Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

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1 Der Effekt der epilepsiechirurgischen Behandlung auf Patienten mit fokaler Epilepsie - Untersuchungen zur Exzitabilität des motorischen Cortex mit Hilfe transcranieller Magnetstimulation Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau cand. med. Claus Henning Läppchen

2 Gliederung der Präsentation 1. Einleitung 2. Hypothesen und Fragestellung 3. Patientenstichprobe 4. Untersuchungsmethoden 5. Ergebnisse 6. Schlussfolgerung

3 1. Einleitung Die Technik der Transcraniellen Magnetstimulation geht auf Barker et al. (1985) zurück. Durchgeführt wurde eine klinische, prospektive, experimentelle TMS-Studie zur Exzitabilität des motorischen Cortex. Untersucht wurden Patienten mit fokaler Epilepsie, bei denen der Fokus reseziert wurde. Untersuchung jeweils prä- und post-operativ. Lässt sich eine Exzitabilitätsänderung des motorischen Cortex zwischen prä- und post-operativer Untersuchung finden?

4 2. Hypothesen und Fragestellung Der epileptische Fokus bewirkt eine Modulation von Inhibition und Exzitabilität im motorischen Cortex, auch wenn der Fokus entfernt dazu gelegen ist. Solche Effekte können nicht nur ipsilateral, sondern auch contralateral, vermittelt über transcallosale Bahnen, auftreten. Welchen Effekt hat der epileptische Fokus und welchen Effekt hat die epilepsiechirurgische Intervention auf Inhibition und Exzitabilität.

5 3. Patientenstichprobe 22 Patienten 12 Frauen und 10 Männer Alter von 9 bis 64 Jahren (Mittelwert = 37,8 Jahre) Untersuchungszeitpunkte: 1 Monat prä-operativ und 5 Monate post-operativ Antiepileptische Medikation wurde nicht verändert Post-operativ vollständig anfallsfrei Zeitraum der Untersuchungen von bis Focale Epilepsie Focuslokalisation: 17 Patienten temporal 3 Patienten frontal 2 Patienten parietal/occipital Komplex fokale Anfälle

6 4. Untersuchungsmethoden Patienten: lagen auf dem Rücken auf einer Liege, die Hände waagerecht und entspannt neben den Hüften. Elektroden: Tendon-belly-arrangement am M. interosseus dorsales I beidseits.

7 Untersuchungsmethoden Reizapplikation: 8-förmige Spule. Äußerer Durchmesser 7 cm. Magnetfeld max. 2,4 T. Reizgenerierung: Novametrix Magstim Stimulator. Interstimulusintervall: Novametrix BiStim-Modul.

8 Untersuchungsmethoden Position der Spulen: Tangential an den Kopf Griff nach hinten und 45 zur Parasagittallinie gewinkelt Die induzierte Strömung verlief vorwärts und senkrecht zum Sulcus centralis Bestimmte Parameter: Einzelpuls-TMS (für die motorische Schwellen und die kontralateralen silent period) Doppelpuls-TMS (für die intrahemisphärischer Inhibition, Fazilitation und transcallosale Inhibition) Daten und Baseline im EMG: computergestützte Auswertung

9 Untersuchte Parameter 1. Motorische Schwelle in Ruhe 2. Corticale Silent Period 3. Intrahemisphärische Fazilitation und Inhibition 4. Interhemisphärische Inhibition

10 Motorische Schwelle in Ruhe Die Motorische Schwelle in Ruhe (RMT) gibt die Intensität eines magnetischen Stimulus an, der über der corticalen Repräsentationszone appliziert gerade noch ein MEP ( µv) im entspannten Zielmuskel erzeugt. Hat man die RMT bestimmt, können daran Reizintensitäten für weitere Untersuchungsteile abgeleitet werden. Eine hohe RMT wird durch ein hohes Niveau der Inhibition bedingt.

11 Die Corticale Silent Period (CSP) Durch Applikation eines Stimulus in die corticale Repräsentationszone des angespannten Muskels folgt eine Signalstille (CSP) im EMG. Die Dauer der CSP nimmt mit steigender Feldstärke des Reizes und bei höherem Niveau der Inhibition zu. Contralaterale Corticale Silent Period bei 120% der RMT. Contralaterale Corticale Silent Period bei 150% der RMT. Position der Marker ( ) zur Bestimmung der Dauer der CSP.

12 Die Corticale Silent Period (CSP) Contralaterale Corticale Silent Period bei 150% der RMT. Position der Marker ( ) zur Bestimmung der Dauer der CSP.

13 Intrahemisphärische Fazilitation und Intrahemisphärische Inhibition bestimmt mittels konditionierendem und Teststimulus konditionierender Stimulus unterschwellig; Teststimulus überschwellig Interstimulusintervall kurz: Inhibition Interstimulusintervall länger: Fazilitation Spur A1: Leerwert Spur A2: Fazilitation Spur A3: Inhibition

14 Interhemisphärische Inhibition bestimmt mittels konditionierendem und Teststimulus Konditionierender und Teststimulus überschwellig Interstimulusintervall 6-30ms bedingt Inhibition Spur A1: Leerwert Spur A2: Inhibition

15 5. Ergebnisse 1. Allgemeine Ergebnisse 2. Motorische Schwelle in Ruhe 3. Corticale Silent Period 4. Intrahemisphärische Fazilitation und Inhibition 5. Interhemisphärische Inhibition

16 Allgemeine Ergebnisse Zu beiden Untersuchungszeitpunkten waren die vorbeschriebenen inhibitorischen und fazilitatorischen Effekte bei allen bestimmten Parametern nachweisbar: Corticale Silent Period: Dauer bei 150% der RMT signifikant länger als bei 120%. Intrahemisphärische Doppelstimulation: Signifikante Inhibition bei Interstimulusintervall von 3 ms, signifikante Fazilitation bei Interstimulusintervall von 10 ms im Vergleich ohne konditionierenden Stimulus. Interhemisphärische Doppelstimulation: Signifikante Inhibition bei Interstimulusintervall von 8 ms im Vergleich ohne konditionierendem Stimulus. Es war kein signifikanter Effekt der Fokuslokalisation noch der Anfallsart auf die Exzitabilität des motorischen Cortex nachweisbar.

17 Motorische Schwelle in Ruhe (RMT) Postoperativ ist die RMT auf der fokalen Seite signifikant höher als auf der nicht-fokalen (p = 0,005). Dies war prä-operativ nicht der Fall. Die Balken markieren die Standardabweichung.

18 Corticale Silent Period bei 120% der RMT Die Dauer der CSP ist post-operativ signifikant kürzer als prä-operativ (p = 0,04). Die Balken markieren die Standardabweichung.

19 Corticale Silent Period bei 150% der RMT Die Dauer der CSP ist post-operativ signifikant kürzer als prä-operativ (p = 0,04). Die Balken markieren die Standardabweichung.

20 Intrahemisphärische Inhibition bestimmt mittels konditionierendem und Teststimulus Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen prä- und post-operativer Untersuchung gefunden. Inhibitionsunterschiede sind nicht signifikant (p = 0,6). Die Balken markieren die Standardabweichung.

21 Intrahemisphärische Fazilitation bestimmt mittels konditionierendem und Teststimulus Die Fazilitation ist post-operativ signifikant geringer als prä-operativ (p = 0,03). Die Balken markieren die Standardabweichung.

22 Intrahemisphärische Fazilitation bestimmt mittels konditionierendem und Teststimulus Prä-operativ ist die Fazilitation auf der nicht-fokalen Seite signifikant größer als auf der fokalen Seite (p = 0,03). Post-operativ ist dies nicht mehr der Fall. Die Balken markieren die Standardabweichung.

23 Interhemisphärische Inhibition bestimmt mittels konditionierendem und Teststimulus Konditionierender Stimulus auf der fokalen Seite und Teststimulus auf der nichtfokalen Seite; Inhibition post-operativ nicht-signifikant stärker ausgeprägt als präoperativ (p = 0,09). Die Balken markieren die Standardabweichung.

24 6. Schlussfolgerung Der epileptische Fokus bewirkt eine Modulation von Inhibition und Exzitabilität im motorischen Cortex, auch wenn der Fokus entfernt dazu gelegen ist. Die Veränderung der untersuchten Parameter zwischen prä- und postoperativem Untersuchungstermin deutet vor allem auf eine Fernwirkung des epileptischen Focus auf die nicht-fokale Hemisphäre hin.

25 Schlussfolgerung Die Veränderungen von RMT und CSP zeigen eine verminderte postoperative Inhibition der nicht-fokalen Hemisphäre. Die intrahemisphärische Fazilitation ist post-operativ in der nichtfokalen Hemisphäre ebenfalls vermindert. Durch den epileptischen Fokus werden inhibitorische und exzitatorische Interneurone gleichermaßen vermehrt aktiviert. Dies führt über zwei voneinander unabhängige Mechanismen zu einer verstärkten Inhibition und einer gleichzeitig verstärkten Fazilitation. Die Untersuchung der interhemisphärischen Inhibition ist nicht geeignet, um Inhibitionsänderungen über die Zeit zu untersuchen.

26 Veröffentlichungen Poster: CH Läppchen, B Feil, Y Wuwer, S Fauser, A Schulze-Bonhage, FX Glocker Corticale Inhibitionsänderung nach epilepsiechirurgischen Eingriffen eine TMS-Studie Deutsch-französische Tagung der Internationalen Liga gegen Epilepsie ( ). Abstract in der Zeitschrift für Epileptologie veröffentlicht: Z Epileptol 2006 Jun;19(2):144. Im Einreichungsvorgang: Lappchen CH, Schulze-Bonhage A, Glocker FX Surgery induced changes of motor cortex excitability in patients with focal epilepsy a TMS study. Zeitschrift: Epilepsy Research (impact factor 2,663)

27 Fragen, bitte!

28 Herzlichen Dank! Ich möchte mich herzlich bedanken bei... Herrn PD Dr. Schulze-Bonhage Herrn Prof. Dr. Glocker Herrn Dr. Feil Frau Wuwer und allen MTA Frau Yancar und Frau Schäfer Herrn Dr. Aiple und Herrn Wintermantel Herrn Dr. Chatzikonstantinou und Frau Seigneurie Frau Dr. Fauser und dem Team von Station Wartemberg

29 Herzlichen Dank!...und mein ganz spezieller Dank gilt: Meiner Frau und meinem Sohn Und meinen Eltern!

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