HCC und Gallengangskarzinome systemische Therapie Was kommt nach Sorafenib?

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1 HCC und Gallengangskarzinome systemische Therapie Was kommt nach Sorafenib? Prof. Dr. med. Stefan Kubicka Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie A. HCC Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit der fünfthäufigste Tumor und aufgrund mangelhafter Therapieoptionen repräsentiert das HCC weltweit die dritthäufigste Krebstodesursache. Die Inzidenz des HCC ist in Europa und Nordamerika kontinuierlich steigend, was durch die Ausbreitung von Hepatitis-C- Infektionen und durch zunehmende Adipositas der Bevölkerung erklärt werden kann. Die Prognose von Patienten mit hepatozellulären Karzinomen wird sowohl von der Leberfunktion als auch von dem Tumorstadium beeinflusst. Chirurgische Resektion, lokal ablative Verfahren (Radiofrequenz-Ablation, Ethanolinjektion, etc.), und die Lebertransplantation sind etablierte Therapieoptionen für Patienten mit lokal nicht weit fortgeschrittenen Tumoren ohne extrahepatische Metastasen. Metaanalysen zeigen, dass auch die Chemembolisation bei hoch selektierten Patientenkollektiven mit guten Leberfunktionen eine effektive lebensverlängernde Therapie darstellt. Molekulare Pathogenese des HCC potentielle therapeutische Zielstrukturen Für die Hälfte der Patienten mit HCC stehen die oben genannten Therapieoptionen jedoch nicht zur Verfügung, da sie fortgeschrittene intrahepatische Tumoren in zirrhotischen Lebern oder extrahepatischen Metastasen aufweisen. Für diese Patienten müssen effektive systemische Therapien entwickelt werden, die auch die prognostische Bedeutung der Leberfunktion bei Patienten mit HCC berücksichtigen. Die systemische Chemotherapie ist keine Therapieoption für Patienten mit HCC, da hepatozelluläre Karzinome chemotherapieresistente sind und die Patienten aufgrund der Leberzirrhose eine systemische Chemotherapie oft schlecht vertragen. Eine interessante Option stellen hingegen die neuen, besser verträglichen, zielgerichteten onkologischen Therapien dar. Die primären Therapieziele sollten dabei die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei guter Lebensqualität der Patienten sein. In den klinischen Studien mit zielgerichteten

2 Therapien bei Patienten mit HCC sind die Remissionsraten keine geeigneten Endpunkte. Eine erfolgreiche zielgerichtete Therapie muss Signaltransduktionswege hemmen, die auch im Spätstadium der Krebsentwicklung für das Tumorwachstum wichtig sind. Die p16/rb- p53-, IGF2R-Kontrollpunke sowie onkogene Alterationen von Telomerase, c-myc, Wnt/β-catenin, PI3K/Akt, Hedgehog und c-met/hgf sind am häufigsten involviert in die Hepatokarzinogenese. Für viele dieser Alterationen konnten aber bisher noch keine zielgerichteten Therapien entwickelt werden. Da das hepatozelluläre Karzinom ein sehr stark hypervaskularisierter Tumor ist, scheint daher die zurzeit attraktivste Strategie für die molekulare Therapie die Hemmung von VEGF (vascular endothelial growth factor) zu sein (Tabelle 1). Es konnte gezeigt werden, dass HIF-1-alpha, der eine wichtige Rolle in der HIF-Aktivierung spielt, in preneoplastischen Leberläsionen überexprimiert ist. HIF-1 ist ein Transkriptionsfaktor von VEGF, c-met und IGF-II. Erhöhte VEGF Spiegel im Serum und Gewebe und auch Polymorphismen von VEGF konnten als Marker für eine schlechte Prognose beim HCC identifiziert werden. Die Hypervaskularisation des HCC wird demnach überwiegend von VEGF vermittelt. Phase-I/II-Studien zeigten besonders lange progressionsfreie Überlebenszeiten mit Antikörpern oder kleinen Molekülen, die gegen den VEGF-Rezeptor-Signalweg gerichtet sind (Tabelle2). Der Multikinase- Inhibitor Sorafenib, der eine starke VEGF- und Raf-Hemmung vermittelt, konnte kürzlich in 2 Phase-III-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC und guter Leberfunktion (Child A) das Überleben signifikant verlängern. Weitere zielgerichtete Therapien welche die molekulare Pathogenese des HCC berücksichtigen werden zurzeit in Phase I-III Studien untersucht. Phase III Studien mit Sorafenib Es liegen mittlerweile 2 große randomisierte Studien zur Therapie von Sorafenib bei Child-A Patienten mit HCC vor. Von 902 untersuchten Patienten wurden 602 in die SHARP-Studie aufgenommen und nach einer Stratefizierung (nach ECOG PS, Makroskopischer Gefäßinvasion u./o. extrahepatische Ausbreitung, geographischer Region) in die beiden Arme der Studie (Sorafenib 400mg p.o. bid (n=299) versus Placebo (n=303)) randomisiert. Die Patienten mit HCC kamen überwiegend aus dem europäischen Raum und hatten maximal eine Child A Leberzirrhose. Es handelte sich überwiegend um fortgeschrittene hepatozelluläre Karzinome (BCLC stage B/C:

3 Sorafenib 18%/82%; Placebo 17%/83%). Die Therapie mit Sorafenib verbesserte das mittlere Überleben von 7,9 Monate auf 10,7 Monate (HR 0.69, 95% CI ; p= ) und die Zeit bis zur Tumorprogression von 2,8 Monate auf 5,5 Monate (HR 0.58, 95% CI , p= ). Die Zeit bis zur symptomatischen Tumorprogression war in beiden Armen nicht unterschiedlich. Die Therapie wurde bei den Patienten mit Child A Leberzirrhose relativ gut vertragen. Als häufigste Grad 3 / 4 Toxizität traten Diarrhoen (Sorafenib 8% vs. Placebo 2%) und Hand-/Fuß- Hauttoxizitäten (Sorafenib 8% vs. Placebo <1 %) auf. Die Rate an Blutungen und an serious adverse events war in beiden Armen nicht unterschiedlich. Diese Phase III Studie zur zielgerichteten Therapie des HCC wurde jetzt in einem asiatischen-pazifischen Kollektiv wiederholt. Obwohl die Überlebenszeiten in diesem Kollektiv deutlich schlechter waren als in der SHARP-Studie zeigte die Therapie mit Sorafenib hinsichtlich der Hazard-Ratios nahezu die gleichen relativen Verbesserungen. Die Therapie mit Sorafenib verbesserte auch in dem asiatischpazifischen Kollektiv das mittlere Überleben (von 4,2 Monate auf 6,5 Monate (HR 0.68, p=0.014)) und die Zeit bis zur Tumorprogression (von 1,4 Monate auf 2,8 Monate (HR 0.57, p<0.001)). Obwohl die Therapie bei den Patienten mit Child A Leberzirrhose auch in dieser Studie relativ gut vertragen wurde, konnte wieder keine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten gezeigt werden. Die Zeit bis zur symptomatischen Tumorprogression war wie in der SHARP-Studie nicht unterschiedlich zwischen den Therapiearmen. Durch eine onkologische palliative Therapie sollte die Lebensqualität der Patienten verbessert werden, indem die Tumorsymptome zurückgedrängt werden. Bei anderen gastrointestinalen Tumoren (kolorekales Karzinom, Pankreaskarzinom, etc.) konnte gezeigt werden, dass eine effektive onkologische Therapie die Lebensqualität der Patienten trotz Nebenwirkungen der entsprechenden Therapien verbessert. Es bleibt daher weiter abzuwarten, ob sich dieser Effekt auch bei Patienten mit HCC und Leberzirrhose durch zielgerichtete Therapien zeigen lässt. Insgesamt stellen die Ergebnisse der Phase III Studien mit Sorafenib aber einen Durchbruch in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms dar. Aktuelle Studien untersuchen jetzt Sorafenib in Stadium Child B sowie Kombinationen von zielgerichteten Therapien (z.b. Sorafenib + Bevacizumab) und multimodale HCC- Therapien mit Sorafenib (adjuvant nach TACE, RFA, Resektion).

4 Phase I/II-Studien mit EGFR- / Her2Neu-Antagonisten In einigen Phase II Studien wurde in den letzten Jahren die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Anti-EGFR Therapie bei Patienten mit HCC untersucht. Eine kleine Phase I/II Studie mit Gefitinib (Iressa) zeigte keine Wirksamkeit (O Dwyer et al.). Zwei Phase I/II Studien mit Erlotinib (Tarceva) zeigten bisher eine gute Verträglichkeit der EGFR-Hemmung bei Patienten mit HCC und Leberzirrhose (Philip et al., Thomas et al.). In der Studie von Philip et al. wurde über eine relativ hohe Tumorkontrollrate von 59% berichtet. Ramanathan et al. untersuchten die Wirksamkeit des dualen EGFR- und Her2Neu-Hemmers Lapatinib bei Patienten mit hepatozellulären Karzinomen. Im Vergleich zu Erlotinib war die progressionsfreie Überlebenszeit der Patienten in dieser Studie aber deutlich schlechter (2,3 Monate) (Ramanathan et al.). Auch der Antikörper Cetuximab erreichte als Monotherapie nur ein mittleres PFS von 2 Monaten, während er in Kombination mit einer GemOx- Chemotherapie in einer anderen Phase II Studie bessere Ergebnisse erzielen konnte (Louafi et al.): RR 24% / PFS 4,5 Mo / PFS-Rate nach 6 Monaten 40%, mittleres Überleben 9,2 Monate. Phase I/II Studien mit VEGFR-Antikörpern Das HCC gehört zu den stark hypervaskularisierten Tumoren, so dass eine Therapie mit Angiogenese-Inhibitoren sinnvoll erscheint. Vier Phase I/II Studien untersuchten die Wirksamkeit und Toxizität von Bevacizumab als alleinige Therapie (Schwartz et al., Malka et al.) oder in Kombination mit einer GemOx- (Zhu et al.) oder CapOx- Chemotherapie (Sun et al.,). Die Studien zeigen, dass bei den meisten hepatozellulären Karzinomen VEGF an der Angiogenese beteiligt ist. Bevacizumab verminderte deutlich die Durchblutung der HCCs und erbrachte relativ lange Intervalle bis zur Tumorprogression (3,5-6,5 Monate). Auch die insgesamt gute Verträglichkeit von Bevacizumab bei Patienten mit Leberzirrhose spricht für die weitere klinische Überprüfung von Bevacizumab beim HCC. Es traten in der Kombinationstherapie mit GemOx nur in 3 % der Fälle Darmperforationen auf, was ungefähr den Daten bei anderen Tumorentitäten entspricht. Ob die Gabe von Bevacizumab die Rate an Ösophagusvarizenblutungen erhöht, ist noch unklar.

5 Multikinase-Inhibitoren und Multi-target-Ansätze Mit dem Mutikinaseinhibitor Sunitinib, der wie Sorafenib auch eine starke antiangiogenetische Wirkung hat, wurden in Phase II Studien ähnliche Ergebnisse erzielt wie in Phase II Studien mit Sorafenib (Sorafenib: PFS 5,6 Monate, OS 9,5 Monate (Abou-Alfa AARC 04)); Sunitinib: PFS 4,1/5,2/2,8 Monate, OS 11,6/11,2/9,2 Monate (Zhu et al. / Faiver et al. / Koeberle et al.). Die Toxizität von Sunitinib scheint aber bei HCC Patienten im Vergleich zu Sorafenib höher zu sein (insbesondere Diarrhoe, Fatigue und Hämatotoxizität), sodass die Ergebnisse der aktuell laufenden Phase III Studie (Sunitinib versus Sorafenib) für die weitere Beurteilung abgewartete werden muss. Es liegen bisher nur zwei Phase II Studien vor, die einen Multi-target-Ansatz in der molekularen Therapie des HCC untersucht haben (Thomas et al. / Hsu et al). Die Kombination eines EGFR-Inhibitors (Erlotinib) mit einem VEGFR-Antikörper (Bevacizumab) erzielte in der Studie von Thomas et al. eine Remissionsrate von 25% und ein mittleres PFS von 9 sowie ein mittleres Überleben von 15,7 Monaten. In der Studie von Hsu, die auf dem ASCO 2009 vorgestellt wurde, liegen noch keine Überlebensdaten vor. Die Ansprechrate lag mit 5,9 % partiellen Remissionen und 39,2 % stabilen Krankheitsverläufen etwas niedriger als in der Studie von Thomas et al. Zweitlinientherapie nach Sorafenib In einer Phase II Studie wurde Brivanib bei unbehandelten (n=55) und vorbehandelten (n=46) Patienten mit HCC untersucht. Die vorbehandelten Patienten hatten in der Erstlinientherapie überwiegend eine systemische Therapie mit Sorafenib. Da die Ansprechraten und Überlebenszeiten zwischen den beiden Kohorten keine deutlichen Unterschiede aufwiesen liegt die Vermutung nahe, dass Brivanib als Zweitlinientherapie nach Sorafenib-Versagen erfolgreich sein könnte. Dies wird aktuell in einer Phase III Studie untersucht.

6 Tabelle 1. Entwicklung von molekularen Therapien beim HCC die auf eine Hemmung von VEGF abzielen Tabelle 2. Klinische Studien zur zielgerichteten Therapie des HCC (aus Zender L, Kubicka S; Molecular Pathogenesis and Targeted Therapy of Hepatocellular Carcinoma, Onkologie 2008) Autor Protokoll N RR PFÜ MÜ Anti-EGFR O Dwyer 06 Gefitinib 31 3,2 2,3 NA NA Ramanathan 06 Lapatinib 37 5% 2,3 NA 6,2 Philip 05 Erlotinib 38 9 % 3,2 32% 13 Grünwald 07 Cetuximab ,0 22,2% NA Louafi 07 GemOx+Cetux 37 24% 4,5 40% 9,2 Antiangiogenese Kanai 06 TSU % NA NA NA Schwatz 06 Bevacizumab 30 10% 6,5 NA NA Malka 07 Bevacizumab 24 12,5 3,5 17% NA Zhu 06 GemOx-Beva 33 20% 5,3 48% 9,6 Sun 07 CapOx+Beva 30 13,3 4,5 45% 10,6

7 Multikinase-Inhibitoren Abou-Alfa 04 Sorafenib 137 5% 5,6 37% 9,5 Llovet 07 Sorafenib 299* 2,3 5,5 NA 10,7 Zhu 07 Sunitinib 26 3,8 4,1 35% 11,6 Faiver 07 Sunitinib 37 2,7 5,2 35% 11,2 Multi-target Ansatz Thomas 07 Erlotinib+Beva 29 20,6 8,8 NA 19 * Phase III Studie B. Gallenblasen- und Cholangiokarzinome Sowohl die Gallenblasen- als auch die Gallengangskarzinome gehören zu den mäßig chemotherapiesensitiven Tumoren. Obwohl die Gallenblasenkarzinome in einer kürzlich publizierten Metaanalyse ein größere Chemotherapiesensitivität als die Gallengangskarzinome zeigten, ist das mittlere Überleben von Patienten mit Gallengangskarzinomen länger als das mittlere Überleben von Patienten mit Gallenblasenkarzinomen (Eckel F et al. 2007). Eine Sonderstellung nehmen die Gallengangskarzinome der Hepatikusgabel (sog. Klatskin-Tumoren) ein. Diese wachsen oft nur lokal entlang der Gallenwege und metastasieren selten. Da die Klatskin-Tumoren in der Regel keine Raumforderungen in den bildgebenden Verfahren erzeugen, ist der Anteil dieser Tumoren in den Studien mit systemischer Therapie sehr gering. Eine fest etablierte Therapieoption für die Klatskin-Tumoren stellt die photodynamische Therapie (PDT) dar. Ob die Effektivität der PDT durch eine zusätzliche systemische Chemotherapie oder molekulare Therapie gesteigert werden kann ist Gegenstand aktueller Studien. Bei Gallenblasen- und Cholangiokarzinomen führen Monochemotherapien mit 5-FU (24 h Infusion) oder Gemcitabine zu objektivierbaren Ansprechraten von 10 bis 30%. Durch Kombinationschemotherapien (z. B. Kombination aus Antimetabolit und Platinderivat) können die Ansprechraten in Phase II Studien auf etwa 20 bis 40% erhöht werden. Gute Ergebnisse hat man bisher in Phase-II-Studien mit der Kombination Gemcitabine und Cisplatin erzielt. Auf dem ASCO 2009 wurde jetzt eine große randomisierte Phase III Studie vorgestellt, die erstmalig einen Überlebensvorteil für Patienten mit Gallenblasen- und Cholangiokarzinomen durch

8 eine Kombinationschemotherapie im Vergleich zu einer Monochemotherapie zeigen konnte (Valle et al. 2009). Im Vergleich zu einer Monochemotherapie mit Gemcitabine (n=204) führte die Kombinationschemotherapie mit Gemcitabine+Cisplatin (n=206) zu einem signifikant längerem Gesamtüberleben der Patienten (8.2 Monate versus 11,7 Monate; p=0.002). Die Therapie mit Gemcitabine+Cisplatin sollte daher ab jetzt die Standard-Erstlinientherapie für Gallenblasen- und Gallengangskarzinome außerhalb von Studien sein. Zur zielgerichteten Therapie bei Gallenblasen- und Gallengangskarzinomen lagen bisher nur kleine Phase I/II Studien vor. Die Ergebnisse einer großen randomisierten Phase II Studie (BINGO) lassen jetzt erstmalig vermuten, dass die Hemmung von EGFR durch Cetuximab zu besseren Therapieergebnissen bei Gallenblasen- und Gallengangskarzinomen führt (Malka et al. 2009). Im Vergleich zu einer reinen Chemotherapie mit Gemcitabine/Oxaliplatin (n=51) führte die Kombination von GEMOX mit Cetuximab (n=50) zu einer Verbesserung der 4-monatigen progressionsfreien Überlebensrate (50% versus 61%) sowie zu einem verbesserten medianen progressionsfreien Überleben (5 versus 7 Monate). Ob die molekulare Therapie tatsächlich das PFS und das Gesamtüberleben der Patienten verbessert muss allerdings in einer zukünftigen Phase III Studie überprüft werden.