Hepatitis B und C Alle Probleme gelöst?

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1 Hepatitis B und C Alle Probleme gelöst? Christoph Boesecke Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Bonn

2 Virushepatitis: Ein globales Problem WHO 2017

3 Deutschland: HBV- und HCV-Screening in 51 niedergelassenen Praxen bei Patienten HBsAg positiv 0,52 % anti-hcv positiv 0,95 % HCV-RNA positiv 0,43 % Wolffram et al. J Hepatol 2015;62:

4 HCV Lebenszyklus New HCV virion HCV virion SR-B1 Endocytosis CD81 Uncoating RNA replication NS3 inhibitor 2 Inhibits activity of NS3 protease Prevents processing of HCV proteins required for replication -previr (Proteasehemmer) Cytoplasm Liver cell 1. Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007;6: Rice C. Top Antivir Med 2011;19(3): Donnelly R, et al. Trends Immunol 2011;32(9): Gallay P, Lin K. Drug Des Devel Ther 2013;7: ER Adapted from reference 1 Cytoplasm Nucleus NS4A NS4B Virion assembly ER Lumen Adapted from reference 2 NS5B inhibitor(s) 2 Inhibits NS5B RNA replicase Prevents replication of viral genome -buvir (Polymerasehemmer) Maturation Golgi NS5A inhibitor 2 Inhibits activity of NS5A, a multifunctional protein Prevents viral replication -asvir (NS5A-Hemmer)

5 HCV DAAs 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B p7 3 UTR Protease Polymerase Ribavirin NS3 Protease- Inhibitor NS5A-Inhibitor NS5B NUC Inhibitor NS5B Non-NUC Inhibitor Telaprevir Boceprevir Simeprevir Paritaprevir Asunaprevir Grazoprevir Glecaprevir Voxilaprevir Daclatasvir Ledipasvir Velpatasvir Ombitasvir Elbasvir Pibrentasvir Ruzasvir Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422 Dasabuvir Beclabuvir Uprifosbuvir -previr -asvir -buvir

6 Die überwältigende Mehrheit aller HCV- und HCV/HIV-infizierten Patienten ist mit einer Kombination aus 2-3 DAA über 8-12 Wochen heilbar.

7 HCV Therapieleitlinien

8 DAA Empfehlungen Übersicht Heilungserfolg (SVR12) in >95% Patienten

9 HCV Problempatienten Eingeschränkte Nierenfunktion Dekompensierte Zirrhose Lebertransplantation Komedikation mit Interaktionspotential Vortherapie: Resistenz-assoziierte Substitutionen (RAS) HBV-Infektion HCC Reinfektion Akute Hepatitis C

10 HCV-Infektion und Niereninsuffizienz HCV+ Pat. haben ein 23% höheres Risiko eine CKD zu entwickeln 1 Bei US Veteranen mit HCV hatten 11.2% eine Niereninsuff. (n=100,518; ; incidence rate 16.7/1000 patient years) 2 Die Prävalenz für HCV bei Dialysepatienten liegt zwischen 3% und 68% 3 Europa: 3 42% USA: 14% Deutschland: 4,7% Saudi Arabien: 68% Japan: 20% Brasilien: 17% 1. Park H, et al. J Viral Hepat 2015; 22: ; 2. Molnar M, et al. Hepatol 2015; 61: ; 3. Kidney International 2008; 73:Suppl 109 S1 99.

11 DAA-Therapie bei term. Niereninsuffizienz OBV/PTV/r + DSV ± RBV und EBR/GZR sind für den Einsatz bei Pat. mit schwerer NI zugelassen* OBV/PTV/r + DSV ±RBV EBR/GZR SOF LDV/SOF VEL/SOF SMV + SOF DCV + SOF *egfr <30 ml/min/1.73 m 2

12 DAA-Therapie bei dekomp. Leberzirrhose

13 DAA Therapie bei Lebertransplantation EASL 2017: De-Listing von ca % eradizierter Patienten

14 Komedikation: Interaktionen mit DAA

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16 DAA Re-Therapie bei RAS Insbesondere NS5A-RAS persistieren über Jahre

17 Das Problem: 2 Klassenresistenz Magellan-Studie: Glecaprevir/Pibrentasvir in 91 HCV GT 1 oder 4 Patienten (Zirrhose ca. 30%) SVR12 (% Patients) Prior DAA PI NS5A PI+ PI NS5A PI+ Class only only NS5A only only NS5A Regimen G/P: 12 weeks G/P: 16 weeks Vorherige Therapie:» PI: TVR, SMV, BOC» NS5A: LDV, DCV» NS5A+PI: OBV und PTV, oder andere Kombinationen» NS3 Schlüsselmutationen: 155, 156, 168» NS5A Schlüsselmutationen: 24, 28, 30, 31, 58, 92, 93 Poordad F, et al. 52nd EASL; Amsterdam, Netherlands; April 19-23, Abst. PS-156.

18 HBV Reaktivierung bei HBV/HCV-Koinfektion Vor HCV-Therapie auf HBV testen HBV-Therapieindikation prüfen HBV-DNA testen bei TA-Anstieg (auch bei anti-hbc only)

19 HCC nach erfolgreicher DAA-Therapie Erhöhte Inzidenz/Rekurrenz kann erklärt werden durch: - kurze Nachbeobachtungszeit und - höheres Alter Waziry R et al, EASL 2017, PS-160

20 HCV Serokonversionen in EuroSIDA Multivariable OR: Tested for HCVAb: 1.07 ( ; p<0.0001) per calendar year Testing HCVAb positive: 1.04 ( ; p=0.10) per calendar year Boesecke et al, Liver Int 2015

21 A

22 Originaltabletten sind orange! Spiegel online,

23 HBV: 275 Mio. HCV: 71 Mio.

24 100,0% HCV 80,0% Das größte Problem Australia 230'470 USA 4'100'000 UK 144'000 Switzerland 82'900 60,0% 40,0% 20,0% SVR mit DAA 0,0% HIV 100,0% diagnosed treated cured Australia 26'764 USA 1'201'100 UK 107'800 Switzerland 15'700 80,0% 60,0% 40,0% 20,0% 0,0% diagnosed on ART undetectable HIV RNA Hajarizadeh B, et al. J Gastroenterol Hepatol 2016, Harris et al, Journal of Hepatology 2014; Yehia et al, Plos one 2014; Bruggmann P et al. Praxis 2016; Levi et al, IAS 2015 Vancouver

25 Deutschland: HBV- und HCV-Screening in 51 niedergelassenen Praxen bei Patienten Unentdeckte Risikogruppen HBsAg positiv 0,52 % anti-hcv positiv 0,95 % HCV-RNA positiv 0,43 % Bisher unerkannt: 85 % der HBsAg-Positiven 65 % der anti-hcv-positiven Wolffram et al. J Hepatol 2015;62:

26 Hepatitis B in Deutschland ~ mit chronischer Hepatitis B meist Personen mit Herkunft aus Hochprävalenzländern oft unterschätzt, hohe Dunkelziffer RKI, Epidem Bull 2015

27 Viren kennen keine Grenzen Seroprävalenz von HBsAg (%) HBsAg Prävalenz bei 793 Flüchtlingen 2,3% Hampel, Solbach, Cornberg et al., Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz May;59(5): Schweitzer A et al. LANCET 2015

28 Aktuelle Therapieempfehlungen frühe Therapie mit großzügiger Indikation HBV-DNA > 2000 IU/ml ALT über Normwert Fibrosestatus signifikante Fibrose (Leberbiopsie bzw. nichtinvasive Marker) DGVS S3-Leitlinie Hepatitis B Update 2010/2011

29 Medikamente zur Therapie I. IFN-basierende Therapie II. Orale Nukleo(s)tid-Therapie Lamivudin 100mg PEG Interferon alfa-2a als Fertigspritze oder Pen 1x pro Woche 6 12 Monate beste Erfolge mit Genotyp A Telbivudin 600mg Entecavir 0,5mg Adefovir 10mg Tenofovir 300mg Tenofovir- Alafenamid 25mg Nukleosid Analoga Nukleotid Analoga

30 Optimales Behandlungsergebnis langanhaltender Verlust von HBsAg 100 Überleben (%) ohne HBsAg-Verlust mit HBsAg-Verlust p= Jahre Moucari et al., Hepatology 2009 Fattovich et al., Am J Gastroenterol 1998

31 HBV-Probleme Eingeschränkte Nierenfunktion Schwangerschaft Therapiestopp Reaktivierung Impfabdeckung Heilung

32 Tenofovir Nachfolger: Tenofovir Alafenamid (TAF, Vemlidy ) EASL CPG: ETV oder TAF bevorzugt, wenn EASL 2017 CPG HBV, J Hepatol 2017 in 1press

33 Hepatitis B und Schwangerschaft HBV-DNA bestimmen Hepatitis B? Und nun? Bei > IU/ml Therapie empfehlen Erste Wahl Tenofovir (TDF) Nach Geburt muss das Kind in den ersten 12h passiv und aktiv geimpft werden Begonnene NUC Therapie nicht gleich wieder absetzen Nicht abraten zu stillen

34 Wann kann NUC Therapie gestoppt werden? HBeAg+ HBeAg Seroconversion HBeAg /an HBe+ no Seroconversion Stop: 12 months a er Seroconversion and HBV DNA nega ve Long term treatment Long term treatment Stop: HBsAg loss HBsAg Verlust 24 Wochen nach Therapieende = Sustained HBsAg Verlust HL Chan et al., ILC 2017; THU 174 German HBV Guidelines. Cornberg et al., Z Gastroent 2011

35 cccdna eine dauerhafte Matrize für die HBV-Replikation Nach: Dienstag JL N Engl J Med 2008;359: , Ganem D & Prince AM N Engl J Med 2004;350: , Liang TJ Hepatology 2009 May;49(5 Suppl): S13 S21. doi: /hep

36 Reactivation 17/150 HBsAg negative / anti HBc positive = 11,3% C. Hsu et al., Hepatology Jun;59(6):

37 Empfehlung zur Prophylaxe der HBV Reaktivierung (Ausblick auf DGVS Leitlinie) Patienten mit geplanter immunsupressiver oder Chemo Therapie Testung auf HBsAg, anti HBc, ggfs. HBV DNA HBsAg+ & anti HBc+ HBsAg & anti HBc+ Risiko HBV Reaktivierung Prophylaxe Reaktivierung hoch B Zell deple erende Agenzien (Rituximab, Ofatumumab) Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin) Kor kosteroide > 4w >10mg Cyclophosphamid Stammzell Transplanta on Hochdosis / Kombina ons Chemotherapie TACE/Resek on bei HCC Pa enten antivirale Therapie (A) moderat niedrig hoch moderat bis niedrig TNF Inhibitoren (Etanercept, Adalimumab, Certolizumab, Infliximab) Zytokin /Integrin Inhibitoren (Abatacept, Ustekimumab, Vedolizumab) Tyrosinkinase inhibitoren (Ima nib, Nilo nib) mtor Inhibitoren (Everolimus) JAK1/2 Inh. (Ruxoli nib) DAA Therapie bei HCV Infek on Kor kosteroide >4w <10mg antivirale Therapie (B) Azathioprin 6 Mercaptopurin Methotrexat Intraar kuläre Steroide Kor kosteroide <1w Kontrolle (A) oder d antivirale Therapie (0) B Zell deple erende Agenzien (Rituximab, Ofatumumab) Stammzell Transplanta on TACE/Resek on bei HCC Pa enten antivirale Therapie (B) Zytokin /Integrin Inhibitoren (Abatacept, Ustekimumab, Vedolizumab) Tyrosinkinase inhibitoren (Ima nib, Nilo nib) Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin) JAK1/2 Inh. (Ruxoli nib) Kor kosteroide >4w >10mg TNF Inhibitoren (Etanercept, Adalimumab, Certolizumab, Infliximab) Azathioprin 6 Mercaptopurine Methotrexat Intraar kuläre Steroide Kor kosteroide <1w Kor kosteroide >4w <10mg Sorafenib bei HCC Pa enten DAA bei HCV Infek on Kontrolle (A) oder antivirale Therapie (0) Kroy/Tacke (AG3)

38 Wichtigste Maßnahme: Verhinderung neuer Infektionen 1. Impfung gegen Hepatitis B 2. Verhinderung von Übertragungen (z.b. Mutter-Kind) Ni et al., Gastroenterology 2007

39 Probleme bei der Umsetzung WHO 2017

40 HBV: Heilung ist das Ziel! Entryinhibitor Myrcludex Therapeutische Impfungen Immuntherapien TLR Agonisten Checkpoint Inhibitoren Bispecific Antibodies T Zelltherapie cccdna Inhibition (Formation, Degradation) CRISP/CAS9 Inhibit Protein Translation sirna Core Inhibitor Capsidinhibitoren CPAMs HBsAg Release Inhibitoren Inhibition SVP Formation Fabien Zoulim, and David Durantel Cold Spring Harb Perspect Med 2015;5:a021501

41 Zusammenfassung Fast alle Hepatitis C-Patienten in Deutschland sind erfolgreich therapierbar Problem: Diagnose! An Interaktionen mit Begleitmedikation denken Hepatitis B: Keine Heilung aktuell möglich Impfen, Verhinderung der Transmission und frühe Diagnose wichtig An HBV-Reaktivierung denken (v.a. bei Rituximab), auch bei Therapie der Hepatitis C (v.a. bei HBsAg pos.) Hepatitis Delta nicht vergessen (anti-hdv Ak testen)

42 back-up

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45 HBV: Bisher keine Heilung möglich Therapieziel: Suppression Immunsystem Nukleos(t)id- Analoga Therapieziel: Suppression HAART Therapieziel: Elimination Antivirale Kombinationstherapie

46 Folgen der chronischen Hepatitis B HBV-Infektion 5% bei Erwachsenen > 90 % aller Kinder chronische Hepatitis 5-10% 30% asymptomatische Träger HCC Zirrhose weltweit Tote jährlich

47 Prognostische Faktoren für die Entwicklung eines HCC Kumulatives HCC-Risiko N=2840 HBeAg negative Patienten ohne Zirrhose HBV DNA > <2.000 HBsAg > > <100 > <100 Reveal-Kohorte: Bei Patienten mit relativ niedrigen HBV DNA Werten (< IU/ml) ist HBsAg ein wichtiger prognostischer Faktor für die Entwicklung von HCC Lee et al., AASLD 2011; Abstract 1095

48 HBV-Management

49 HCV nach erfolgreicher DAA-Therapie Reinfektion nach DAA-Therapie 11% Reinfektion in MSM 1% Reinfektion in IVDU 11% (19/166) in MSM nach median 45 Wochen 1% (5/454) in IVDU nach median 40 Wochen Ingiliz et al, CROI 2017, #567