Aldolreaktion und ihre Stereokontrolle. Stefan Benson und Tobias Brodmann

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Paulina Luisa Richter
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1 Aldolreaktion und ihre Stereokontrolle Stefan Benson und Tobias Brodmann

2 Gliederung Allgemeine Grundlagen zur Aldoladditions-Reaktion Stereokontrolle bei d. Bildung von Li-Enolaten Stereokontrolle bei d. Bildung von Bor-Enolaten Stereokontrolle bei den Aldoladditions-Reaktionen (Zimmermann-Traxler-Übergangszustand) Stereoselektive Enolisierung mit dem Evans Auxillar Paterson Aldol-Reaktion 1

3 Aldoladditions-Reaktion Na Acetaldehyd Enolat-Ion 3-ydroxybutanal "Aldol" - im einfachsten Fall der Aldoladditions-Reaktion zwischen einem Enolat und einem Aldehyd oder Keton entsteht ein neues Chiralitätszentrum 2

4 Gekreuzte Aldoladditionen - gekreuzte Aldoladditionen zwischen zwei verschiedene Carbonylverbindungen stellen den weitaus größeren Teil der Aldoladditionen dar + Na 2 / Et N 2 N 2 1-Phenyl-1-propanon 4-Nitrobenzaldehyd N 2 - bei diesem Beispiel entstehen zwei neue Chiralitätszentren 3

5 Diastereoselektivität bei Aldol-Reaktionen X Li Me R X R X R (Z)-Enolat syn-aldol (racemisch) Li X Me R X R X R (E)-Enolat anti-aldol (racemisch) 4

6 Regiokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten äufig verwendete Basen: N Li + Lithiumdiisopropylamid (LDA) Li + N Lithiumtetramethylpiperidid (LTMP) SiMe 3 N Li + SiMe 3 Lithiumhexamethyldisilazid (LiMDS) 5

7 Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten (I) R LDA R Li + R Li (Z)-Enolat (E)-Enolat R = t-bu 98 % 2 % R = Et 30 % 70 % - ungehinderte aliphatische Ketone reagieren mit LDA zu mehr E- als Z-Enolate (Selektivität kann durch noch sperrigeren Basen noch gesteigert werden) - Ketone mit sperrigen aliphatischen oder mit zur Konjugation befähigte aromatischen Resten ergeben mit LDA selektiv das Z-Enolat 6

8 Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten (II) - hoch Z-selektive Bildung eines Keton-Enolats der Übergangszustand A wird durch die 1,2-Wechselwirkung so sehr destabilisiert, dass die Deprotonierung ausschließlich über den Übergangszustand B erfolgt 7

9 Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten (III) och E-selektive Bildung von Esternolaten ie Deprotonierung des Esters erfolgt evorzugt über den spannungsfreien bergangszustand A 8

10 Stereokontrolle bei der Bildung von Bor-Enolaten (I) - Stereoselektive Darstellung von (E)- bzw. (Z)-Enolaten mit Borverbindungen des Typs R 2 B-X (X: Cl - oder Triflat CF 3 S 2- ); verwendete Base (Et 3 N oder i-prnet 2 ) - mit sperrigen Substituenten (z.b. Cyclohexyl-) am Bor-Atom, entsteht in hoher Ausbeute das (E)-Enolat. Das Bor-Enolat reagiert anschließend über einen sechsgliedrigen cyclischen Übergangszustand zum anti Aldoladditions-Produkt. Et (c-ex) 2 BCl Et 3 N, Et, -78 C, 10min B(c-ex) 2 PhC -78 C Et Ph > 99% (E) 75% anti (racemisch) >97% 9

11 Stereokontrolle bei der Bildung von Bor-Enolaten (II) - mit kleineren Substituenten am Bor-Atom entsteht selektiv das (Z)-Enolat - 9-BBN-Tf und Di-n-butylbortriflat (n-bu) 2 BTf führen zu (Z)-Enolaten, welche über einen sechsgliedrigen cyclischen Übergangszustand zum syn- Aldoladditions-Produkt Et 9-BBN-Tf i-pr 2 NEt, Et 2, -78 C, 30min Et 9-BBN PhC -78 C Et Ph > 97% (Z) 77% syn (racemisch) >99% B 9-BBN-Tf Tf 10

12 Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (I) - Iwanow-Reaktion Ph + + MgBr bei Aufarbeitung + MgBr Ph + Ph Ph Ph anti 76 : 24 syn (racemisch) (racemisch) - das als anti bezeichnete Diastereomer der erhaltenen β-ydroxycarbonsäure entsteht im Reaktionsbeispiel in der dreifachen Menge wie sein syn-diastereomer zur Erklärung dieser Selektivität schlugen Zimmermann und Traxler ein Übergangszustandsmodell vor (Zimmermann- Traxler-Modell) 11

13 Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (II) Zimmermann Traxler Modell: Schlüsselidee: - Aldoladditionen verlaufen über sechsgliedrige cyclische Übergangszustände - in den cyclischen Übergangszuständen koordiniert sich das Metall-Ion nicht nur an den Enolat - Sauerstoff, sondern auch an das -Atom der Carbonyl-komponente. sesselförmiger Übergangszustand - auf diese Weise führt das Metall-Ion den Carbonyl-Kohlenstoff an den nucleophilen Enolat Kohlenstoff heran C - C Bindungsschluss - es ist die C-C-Bindung im Übergangszustand kinetisch stark bevorzugt, in dem die Zahl der sterisch unbedrängten, weit quasiequatorial orientierten Substituenten maximal ist! 12

14 Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (III) - Diastereoselektivität von Aldoladdition-Reaktionen im Zimmermann-Traxler- Übergangszustand 13

15 Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (IV) - Diastereoselektivität von Aldoladdition-Reaktionen im Zimmermann-Traxler- Übergangszustand 14

16 Li-Enolate im Zimmermann-Traxler Übergangszustand (I) - eine -Li-Bindung ist schwächer als z.b. eine B--Bindung und deshalb länger Li-haltige Zimmermann-Traxler- Übergangszustände sind weniger kompakt als z.b. B-haltige quasiaxialer Substituent (ungünstig), wird im Z.-T.-Üz. nur durch schwache gauche-ww. mit dem Sechsring destabilisiert Destabilisierung ist im Allgemeinen zu klein um den betreffenden Üz. unrealisierbar zu machen, d.h. es resultiert nur dann hohe Diasteroselektivität, wenn der Aldehydsubstituent aufgrund von starker sterischer inderung nicht quasiaxial ausgerichtet sein kann Bsp. Keton-(Z)-Enolat A mit dem Me 2 C(SiMe 3 )-Rest syn- Aldoladdukt 15

17 Li-Enolate im Zimmermann-Traxler Übergangszustand (II) - (E) - Enolat mit (2,6-Di-tertbutyl-4-methoxyphenyl)oxy - Rest führt selektiv zum antikonfigurierten Aldoladdukt ds > 98 : 2 16

18 Stereoselektive Enolisierung mit dem Evans Auxillar (I) Synthese von (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon: Definition: Auxilliar chirales ilfsreagenz zur enantioselektiven Synthese N 2 (S)-Phenylalanin Me N 2 AcCl, Me -Cl NaC 3, Ethylformiat 2 N 2 N Me Me Et N Me Et NaB 4, CaCl 2 TF/Et 1:2 N Et N Et K 2 C 3 N 17

19 Stereoselektive Enolisierung mit dem Evans Auxillar (II) - selektive Synthese von Bor-(Z)- Enolaten mit ilfe des Evans Auxillar Beobachtete Selektivität: > 100:1; Z : E 18

20 syn-selektive Aldoladditions-Reaktion mit dem Evans Auxillar 19

21 Entfernung des chiralen ilfsreagenz - Entfernung der Evans-Reagenz mit ilfe von Li oder Li - Li greift regioselektiv die exocyclische Carbonylgruppe an N R Li od. Li A R + N B R Substanz Reagenz Ausbeute A (%) Ausbeute B (%) bn N Li Li

22 Andere Methoden zur Entfernung der Evans-Reagenz I 1. Reduktive Spaltung N Br LiAl 4, TF Br bn C 2 C 2 2. Veresterung C3 3 C 3 C N BMBn BnLi, TF 3 C Bn 3 C C3 BMBn h 21

23 Andere Methoden zur Entfernung der Evans-Reagenz II bn 3. Transaminierung Vorteil: Synthetisch wertvolles Weinreb-Amid entsteht (benannt nach ihrem Erfinder, S.M. Weinreb N Bn Al( ) 3 N xcl C 2 Cl 2, C Me C 3 N Bn C - eine freie β-ydroxylgruppe wird benötigt - Weinreb-Amide können leicht in entsprechende Ketone oder Aldehyde überführt werden 22

24 Paterson Aldol-Reaktion (I) - syn-aldol Produkte mit ilfe von Diisopinocamphenylboranatenolaten - die Enolisierung geschieht (Z)-selektiv an der weniger gehinderten Seite der Ketone 23

25 Paterson Aldol-Reaktion (II) 24

26 Literatur Brückner, R., Reaktionsmechanismen, 2. Auflage, Spektrum Verlag, eidelberg 2003 Clayden, J., rganic Chemistry, 2. Auflage, xford 2001 Dubois, J. E.; Fellman, P. Tetrahedron Lett. 1975, Evans, D.A.; Bartrolli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, Evans, D.A.; Vogel, E.; Nelson, J.V.; J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120 Gage, J. R.; Evans, D.A. rg. Syn. 1990, 68, eathcook, C.T.; Buse, C.T.; J. rg. Chem. 1980, 45, Paterson, I.; Goodman, J.M.; Lister, M.A.; Scumann, R. C.; McClure, C. K., Tetrahedron 1990, 46, Vollhardt, K.P.C., rganische Chemie, 3. Auflage, Wiley VC, Weinheim 2000 Zimmerman,.E.; Traxler, M. D., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79,

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