patienten bis 75Jahre

14 Fragen der Zukunft Verbesserung Datenlage zur Therapie von Patienten mit eingeschränkter Therapiefähigkeit: Design, Durchführung von Studien gezielt für diese Population Identifizierung prognostischer und prädiktiver Faktoren: Risikostratifizierung und Abschätzung der Therapiefähigkeit Validierung/Etablierung optimierter Supportivtherapie: Verminderung der Organtoxizität, Verbesserung der Lebensqualität Entwicklung neuer, weniger toxischer Therapiestrategien: targeted therapy (gezielte biologische Ansatzpunkte), Antikörpertherapie, anti-angiogenetische Therapie?