Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD

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1 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Gefördert durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Lundbeck.

2 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Zielgruppe: Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-us-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht, insbesondere für Psychiater, Neurologen und Hausärzte, die an der Behandlung von Patienten mit Depression (Major Depression Disorder, MDD) beteiligt sind. Ziel Das Ziel dieser Schulung ist, die Wichtigkeit der kognitiven Dysfunktion bei MDD-Patienten zu unterstreichen. Lernziele Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer sollen nach dem Abschluss der Schulung in der Lage sein: Die Auswirkung der kognitiven Dysfunktion bei MDD-Patienten zu diskutieren Potenzielle Methoden zur Messung der kognitiven Dysfunktion im klinischen Alltag zu identifizieren Die Wirkungsweise von Antidepressiva in Bezug auf die Kognition und MDD zu beschreiben Behandlungsstrategien für MDD-Patienten mit kognitiver Dysfunktion zu besprechen Herausgeberinformationen und Offenlegungserklärungen Leanne Fairley, BJ Hon, Scientific Director, WebMD Global, LLC Offenlegung: Leanne Fairley, BJ Hon, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen Gesprächsleiter: Guy M. Goodwin, FMedSci, W.A. Handley Lehrstuhl der Psychiatrie, Institut für Psychiatrie, University of Oxford, Oxford, Großbritannien Guy M. Goodwin, FMedSci, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Lundbeck, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; SERVIER; Sunovion Pharmaceuticals Inc.; Teva Neuroscience, Inc. Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca; Eli Lilly und Company; GlaxoSmithKline; Lundbeck, Inc.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; SERVIER Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: SERVIER Besitzt Aktien, Aktienoptionen oder Schuldverschreibungen von: P1vital Limited Dr. Goodwin beabsichtigt, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind. UND Dr. Goodwin beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind. Pg.2

3 Diskussionsteilnehmer: Raymond W. Lam, MD, FRCPC, Professor und Forschungsleiter am Institut für Psychiatrie, University of British Columbia (UBC); Direktor des Mood Disorders Centre, UBC Hospital, Vancouver Coastal Health; Vorsitzender des Canadian Network for Mood und Anxiety Treatments (CANMAT), Vancouver, Britisch-Kolumbien, Kanada Raymond W. Lam, MD, FRCPC, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Bristol-Myers Squibb Company; CANMAT; Eli Lilly und Company; Lundbeck, Inc.; Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.; Pfizer Inc; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; CANMAT; Lundbeck, Inc.; Lundbeck Institute; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; SERVIER Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Bristol-Myers Squibb Company; CANMAT; Coast Capital Savings; Lundbeck, Inc.; Pfizer Inc; St. Jude Medical; University Health Network; Vancouver Coastal Health Research Institute Dr. Lam beabsichtigt, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind. UND Dr. Lam beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind. Diskussionsteilnehmer: Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, Professor für Psychiatrie und Pharmakologie, University of Toronto; Leiter der Abteilung für psychische Störungen und Psychopharmakologie, University Health Network, Toronto, Ontario, Kanada Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly und Company; GlaxoSmithKline; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Organon Pharmaceuticals USA Inc.; Pfizer Inc; Shire Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly und Company; Forest Laboratories Inc.; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; Pfizer Inc.; Sunovion Pharmaceuticals Inc.; Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly und Company; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Pfizer Inc; Shire Dr. McIntyre beabsichtigt, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind. UND Dr. McIntyre beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind. Pg.3

4 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Diskussionsteilnehmer: David J. Nutt, MD, PhD, Edmund J. Safra Professor für Neuropsychopharmakologie; Leiter des Zentrums für Neuropsychopharmakologie, Imperial College London, London, Großbritannien David J. Nutt, MD, PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt: Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Eli Lilly und Company; Lundbeck, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp. Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Bristol-Myers Squibb Company; GlaxoSmithKline; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Eli Lilly und Company; NAL Pharma; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: GlaxoSmithKline; Lundbeck, Inc. Besitzt Aktien, Aktienoptionen oder Schuldverschreibungen von: P1vital Limited Hat Honorar für das Aufsetzen von Schriften erhalten von: Reckitt Benckiser Group plc. Dr. Nutt beabsichtigt, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind. UND Dr. Nutt beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind. Inhaltliche Prüfung Nafeez Zawahir, MD CME Clinical Director Offenlegung: Nafeez Zawahir, MD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Pg.4

5 Teil 1: Begrüßung und Einleitung Guy M. Goodwin, FMedSci: Willkommen zu diesem Symposium mit dem Titel: Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD, das von Medscape organisiert und durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Lundbeck gefördert wird. Es freut mich, hervorragende Fachleute wie Roger McIntyre, Professor für Psychiatrie und Pharmakologie an der Universität von Toronto; Raymond Lam, Professor und Forschungsleiter am Institut für Psychiatrie, University of British Columbia, sowie David Nutt, Edmond J. Safra Professor für Neuropsychopharmakologie am Imperial College in London, Großbritannien, heute begrüßen zu dürfen. Pg.5

6 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Ich bin Guy Goodwin und Professor für Psychiatrie an der University of Oxford. Ich freue mich, an diesem Treffen teilnehmen zu dürfen, da hier ein aktuelles und interessantes Problem diskutiert wird, das mich persönlich bereits seit langem interessiert. Das heutige Gespräch wird sich auf die kognitive Beeinträchtigung konzentrieren, also der Beeinträchtigung von Funktionen, die Aufmerksamkeit, Gedächtnis, exekutive Funktion umfassen, und bei affektiven Störungen tatsächlich sehr häufig vorkommt. Sie tritt bei depressiven Personen häufig auf und kann auch nach Abklingen der akuten depressiven Episode weiterhin bestehen. Viele von uns sind der Meinung und es gibt mehr und mehr Nachweise hierfür, dass eine kognitive Beeinträchtigung wesentlichen Einfluss darauf hat, wie Menschen funktionieren, unabhängig von und zusätzlich zur Wirkung der verbleibenden depressiven Symptome. Pg.6

7 Wie bereits angedeutet, sind kognitive Symptome nicht neu, und jeder, der routinemäßig Diagnosekriterien anwendet, sollte sie gut kennen. Eine reduzierte Konzentrationsfähigkeit, die eine unklare, aber dennoch zutreffende Bezeichnung für kognitive Mängel und für die psychomotorische Verlangsamung ist, ist offensichtlich ein Hauptmerkmal der Depression, und sie ist Teil der konventionellsten Diagnosekriterien. Eines der Probleme, die wir hervorheben möchten, ist das Potenzial dieser Symptome, auf pharmakologische Behandlungen bis zu einem gewissen Maße anzusprechen. Bei der Beurteilung der akuten depressiven Episode haben wir uns eventuell zu lange mit einfachen Instrumenten zur Bewertung des Schweregrads zufrieden gegeben. Wir haben die abgeschwächteren Merkmale des Zustands der Patienten nur zu gern ignoriert, von denen sie uns berichtet haben, und zwar unter anderem die kognitiven Mängel, die möglicherweise den wichtigsten Punkt für die vollständige Genesung und für eine vollständige Rückkehr zu einer normalen Lebensführung darstellen. Die einfache Abnahme der Scores auf der Hamilton-Depressionsbewertungsskala (HAM-D) ist nicht dasselbe. Das ist der Leitfaden, nach dem wir dieses Programm zusammenstellten. Unsere Lernziele spiegeln diese Bedenken wider. Wir möchten den Effekt der kognitiven Dysfunktion bei Patienten mit Depression (Major Depressive Disorder, MDD) diskutieren. Wir werden die Instrumente identifizieren, die zurzeit nicht zur routinemäßigen Praxis gehören. Wir möchten die Wirkungsweisen diskutieren, anhand derer wir Hoffnung und Ermutigung haben, dass es möglich ist, die konventionelle Wirkung von Antidepressiva zu verbessern. Und letztendlich möchten wir die Behandlungsstrategien für MDD-Patienten mit sehr gut erkennbaren kognitiven Dysfunktionen besprechen. Zunächst möchten wir herausfinden, wie dies und andere klinische Merkmale von Ihnen eingeordnet werden und welche Vorstellungen Sie selbst von der Depression haben. Pg.7

8 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Das ist eine Frage an das Publikum. Welcher der folgenden Bereiche verfügt Ihrer Meinung nach über die höchste klinische Relevanz bei der Behandlung von MDD-Patienten? Es gibt keine richtige Antwort. Vegetative Symptome, kognitive Symptome, affektive Störungen oder Schlafstörungen. Wie Sie sehen, liegt derzeit der Augenmerk auf der affektiven Störung, das ist durchaus in Ordnung. Interessant ist, dass die kognitiven Symptome nach Meinung des Publikums hier höher eingestuft werden als Schlafstörungen und vegetative Symptome. In den nächsten anderthalb Stunden sind Sie hier richtig: Sie werden jetzt weitere Ausführungen zum Bereich hören, den Sie als wichtig eingestuft haben. Affektive Störung ist definitiv auch wichtig. Ich möchte Roger McIntyre bitten, über die Identifizierung dieser Beeinträchtigungen und ihrer Wirkungen auf die funktionsbezogenen Ergebnisse bei MDD zu sprechen. Pg.8

9 Teil 2: Identifizierung kognitiver Beeinträchtigungen und ihrer Auswirkungen auf das Ergebnis der Funktionsfähigkeit bei MDD-Patienten Roger S. McIntyre, MD, FRCPC: Danke, Guy. Ich möchte Ihnen einige Daten zeigen, die die Behauptung unterstützen, dass die im Bereich der Kognition weit gefasst definierten Defizite entscheidende Faktoren bei der Heilung der Depression darstellen. Mein Impetus als Klinikarzt und als Wissenschaftler, dieses Problem aus unterschiedlichen Perspektiven zu betrachten, stammt vom umfassenden Wunsch, ein klinisches Ziel bei affektiven Störungen in weiterem Sinne MDD zu identifizieren, das unseren Patienten bei ihrer Rückkehr in ihr normales Leben helfen kann. Meine Offenlegungen darüber, welche Organisationen die Arbeit unterstützen, die ich an der University of Toronto verrichte, sind im Abschnitt Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen angegeben. Pg.9

10 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Kognitive Dysfunktion kommt bei Depression häufig vor. Das ist bei einer depressiven Episode teilweise schon deshalb keine Überraschung, weil dies einen Zirkelschluss darstellt. Kognitive Dysfunktion ist ein Kriterium für eine depressive Episode. Was vielleicht mehr Belang für die heutige Diskussion hat, zumindest was die konzeptuelle Auffassung der Abgrenzung der Kognition von den sonstigen Bereichen bei MDD betrifft, ist die Beobachtung in Studien, in denen durch subjektive Informationen der Patienten selbst oder durch objektive Informationen gezeigt wurde, dass die kognitive Dysfunktion bei Personen mit MDD ein persistentes Problem darstellt. MDD ist kostspielig. Die Depression ist eine Krankheit, die, unabhängig vom wirtschaftlichen Stand einer Nation, menschliches Kapital vernichtet. Ein Großteil, wenn nicht sogar der größte Teil der Kosten, die auf MDD zurückzuführen sind, werden unmittelbar durch die Beeinträchtigung der sozialen Funktionsfähigkeit, vor allem am Arbeitsplatz, aber auch in anderen Bereichen, verursacht. Diese Folie demonstriert auch die Morbidität von MDD im Vergleich mit anderen übertragbaren und nicht übertragbaren Krankheiten. Sie ist die führende Ursache von Arbeitsunfähigkeit und Kosten unter allen neuropsychiatrischen Störungen bei jungen Menschen. Pg.10

11 In Kanada und in den meisten Mitgliedstaaten der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung [1] haben wir die Gründe untersucht, warum der öffentliche und private Sektor Leistungen bei kurz- und langfristiger Arbeitsunfähigkeit aufgrund psychischer Störungen und Nervenerkrankungen bereitstellt. Die Folie zeigt einige Ergebnisse einer Untersuchung, die von einer Unternehmensgruppe in Kanada durchgeführt wurde. In der Untersuchung wurden die Gründe für Aufwendungen bei kurz- und langfristiger Arbeitsunfähigkeit erforscht. Psychische Störungen und Nervenerkrankungen waren die am häufigsten vorgekommenen Ursachen für Fehlen am Arbeitsplatz. Abwesenheit ist kostspielig. Der Präsentismus, wenn man zwar leiblich anwesend, geistig aber abwesend ist, kostet noch mehr. In der gleichen Untersuchung wurde eine leicht abweichende Frage gestellt: Als Sie an Ihren Arbeitsplatz zurückgekehrt sind, welche Arten von Schwierigkeiten hatten Sie weiterhin? Die Menschen, die an Ihren Arbeitsplatz zurückkehren, berichten weiter über Schwierigkeiten in Bezug auf ihre Leistung am Arbeitsplatz. Die Ursachen für diese Schwierigkeiten führen sie auf verschiedene Probleme zurück, besonders im Bereich der Kognition. Pg.11

12 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Die Aufwendungen für Arbeitsunfähigkeit, für Fehlen am Arbeitsplatz und in vielen Fällen für einen unfreiwilligen Arbeitsplatzverlust implizieren im Grunde ein vermindertes Jahreseinkommen. Das war eine Studie, die von mir in Zusammenarbeit mit der Bundesregierung von Kanada veröffentlicht wurde. Hier sind weitere Nachweise, die zeigen, dass mit dieser Diagnose, vor allem wegen Beeinträchtigungen am Arbeitsplatz, das Jahreseinkommen normalerweise niedriger wird. Ich würde sagen: Das ist selbstverständlich. Eine erwähnenswerte Ursache, die ich auf dieser Folie angegeben habe, ist der Teufelskreis. Wir wissen, dass ein niedrigeres Jahreseinkommen und/oder der unfreiwillige Arbeitsplatzverlust unabhängige Risikofaktoren sind, die beim Entstehen oder bei Wiederkehr einer Depression berücksichtigt werden müssen. [2] Depression führt ihrerseits, wahrscheinlich über verschiedene Faktoren, zur Beeinträchtigung der sozialen Funktionsfähigkeit. Die Beeinträchtigung der sozialen Funktionsfähigkeit trägt wiederum als zusätzliches Risiko zum Entstehen oder Rezidiv der Erkrankung bei. In den letzten Jahren wurde von sogenannten wirtschaftlich bedingten Selbstmorden berichtet. [3] Kognitionsdefizite werden bei Menschen mit Depression sehr oft beobachtet. Die Kosten werden größtenteils der Beeinträchtigung der sozialen Funktionsfähigkeit zugeschrieben. Pg.12

13 Schauen wir uns jetzt das Verhältnis zwischen den Defiziten im Bereich der Kognition aus verschiedenen Perspektiven und dem Verhältnis zur sozialen Funktionsfähigkeit an. Die Studie STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression - aufeinanderfolgende Behandlungsalternativen zur Heilung von Depression) ist uns allen sehr gut bekannt. Zur Erinnerung: In dieser Studie wurden Menschen mit MDD untersucht, die im öffentlichen oder privaten Sektor tätig waren und die entweder bei Fachärzten oder bei Allgemeinärzten in Behandlung waren. Sie haben eine auf algorithmischer Grundlage basierende Depressionsbehandlung erhalten. Bei den Personen in dieser Studie, deren Depression bereits auf die erste Behandlungswahl erfolgreich ansprach, bestand eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass Sie an ihren Arbeitsplatz zurückkehren und dort produktiv arbeiten konnten. Bei den Personen allerdings, die erst auf die zweite, dritte oder vierte Behandlung erfolgreich ansprachen, konnten nicht so viele an ihren Arbeitsplatz zurückkehren und auch dann konnten sie nicht so produktiv arbeiten. Der springende Punkt ist, dass nach dem ersten Behandlungsschritt die Symptomstärke und das Ergebnis bzgl. der Funktionsfähigkeit nicht mehr korrelieren, zumindest, was die Leistung am Arbeitsplatz betrifft. Pg.13

14 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Wodurch wird dies bewirkt? Hinweise hierzu gibt es in dieser Studie. Die Probengröße ist zwar klein, aber in der Studie wurde eine gut umrissene Patientengruppe untersucht, da alle Teilnehmer stationär behandelte MDD-Patienten waren. Nachdem die Patienten aus der Klinik entlassen wurden, wurden sie 6 Monate lang wiederholt untersucht. Nach 6 Monaten wurde der Fragestellung nachgegangen: Wie war ihre Funktionsfähigkeit und was waren beim Outcome bzgl. der Funktionsfähigkeit die bestimmenden Faktoren? Einem großen Anteil der Patienten ging es nicht besonders gut: eine Erinnerung an die Morbidität bei Depression. Das Instrument auf dieser Folie, mit dem das Outcome gemessen wurde, ist als Multidimensional Scale of Independent Functioning (MSIF mehrdimensionale Skala zur unabhängigen Funktionsfähigkeit) bekannt. Höhere Scores bedeuten schlechtere Ergebnisse. Korrelationen mit den Ergebnissen bzgl. der Funktionsfähigkeit nach 6 Monaten konnte man überwiegend in der Kognitionsleistung feststellen. Mit anderen Worten, die Patienten, die die bedeutendsten Verbesserungen im Bereich der Kognition aufwiesen, zeigten auch umfassende Funktionsfähigkeit im alltäglichen Leben. Demgegenüber hatten diejenigen, die im Bereich der Kognition keine Verbesserungen oder Verschlechterungen aufwiesen, auch die schlechtesten Ergebnisse bzgl. der Funktionsfähigkeit. Das war eine gut umrissene Gruppe von MDD-Patienten, die mit einer stationären Behandlung begonnen hatten. Wie steht es mit der Epidemiologie in der restlichen Bevölkerung? Pg.14

15 Auf dieser Folie wird eine Studie gezeigt, die in 6 europäischen Ländern mit insgesamt Teilnehmern durchgeführt wurde. Was dieser Studie fehlt, ist Präzision, aber sie eröffnet einige Perspektiven. In dieser Studie wurden Faktoren gesucht, anhand derer die Leistungen am Arbeitsplatz von Menschen bestimmt werden können, bei denen MDD diagnostiziert wurde. Es hat sich herausgestellt, dass der größte Teil der Variabilität der Arbeitsplatzleistungen mit stellvertretenden Instrumenten der Kognition, allein oder in Kombination, erklärt werden konnte. Dies ist ein aktueller Bericht unserer Gruppe in Toronto. Der Bericht ist das Ergebnis der Zusammenarbeit zwischen der Cleveland- Klinik in Ohio und der Universität von Toronto. Hier wurde eine gut umrissene Gruppe von Erwachsenen mit MDD zwischen 18 und 65 Jahren untersucht. Sie waren also alle im erwerbsfähigen Alter. Diese Personen wiesen unterschiedliche Schweregrade der Symptome auf. Die Fragestellung lautete folgendermaßen: Wie gut kann man die Leistung am Arbeitsplatz von Arbeitnehmern mit dem Gesamtscore für den Schweregrad ihrer Depressionssymptome erklären? Die zweite Frage war: Wie gut kann man ihre Leistung am Arbeitsplatz mit ihrer Leistung im Bereich der Kognition erklären? Pg.15

16 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Ich möchte Ihre Aufmerksamkeit auf die Zahlen im unteren Teil der Tabelle lenken. Es hat sich ergeben, dass die HAM-D- Skala mit 17 Items (HAM-D17) mit einem ziemlich kleinen standardisierten Beta-Wert von 0,18 kaum einen Zusammenhang zwischen dem Gesamtschweregrad der Depression und der Leistung am Arbeitsplatz gezeigt hatte. Ein stellvertretendes Instrument zur Bewertung der Kognition, die Adult Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Self-Report Scale (ASRS Skala zur subjektiv berichteten Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätstörung für Erwachsene), ein subjektiver Bericht zur eigenen Kognitionsleistung, erklärte beinahe 60 % der Variabilität in der Arbeitsleistung. Die Schlussfolgerung war, dass eine Selbstbeurteilung der Kognition eine viel bessere Prognose für die Leistung am Arbeitsplatz liefert, als der Gesamtscore für den Schweregrad der Depression. Depression ist eine Gehirnstörung, die sich auf mehrere Bereiche auswirkt. Wir haben den Bereich der Kognition kognitive Defizite kommen oft vor und sie sind eine kostspielige Störung. Wir sehen immer mehr eine paarweise Entsprechung: das Defizit wird mit der Rolle der beeinträchtigten Funktionsfähigkeit verknüpft. Was ist mit den Messmethoden? Im heutigen Programmrahmen können nicht alle Instrumente vorgestellt werden. Was für dieses Thema relevant ist: Wir möchten über Instrumente verfügen, die einerseits die notwendigen psychometrischen Eigenschaften mitbringen und andererseits Konzepte gut abdecken. Zu den psychometrischen Eigenschaften gehören Reliabilität, Validität und Sensibilität gegenüber Veränderungen. Die konzeptionelle Abdeckung bedeutet, dass das Instrument die Bereiche bewertet, die bei Patienten mit Depression eher beobachtet werden können. Wenn wir die von mir soeben erwähnten psychometrischen Eigenschaften sowie die Beschreibung der konzeptionellen Abdeckung betrachten, sind die HAM-D17-Skala und die Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS Montgomery-Åsberg-Depressionsbewertungsskala) mit 10 Items nicht gut genug. Sie sind nicht geeignet. Was ist mit anderen bekannten Screening-Instrumenten für kognitive Defizite wie der Mini-Mental-Status-Test oder der Montreal- Cognitive-Assessment-(MoCA-)Test? Sie beinhalten auch nicht das, wonach wir suchen. Pg.16

17 Die Instrumente, die auf dieser Folie dargestellt sind und die einigen von uns sehr gut, anderen dagegen weniger gut bekannt sind, entsprechen unseren Forderungen: psychometrische Eigenschaften und eine gute konzeptionelle Abdeckung. Der Digit Symbol Substitution Test (DSST Zahlen-Symbol-Test) und der Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT Auditivverbaler Lerntest nach Rey) erschließen die 4 Hauptbereiche der sogenannten kalten Kognition : exekutive Funktion, Verarbeitungsgeschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis. Weitere Instrumente, die einigen von Ihnen bekannt sein könnten, sind der Stroop-Test (kongruent und inkongruent), die Trail Making Tests A und B sowie die 2 unterschiedlichen Reaktionszeittests, der Einfache Reaktionszeittest und der Auswahl-Reaktionszeittest. Gemäß den Erwartungen (ausreichende psychometrische Eigenschaften und eine gute konzeptionelle Abdeckung) erfüllt ein Kognitionsselbstbeurteilungstest, der Perceived Deficits Questionnaire (PDQ-D Fragebogen zu wahrgenommenen Defizite), diese Kriterien. Dieser Fragebogen wurde ursprünglich für den Bereich der multiplen Sklerose entwickelt, und er wurde dann in einigen klinischen Studien zu MDD eingesetzt. Es existieren unterschiedliche Versionen. Es gibt eine 20-Item-Version die 4 Bereiche einschließt, die relevant für diese Population sind: prospektives und retrospektives Gedächtnis, Planung und Organisation, Aufmerksamkeit sowie Konzentration. Pg.17

18 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Da wir in einer Welt von Tweets und Wiki leben, möchten alle eine Kurzversion haben. Es gibt eine 5-Item-Version des PDQ, die effizienter ist und hinsichtlich der konzeptuellen Abdeckung für die von uns gewünschten psychometrischen Eigenschaften nicht viel schwächer ist. Dies ist der Untersuchungsbereich im Feld der Depression. Es gibt einen anderen, sehr wichtigen Grund dafür, warum wir auch subjektive Beurteilungen der Kognition mit einschließen möchten. Konzeptionell bedeutet dies, dass wir mit diesen Beurteilungen einen zwar überlappenden, aber trotzdem von anderen Bereichen abgegrenzten Bereich der Kognition mit objektiven Instrumenten bewerten können. Der andere Grund zur Berücksichtigung subjektiver Instrumente ist besser unter der Abkürzung PROs, patientenberichtete Outcomes, bekannt. Wir haben aus unserer klinischen Erfahrung gelernt, und das wurde vom zur Verfügung stehenden empirischen Nachweis nur bestätigt. Wenn Sie die Patienten fragen, was sie unter einer Genesung von einer Depression verstehen, oder wenn sie die umfassendere Frage stellen, was sie von den Behandlungen erwarten, dann werden sie eine umfassende Linderung der Symptome weiter unten in der Liste finden. Damit wird Bereichen der positiven Gesundheit der Vorrang gegeben, nicht nur der Eliminierung der Psychopathologie. Der von den Patienten genannte Bereich der positiven Gesundheit besteht aus der Verschmelzung der Funktionsfähigkeit, des Gefühls, wieder sich selbst zu sein und der Fähigkeit, positive Erfahrungen sammeln zu können. Zusammenfassend ist das ist der Bereich, der unter der umfassenderen Rubrik der Kognition verstanden werden kann. Pg.18

19 Zusammenfassend: MDD ist eine mehrdimensionale Gehirnerkrankung. Wir konzentrieren uns auf den Bereich der Kognition. Zusätzlich zu den häufig berichteten Defiziten haben wir jetzt wiederholt Nachweise über verschiedene Populationen hinweg, die zeigen, dass für einen signifikanten Prozentsatz von Personen mit MDD kognitive Defizite für die beeinträchtigte soziale Funktionsfähigkeit verantwortlich sind. Aufgrund dieser Beobachtung empfiehlt es sich, therapeutische Zielsetzungen neu zu definieren, damit wir auch die symptomatische Remission sowie vielleicht die Verbesserung im Bereich der Kognition in unsere gesamten therapeutischen Zielsetzungen bei der Behandlung dieser Patienten aufnehmen, statt sie zu vernachlässigen. Vor diesem Hintergrund möchte ich meine Ausführungen mit einer Frage an das Publikum abschließen. Welche der folgenden Skalen sind zur Beurteilung der Kognition bei MDD-Patienten in der klinischen Praxis nützlich? Wäre MADRS, PDQ, der Mini- Mental-Status-Test, MoCA, das Beck-Depressions-Inventar, HAM-D17 hierzu geeignet oder keine von diesen? Pg.19

20 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Ich stimme der Antwort des Publikums zu. Hiermit möchte ich mich recht herzlich bedanken und gebe die Leitung Professor Goodwin zurück. Dr. Goodwin: Danke, Roger. Es freut mich sehr, David Nutt hier zu begrüßen. Sein Thema ist die Anvisierung der Kognition bei der Depression mit größerem Gewicht auf die derzeit verfügbaren Medikamente und auf die Pharmakologie. Pg.20

21 Teil 3: Behandlung der Kognition und Depression bei MDD David J. Nutt, MD, PhD: Danke, Guy. Ich werde die Pharmakologie von Antidepressiva erklären und die zu diesem Thema vorhandene Literatur (es gibt nicht zu viel davon) besprechen. Ich erzähle Ihnen, was wir über die neurochemischen Grundlagen wissen, um Kognition mit Antidepressiva zu ändern. Meine Offenlegungen sind im Abschnitt Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen angegeben. Pg.21

22 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Hier wird die Geschichte der Entwicklung der Antidepressiva gezeigt. Sie begann einige Jahre vor der Gründung des Internationalen Kollegiums für Neuropsychopharmakologie. Die ersten Antidepressiva waren Monoaminoxidase-Hemmer (MAOH), die ca. im Jahr 1952 durch einen glücklichen Zufall entdeckt wurden. Die Grafik zeigt, dass es 3 verschiedene Signalpfade gibt, über die Depression gelindert werden kann: (1) Medikamente, die das Enzym Monoaminoxidase hemmen, von denen es zwei Arten gibt; (2) Medikamente, die die Aufnahme oder Wiederaufnahme von Aminen, insbesondere Noradrenalin, Serotonin und in geringerem Ausmaß Dopamin hemmen; und (3) Medikamente, die die Rezeptoren blockieren, die die Funktion von Neuronen regulieren, die Amine freisetzen, um die Aktivität des Serotonins oder des Noradrenalins zu erhöhen. Aus dieser Perspektive betrachtet sehen wir, dass uns zwar eine Reihe unterschiedlicher Medikamente zur Verfügung steht, die auf unterschiedliche Mechanismen zielen, ihre Wirkung wird in allen Fällen durch eine Änderung der Funktion der Amine erzielt. Pg.22

23 Die MAOH Phenelzin und Moclobemid wirken wahrscheinlich über eine Kombination der Erhöhung des Noradrenalin, des Serotonins und möglicherweise des Dopamins. Moclobemid hat vielleicht eine geringere Wirkung auf Serotonin als die älteren MAOH. Die Trizyklika haben je nach Medikament gemischte serotonerge und noradrenerge Wirkungen. Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind klar erkennbar serotonerg. Die Primärwirkung des auf die Rezeptoren wirkenden Medikaments Mirtazapin besteht aus der Erhöhung des Noradrenalin mit sekundären Wirkungen auf das Serotonin und einigen erwünschten und in einigen Fällen unerwünschten Wirkungen auf Histaminrezeptoren. Die Serotonin- Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) erhöhen sowohl das Serotonin als auch das Noradrenalin. Die Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer (NARI) sind Medikamente, die hauptsächlich und primär auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin zielen und damit das synaptische Noradrenalin erhöhen. NDRI steht für Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, von dem derzeit nur ein Medikament, Bupropion, verfügbar ist. Dann gibt es noch das neueste Medikament in dieser Klasse, Agomelatin, ein Melatonin-Agonist mit einer Aktivität bei einigen 5-Hydroxytryptamin-(5-HT-)Rezeptoruntertypen. Zurzeit ist nicht vollkommen klar, ob beide Wirkungsweisen für die klinische Wirksamkeit notwendig sind. Es ist aber sicher, dass es eine serotonerge Komponente gibt. Es gibt mehrere neue Medikamente, die in den Vereinigten Staaten erhältlich sind, aber in Europa nicht so oft eingesetzt werden. Vilazodon ist ein SSRI, aber auch ein partieller 5-HT 1A -Rezeptoragonist, und auch Vortioxetin ist ein SSRI, der aber auf mehrere Serotonin-Rezeptoren wirkt. Da diese Medikamente sowohl über Wiederaufnahme-blockierende Eigenschaften als auch Rezeptorenwirkungen verfügen, werden sie neuerdings multimodale Medikamente genannt. Betrachten wir den Wissensstand zu Antidepressiva bei Kognition, müssen wir zugeben, dass nicht viel bekannt ist. Die Entwicklung der Antidepressiva war vor allem auf die Verbesserung der Stimmung und der Kognition gerichtet. Obwohl Kognition schon immer ein sehr wichtiger Aspekt der Depression darstellte, wurde sie nicht besonders gut untersucht und war sicherlich kein Hauptziel bei Arzneimittelprüfungen. Pg.23

24 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Es gibt allerdings einige Studien zu diesem Thema. In einer der ersten Studien wurden die Wirkungen von Moclobemid mit Hilfe des Auswahl-Reaktionszeittests untersucht. Das ist ein einfacher Test zur Aufmerksamkeit und Reaktion. Wie Sie der Folie entnehmen können, hat sich das Ergebnis bei den Studienteilnehmern, denen Placebo verabreicht wurde, während der Behandlung verschlechtert, mit Moclobemid (die roten Linien) etwas verbessert und die Ergebnisse beim Nortriptylin liegen dazwischen. Wir sind nicht sicher, wie der Mechanismus aussieht, aber vermutlich wird dabei eine zentrale noradrenerge Funktion, möglicherweise die Dopaminfunktion gesteigert. In einer Studie wurde ein Noradrenalin-selektives Medikament, Reboxetin, und ein Serotonin-selektives Medikament, Paroxetin, sowie Placebo verglichen. Mit einer Komposit-Skala wurde die Aufmerksamkeit beurteilt. Das einzige Medikament, bei dem eine Abweichung vom Placebo beobachtet werden konnte, war Reboxetin: Hier gab es eine erhöhte Aktivität. In vielen wissenschaftlichen Artikeln wird auf die zentrale Rolle von Noradrenalin in in Aufmerksamkeitsprozessen im präfrontalen Kortex hingewiesen. [4] Hier sehen Sie einige klinische Daten, die diese Aussage unterstützen. Pg.24

25 Desvenlafaxin ist das erste und wichtigste Metabolit von Venlafaxin und ist wie die Muttersubstanz selbst ein SNRI. Die Folie illustriert, wie Desvenlafaxin mit signifikantem Nutzen ab dem 14. Tag der Behandlung gegenüber Placebo die Qualität des Arbeitsgedächtnisses während der gesamten Dauer der klinischen Studie verbesserte. Dies ein weiterer Nachweis, dass ein Antidepressivum die kognitiven Funktionen verbessern kann. Ob dies eine noradrenerge oder serotonerge Funktion ist, ist nicht klar, da Desvenlafaxin in beide Richtungen wirkt. Mit einem weniger konsistenten Effekt hat Desvenlafaxin auch die Geschwindigkeit des Arbeitsgedächtnisses erhöht. Wir haben hier eine erste Menge von Nachweisen, die darauf hindeuten, dass sich Antidepressiva positiv auf die kognitive Leistung auswirken können. Pg.25

26 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Kürzlich wurde der andere häufig angewandte SNRI, Duloxetin, untersucht. Duloxetin ist hinsichtlich Noradrenalin und Serotonin ausgewogener als Venlafaxin und Desvenlafaxin, die mehr serotonerg sind. Duloxetin, also ein ausgewogener SNRI, wurde in diesen und auch in anderen Studien hinsichtlich seiner Wirkung auf die Kognition, das Lernen und das Gedächtnis untersucht. Auf der linken Seite der Folie sehen Sie RAVLT, der von Roger McIntyre erwähnte auditiv-verbale Lerntest. Auf der rechten Seite ist DSST. In Bezug auf den DSST unterschied sich Duloxetin nicht vom Placebo, aber in Bezug auf den RAVLT. Die Teilnehmer haben die Aufgabe schneller gelernt und besser behalten als die Teilnehmer, denen Placebo verabreicht wurde. Pg.26

27 Das ist Vortioxetin, ein neues Antidepressivum, das als ein SSRI mit zusätzlicher Serotonin-Rezeptoraktivität entwickelt wurde. Die Folie zeigt die Serotonin-Wiederaufnahme-blockierende Eigenschaft sowie die Aktivität bei einer Reihe anderer Rezeptoren. Wenn der Rezeptor als quadratisch oder rechteckig bezeichnet ist, ist er ein Antagonist. Vortioxetin ist ein potenter 5-HT 3 -Antagonist. Die therapeutische Wirksamkeit des Serotonintransporters bedeutet, alle 5-HT 3 -Rezeptoren zu blockieren. Wir glauben, dass dies zur Linderung der Übelkeit und möglicherweise auch zur Linderung der sexuellen Nebenwirkungen bei diesem Medikament beiträgt. [5] Es kann auch zu den positiven Vorteilen hinsichtlich der Kognition beitragen. Als die ersten 5-HT 3 -Antagonisten vor 20 Jahren entwickelt wurden, haben sie im Tierversuch eine Wirksamkeit bezüglich der verbesserten Gedächtnisleistung gezeigt. [6,7] Vortioxetin hat eine breite pharmakologische Wirkung, die auf eine Reihe unterschiedlicher 5-HT-Rezeptoren abzielt. Es ist ein 5-HT 1D -Antagonist und ein partieller Agonist des 5-HT 1A -Rezeptors. Möglicherweise ist es auch ein inverser Agonist am 5-HT 1B - Rezeptor und auch ein Antagonist der 5-HT 7 -Rezeptoren. Die Entwicklung eines solchen Medikaments wurde auch deshalb vorangetrieben, weil man der Wirkung auf die Serotonin-Wiederaufnahme weitere Vorteile hinzufügen wollte, und zwar sowohl durch die Eliminierung einiger Nebenwirkungen als auch durch Verstärkung der funktionellen Aktivität in verschiedenen Arealen des Gehirns. Anscheinend haben wir dieses Ziel erreicht. Pg.27

28 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Ich stelle Ihnen eine ziemlich neue Studie der Gruppe von Guy Goodwin vor, die einen Nachweis liefert, wie Vortioxetin die Gehirnkapazitäten erhöhen könnte, indem es die Effektivität des Gehirns bei herausfordernden kognitiven Aufgaben erhöht. Die Studie wurde bei genesenen Depressionspatienten durchgeführt, und die Ergebnisse wurden mit einer dem Alter und Geschlecht nach gleichen Kontrollgruppe verglichen, deren Mitglieder mit Vortioxetin behandelt wurden. Bei der Lösung der Aufgaben wurden verschiedene Aspekte der kognitiven Funktion mit Hilfe eines funktionellen MRT (fmrt) untersucht. Die Wissenschaftler konnten die Aktivität des Medikaments während der Lösung der Aufgaben beobachten. Sie konnten das zur Lösung der Aufgaben notwendige Ausmaß an Gehirnaktivität der Patienten messen. In Anbetracht der begrenzten Zeit werde ich mich nur auf eine der Aufgaben in Zusammenhang mit der exekutiven Funktion konzentrieren, und zwar auf den sogenannten N-Back-Test. Das ist ein sehr herausfordernder Test, bei dem sich die Teilnehmer an 1, 2 oder 3 Zahlen in einer Liste erinnern müssen, die in einer kontinuierlich weitergehenden Zahlenliste erscheinen. Je weiter die Zahl zurückliegt, desto schwieriger wird es, diese Aufgabe zu lösen. Der N-Back-Test wird häufig als Aufgabe zur Aktivierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex und auch des Hippocampus in fmrt-studien angewendet. [8] Pg.28

29 Die Schlüsseldaten aus diesem bestimmten Experiment zeigt diese Folie. Wenn man den dorsolateralen präfrontalen Gehirnbereich untersucht, der zur optimalen Durchführung dieser Aufgabe notwendig ist, sieht man, dass sich der Aktivitätsgrad von Probanden und Patienten, die mit Vortioxetin behandelt werden, von denen unter Placebo unterscheidet. Die Patienten haben bei Lösung der Aufgabe eine höhere Gehirnaktivität. Die Aufgabe war ausgeglichen, sie war also nicht so schwierig, dass die Patienten aufgegeben hätten. Patienten führen den 3-N-Back-Test oft nicht lange durch, da er eine zu große Herausforderung darstellt. Die Wissenschaftler haben den Schweregrad der Aufgabe ausgeglichen, damit die Patienten auch entsprechende Leistungen zeigen können. Ihr Ergebnis war gleich der Kontrollgruppe, aber unter Placebo haben sie einen größeren Teil des Gehirns benutzt. In diesen Gehirnregionen war eine höhere Gehirnaktivität zu beobachten, um dieses Leistungsniveau aufrechtzuerhalten. Das entspricht den subjektiven Erfahrungen der Patienten: Sie können Dinge tun, aber deren Durchführung ist schwieriger. Vortioxetin verbesserte die Leistung und reduzierte gleichzeitig die Gehirnaktivität. Das Medikament erhöhte die Effektivität des Gehirns bei der Lösung der Aufgabe. Das ist genau das, was man von einem Mittel, das die Kognition verbessert, erwarten würde. Pg.29

30 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Uns liegen jetzt auch Daten klinischer Prüfungen vor, in denen Vortioxetin anhand dieser kognitiven Aufgaben, wie beispielsweise DSST, getestet wurde. Die Ergebnisse sind im unteren Teil der Folie angezeigt. Wenn Sie eine Zahl sehen, müssen Sie eine Form eingeben, die mit dieser Zahl verknüpft ist. Vortioxetin wurde auch anhand des auditiven und verbalen Lerntests RAVLT untersucht. In dieser Studie wurde der Frage nachgegangen, wie die Wirkung von Vortioxetin verglichen mit dem aktiven Vergleichspräparat Duloxetin bei diesen 2 Aufgaben abschneidet. Wie bereits erwähnt, zeigte Duloxetin hinsichtlich des RAVL- Tests eine Wirkung gegenüber Placebo, wohingegen beim DSST keine Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet wurden. In dieser Studie, in der jedes Medikament mit Placebo verglichen wurde, waren Vortioxetin und Duloxetin hinsichtlich der Ergebnisse des RAVLT vergleichbar. Die Patienten dagegen, die mit Vortioxetin behandelt wurden, erzielten beim DDST signifikant bessere Ergebnisse als Patienten unter Duloxetin. Sie konnten einen größeren Teil der Aufgabe in der vorgegebenen Zeit durchführen, und sie waren schneller und genauer bei der Durchführung der Aufgabe. Pg.30

31 Wie bewirken dies Antidepressiva? Ich habe Ihnen einige Hinweise gegeben, aber wir kennen die Antwort nicht. Aus Tierversuchen wissen wir, dass wahrscheinlich Noradrenalin einen Anteil hat. [4] Es ist möglich, dass 5-HT bei der Kognition eine Rolle spielt. Es ist möglich, dass die Steigerung von 5-HT die Kognition durch sekundäre Effekte wie das Ausschalten der Dopaminfunktion paradoxerweise sogar behindern könnte. Die Erhöhung der Dopaminfunktion verbessert wahrscheinlich die Aufmerksamkeit und die Motivation. Wie wir wissen, ist Acetylcholin eng mit der Gedächtniskonsolidierung verbunden. Histamin ist ein Transmitter, der von den von uns verwendeten Medikamenten üblicherweise blockiert wird. Allerdings liegen Nachweise vor, dass die Steigerung der Histaminfunktion im Gehirn an der Erregung und Aufmerksamkeit beteiligt ist. [4,9] Es könnte sein, dass alle diese unterschiedlichen Neurotransmitter an verschiedenen Aspekten der Kognition beteiligt sind. Eine der großen Herausforderungen der Psychopharmakologie im nächsten Jahrzehnt wird die Analyse sein, welche Neurotransmitter in diesem Teilbereich der kognitiven Aufgaben wichtig sind. Pg.31

32 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Vortioxetin hat durch seine multimodale Wirkungsweise einen sehr breiten Effekt auf unterschiedliche Neurotransmitter. Die Folie ist etwas unübersichtlich, aber ich möchte Ihnen alle Daten zusammen zeigen. Das 5-HT ist blau. Wie man erwarten würde, erhöht Vortioxetin 5-HT, weil es die Wiederaufnahme von 5-HT blockiert. Obwohl das Medikament die Noradrenalin-Wiederaufnahme nicht direkt beeinflusst, erhöht es Noradrenalin im frontalen Kortex. Bei höheren Dosen zeigt es auch eine Wirkung auf Dopamin. Vielleicht als eine größere Überraschung konnte man auch eine Wirkung auf Histamin und Acetylcholin beobachten. Ich glaube, dass diese Wirkung auf der Grundlage der Pharmakologie dieses Medikaments nicht vorauszusehen war, weil dieses Feld, zumindest hinsichtlich der Frage, wie die serotonergen Wirkstoffe auf die präfrontale Funktionsweise wirken, noch in seinen Kinderschuhen steckt. Es gibt ein breites Profil an Erhöhung der verschiedenen Amine, die wahrscheinlich alle eine Rolle bei den Aspekten der kognitiven Funktion wie Aufmerksamkeit oder Konzentration und auch Lernen spielen. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass es einen sicheren Nachweis gibt, dass mindestens 4 unterschiedliche Neurotransmitter an der kognitiven Funktion beteiligt sind: Noradrenalin, Dopamin, Histamin und Acetylcholin. Aus früheren Studien haben wir den Nachweis, dass noradrenerge Medikamente gewisse Auswirkungen auf Aspekte der kognitiven Funktion wie die Reaktionszeit und das Arbeitsgedächtnis haben. Jetzt verfügen wir über dieses neue multimodale Antidepressivum, Vortioxetin, mit einem Rezeptorprofil, das, wie es scheint, eine Reihe dieser Neurotransmitter verstärkt. Dies stimmt mit den klinischen Daten überein, die zeigen, dass Vortioxetin bei mindestens 2 Aufgaben bzgl. der kognitiven Funktion Verbesserungen gebracht hat. Pg.32

33 Um sicher zu sein, dass Sie Ihre Histaminrezeptoren entsprechend eingeschaltet haben, stelle ich Ihnen folgende Frage: Welcher dieser Neurotransmitter stellt kein Ziel für den antidepressiven Effekt der Antidepressiva dar? Das sind nicht die prokognitiven, sondern die antidepressiven Effekte. Vier von diesen stehen mit den stimmungsaufhellenden Effekten in Zusammenhang, wobei einer, so weit wir wissen, keine Auswirkungen auf die Stimmung hat. Die richtige Antwort ist Acetylcholin, weil, so weit wir wissen, die Acetylcholin-Erhöhung das genaue Gegenteil bewirkt. Acetylcholin hat wohl nachgewiesenermaßen eine prodepressive Wirkung. [10] Viele von Ihnen haben gedacht, dass Histamin die richtige Antwort ist, weil es keine Rolle bei der Depression spielt. Zu dieser Frage können wir zurückkehren, weil dies wirklich ein wichtiger Aspekt und eine interessante Frage sind. Danke. Dr. Goodwin: Vielen Dank, David. Ray Lam erzählt uns jetzt mehr über die therapeutischen Optionen für die Verbesserung der kognitiven Funktionen bei MDD. Pg.33

34 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Teil 4: Therapeutische Optionen zur Behandlung der kognitiven Beeinträchtigung bei MDD-Patienten Raymond W. Lam, MD, FRCPC: Danke, Professor Goodwin. In den nächsten Minuten möchte ich mehr über die Therapeutika, insbesondere über psychotropische Medikamente und Antidepressiva und ihre Wirkungen auf kognitive Dysfunktion bei Menschen mit Depression sprechen. Meine Offenlegungen sind im Abschnitt Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen angegeben. Pg.34

35 Sie haben bis jetzt bereits viel über kognitive Defizite und ihre Bedeutung bei Menschen mit Depression gehört. Diese Folie zeigt eine weitere Illustration der Bedeutung der kognitiven Defizite. Hier wird eine Metaanalyse von 24 Studien vorgestellt, die neuropsychologische Tests mit 784 aktuell depressiven Teilnehmern und 727 Kontrollteilnehmern umfasst. Die Stärke dieser Metaanalyse besteht darin, dass sie die gleiche neuropsychologische Testserie Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) benutzt, die auf dem Gebiet der Neuropsychologie häufig angewandt wird. [11] Die Abbildung zeigt die Effektgröße, d. h. das Ausmaß der Differenz zwischen depressiven Patienten und Kontrollteilnehmern. Eine Effektgröße von 0,2 bedeutet einen kleinen Effekt, 0,5 zeigt einen mittleren Effekt und 0,8 ist ein großer Effekt. Normalerweise betrachten wir die Effektgrößen zwischen 0,2 und 0,5 bei den meisten Indizes als klinisch relevant. [12] In dieser Studie konnte man bei allen Tests mit Ausnahme der Reaktionszeit klinisch relevante, signifikante Defizite im Bereich der mittleren Effektgröße zwischen den akut depressiven Patienten und den Kontrollteilnehmern beobachten. In der Tat erfassen die Tests alle Bereiche der kognitiven Funktionsfähigkeit, mit der wir uns normalerweise befassen: exekutive Funktion, Gedächtnis und Aufmerksamkeit. Ich glaube, es ist klar, dass Menschen mit Depression kognitive Defizite aufweisen, wenn sie akut depressiv sind. Die Therapien für Depression müssen auch diese kognitiven Defizite behandeln. Pg.35

36 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Auf dieser Folie werden verfügbare Behandlungen mit Antidepressiva und die Wirkung dieser Behandlungen auf emotionale Symptome, die kognitive Beeinträchtigung und kognitive Defizite sowie der bestimmte zu behandelnde Typ der psychiatrischen Störung zusammenfassend dargestellt. Wenn wir uns nur auf die MDD konzentrieren, wissen wir, dass die heute verfügbaren Behandlungen die emotionalen Symptome erfolgreich bekämpfen, aber wir haben inkonsistente Wirkungen, was die kognitiven Defekte bei Patienten mit Depression betrifft. Betrachten wir zum Beispiel die kognitive Verhaltenstherapie (KVT), dann findet man wenige Studien, die sich mit der Wirkung von KVT auf die neuropsychologischen Defizite bei Menschen mit Depression befassen. Zur Elektrokrampftherapie (EKT) gibt es Metaanalysen und andere Studien, die zeigen, dass sich die kognitive Funktion bei Patienten nach der EKT tatsächlich verbessert. Allerdings berichteten einige Patienten über eine Beeinträchtigung des Gedächtnisses nach einer EKT sowie über kognitive Defizite. [13,14] Was die zurzeit verfügbaren Antidepressiva betrifft, wird die kognitive Funktion, wie Professor Nutt erläutert hat, nach einer Behandlung mit diesen verbessert. Allerdings ergeben einige Studien keine solchen Verbesserungen. Wir wissen aber auch, dass ein paar Antidepressiva die kognitive Funktion vor allem über solche Effekte wie anticholinerge Nebenwirkungen und Sedierung verschlechtern können. [15] Meiner Meinung nach ist es wichtig, neue und weiterentwickelte Medikamente zu untersuchen, die sowohl die emotionalen Symptome als auch die kognitiven Defizite bei der Depression verbessern, da wir zurzeit keine wirklich wirksamen Medikamente haben, die beide Probleme angehen. Pg.36

37 Diese Folie zeigt die gleiche Metaanalyse hinsichtlich der kognitiven Defizite bei Menschen mit Depression, die akut depressiv waren. In dieser Metaanalyse haben die Forscher auch Studien berücksichtigt, an denen Patienten teilgenommen hatten, deren depressive Symptome vollständig abgeklungen waren. Es hatte sich herausgestellt, dass sogar remittierte Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe nachweisbare kognitive Defizite aufwiesen. In ein paar Studien wurden sogar größere Effekte bei diesen Teilnehmern als bei den akut depressiven Patienten nachgewiesen. Als Randbemerkung möchte ich hinzufügen, dass die remittierte Patientenpopulation Patienten beinhaltete, die weiterhin Antidepressiva genommen oder die Antidepressiva abgesetzt hatten. Hiermit wird veranschaulicht, dass Patienten in Remission kognitive Defizite aufweisen können und dass die kognitiven Defizite möglicherweise nicht vollständig von den depressiven Symptomen abhängig sind. Einige Menschen, die mit Antidepressiva behandelt werden und sich besser fühlen, werden immer noch kognitive Defizite aufweisen. Deshalb ist es für uns wichtig, dies direkt in den Behandlungsstudien zu berücksichtigen. Pg.37

38 Stellen wir uns der Herausforderung der kognitiven Dysfunktion bei MDD Nun möchte ich Ihre Meinung erfahren. In welchen der folgenden Bereiche haben Antidepressiva Kognition beständig verbessert? Verarbeitungsgeschwindigkeit, exekutive Funktion, Gedächtnis und Verarbeitungsgeschwindigkeit oder haben sie die gleichen Wirkungen auf alle kognitiven Bereiche? Geben Sie uns Ihre Antwort auf diese Frage. Es liegen mehrere Antworten aus dem Publikum vor. Die häufigste Antwort war ähnliche Wirkungen auf alle Bereiche. Viele von Ihnen haben auch unterschiedliche Bereiche angegeben. Im Folgenden werden wir die Nachweise für diese Bereiche näher betrachten. Pg.38