Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität G. Schwabe 1 ; D. Renz 2 ; L. Graul-Neumann 3 ; P. Robinson 3 1

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1 Seltene Knochenerkrankungen Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität G. Schwabe 1 ; D. Renz 2 ; L. Graul-Neumann 3 ; P. Robinson 3 1 Kinderklinik, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Campus Virchow Klinikum, Charité Universitätsmedizin Berlin; 2 Klinik für Strahlenheilkunde, Charité - Universitätsmedizin Berlin; 3 Institut für Medizinische Genetik, Charité Universitätsmedizin Berlin Schattauer Schlüsselwörter Gelenkhypermobilität, Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Osteogenesis imperfecta Zusammenfassung Unter Gelenkhypermobilität versteht man die Überbeweglichkeit eines oder mehrerer Gelenke. Hypermobilität ist oftmals mit extraartikulären Begleitmanifestationen vergesellschaftet und tritt gehäuft bei hereditären Erkrankungen des Bindegewebes und Skeletts, wie Marfan-Syndrom (MFS), marfanoiden Erkrankungen, Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS), Osteogenesis imperfecta (OI) und weiteren Skelettdysplasien auf. Während das MFS durch Fibrillin-1 (FBN1)-Mutationen hervorgerufen wird, führen Mutationen in den TGFbeta-Rezeptoren TGFBR1 und TGFBR2 zum marfanähnlichen Loeys-Dietz-Syndrom (LDS). Untersuchungen an Mausmodellen und bei Patienten zeigen, dass eine erhöhte Verfügbarkeit von Transforming-Growth- Factor (TGF)-beta ein wichtiger Faktor bei der Pathogenese des MFS und LDS ist. Demgegenüber werden die unterschiedlichen EDS- und OI-Formen durch Mutationen verursacht, die die Synthese und Modifikation verschiedener fibrillärer Kollagene betreffen. In diesem Übersichtsartikel präsentieren wir eine aktuelle Zusammenfassung bedeutsamer klinischer und genetischer Erkenntnisse von hereditären Erkrankungen des Bindegewebes und Skeletts mit Gelenkhypermobilität. Korrespondenzadresse Dr. Georg C. Schwabe Kinderklinik, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Campus Virchow Klinikum Charité Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1, Berlin Tel.: 030 / Fax: 030 / Keywords Joint hypermobility, Marfan Syndrome, Ehlers- Danlos Syndrome, Osteogenesis imperfecta Summary Joint hypermobility refers to an increased mobility of one or more joints. Joint hypermobility is often associated with extraarticular manifestations and presents in connective tissue and skeletal disorders, including Marfan Syndrome (MFS), Ehlers-Danlos Syndrome (EDS), Osteogenesis imperfecta (OI) and a variety of skeletal dysplasias. Whereas MFS is caused by Fibrillin-1 (FBN1) mutations, mutations of the TGF beta receptors TGFBR1 and TGFBR2 cause the Loeys Dietz Syndrome (LDS). Analysis of mouse models and patients indicate that Transforming Growth Factor (TGF) beta plays an important role in the pathogenesis of MFS and LDS. In contrast, mutations of genes that affect the synthesis and modification of several fibrillary collagens lead to distinct EDS and OI forms. In this review we present a summary of important clinical and genetic findings of hereditary connective tissue and skeletal disorders with joint hypermobility. Hereditary disorders with hypermobility Osteologie 2009; 18: eingereicht: 31. August 2009 angenommen: 10. September 2009 Gelenkhypermobilität beschreibt die Überbeweglichkeit eines oder mehrerer Gelenke und ist mit einem erhöhten Risiko für Gelenkinstabilität und Luxationen assoziiert. Die erste umfassende Beschreibung eines Patienten mit Hypermobilität prägte den Begriff Hypermobilitätssyndrom (HS) (1). Zur Erfassung des Schweregrads der Hypermobilität dient der Beighton-Score, der mit einer 9-Punkte-Skala die betroffenen Gelenke quantifiziert (2) ( Tab. 1). Hypermobilität tritt isoliert als sogenannte benigne Hypermobilität oder bei hereditären Erkrankungen des Bindegewebes und Skeletts mit zusätzlichen extraartikulären Manifestationen auf. Diese Multisystemerkrankungen umfassen das Marfan-Syndrom (MFS), verschiedene marfanoide Erkrankungen, das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS), Osteogenesis imperfecta (OI) und weitere Skelettdysplasien. Während über die Ursachen der isolierten benignen Hypermobilität wenig bekannt ist, sind bei der molekularen Pathogenese hereditärer Erkrankungen des Bindegewebes in den letzten Jahren zahlreiche neue Erkenntnisse zu verzeichnen, die in diesem Übersichtsartikel zusammengestellt sind. Das Bindegewebe besteht aus fibrillären Kollagenen, Elastin und Proteoglykanen, die zusammen die elastischen mechanischen Eigenschaften der Bänder, Sehnen und Ligamente ermöglichen. Auch wenn die genetischen Ursachen isolierter Formen der Gelenkhypermobilität bis heute nur unzureichend verstanden sind, hat die molekulargenetische Untersuchung hereditärer Erkrankungen des Bindegewebes, wie EDS, MFS und OI wichtige Hinweise über die Mechanismen der Entstehung der Gelenkhypermobilität ergeben. Ein bei der Formation des Bindegewebes und Knochens bedeutsamer Signalweg ist die Transforming-Growth- Factor(TGF)-beta-Signaltransduktionskaskade. Die TGF-beta-Verfügbarkeit spielt bei der Entstehung des MFS und marfanähn- Osteologie 4/2009

2 294 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität Gelenk Bewegung Seite Punkte kleiner Finger passive Dorsalflexion > 90 links 1 rechts 1 Daumen Dorsalflexion bis Unterarm links 1 rechts 1 Ellenbogen Hyperextension > 10 links 1 rechts 1 Knie Hyperextension > 10 links 1 rechts 1 Flexion des Rumpfes bei gestreckten Knien gesamte Handflächen berühren den Boden 1 Summe 9 Tab. 1 Beighton-Score zur Untersuchung von Gelenkhypermobilität: Der Beighton-Sore ist ein 9-Punkte- Score zur Quantifizierung der Hypermobilität von Gelenken. Der Grenzwert für Gelenkhypermobilität bei jungen Erwachsenen liegt zwischen 4 und 6; ein Score über 6 indiziert Hypermobilität. Struktur und von Erkrankungen des Bindegewebes und des Knochens nehmen bestimmte fibrilläre Kollagene eine Schlüsselrolle ein. So sind die Synthese oder die Modifikation der Kollagenketten I, III und V bei der Osteogenesis imperfecta bzw. beim Ehlers-Danlos-Syndrom gestört, und beide Erkrankungen weisen gewisse molekulargenetische Parallelen und klinische Überlappungen auf. Klassifikation von Erkrankungen des Bindegewebes und Skeletts mit Hypermobilität Marfan-Syndrom, marfanoide Erkrankungen Marfan-Syndrom licher Erkrankungen eine bedeutsame Rolle und führt bei diesen Erkrankungen letztendlich zu einer modifizierten Kollagen- und Elastinexpression. Für das Verständnis der Das MFS ist eine autosomal-dominant vererbte Multiorganerkrankung des Bindegewebes mit einer Prävalenz von 1 : Erstmals beschrieb der französische Pädiater Jean Antoine Bernard Marfan im Jahr 1896 ein Mäd- Abb. 1 Phänotypische Merkmale und radiologische Diagnostik bei Marfan- Syndrom: (A) charakteristischer fazialer Aspekt mit tiefliegenden Augen und abfallenden Lidachsen bei einem Kleinkind mit MFS; (B) faziale Dysmorphien mit großen Augen und gealtertem Aspekt bei Säugling mit neonatalem MFS; (C) Daumenzeichen bei einem zwölf Jahre alten Jungen mit MFS; (D) Kontrakturen der Hand bei Säugling mit nmfs; (E) Fuß mit langen Zehen bei MFS; (F) Fuß bei nmfs mit angedeuteten Kontrakturen; (G) seitliche Röntgenaufnahme eines vierjährigen Mädchens mit Pectus carinatum; (H) kontrastmittelgestützte MR-Angiografie einer 13-jährigen Patientin mit deutlicher Dilatation des Bulbus aortae; (I) CT- Angiografie (Rekonstruktion als Volume Rendering Technique) einer 48-jährigen Patientin mit einer ausgeprägten Elongation der Aorta abdominalis Osteologie 4/2009 Schattauer 2009

3 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität 295 Tab. 2 Gent-Nosologie zur Diagnostik des Marfan-Syndroms (MFS): Die diagnostischen Kriterien für MFS sind erfüllt, wenn Hauptkriterien in mindestens zwei verschiedenen Organsystemen und ein Nebenkriterium in einem dritten Organ erfüllt sind. Patienten mit positiver Familienanamnese oder bei denen eine pathogene FBN1-Mutation vorliegt, benötigen für die Diagnose nur ein Hauptkriterium in einem Organsystem und Beteiligung eines weiteren Organs. Hauptkriterien Nebenkriterien Diagnose Skelett Pectus carinatum Pectus excavatum (Chirurgie erforderlich) Oberkörper und Unterkörper Ratio < 0,85 oder Armspann zu Größenwachstum Ratio > 1,05 positives Handgelenks- und Daumenzeichen Skoliose > 20 oder Spondylolisthese Extension des Ellenbogens < 170 mediale Platzierung medialer Malleolus (Pes planus) Protrusio acetabuli Augen Linsenektopie kardiovaskulär Dilatation der aszendierenden Aorta mit oder ohne aortale Regurgitation, die mindestens den Sinus valsalva betrifft Dissektion der aszendierenden Aorta Lunge Haut und Integument Dura lumbosakrale Duraektasie Familienanamnese oder Genetik Verwandter ersten Grades mit Marfan-Syndrom pathogene FBN1-Mutation Haplotyp assoziiert mit FBN1-Lokus und Marfan-Syndrom in der Familie Pectus excavatum (keine Chirurgie erforderlich) Gelenkhypermobilität gotischer Gaumen mit Zahnveränderungen faziale Veränderungen 2 Dolichozephalie Hypoplasie der Wangenknochen Enophthalmos Retrognathie abfallende Lidachsen flache Kornea axiale Länge des Glaskörpers > 23,5 mm hypoplastische Iris oder hypoplastischer Ziliarmuskel mit verminderter Miosis Mitralklappenprolaps mit oder ohne Regurgitation Dilatation der Pulmonalarterie < 40 J., ohne valvuläre oder periphere Pulmonalstenose oder sonstige offensichtkiche Ursache < 40 J. Kalzifikation des Annulus mitralis < 40 J. Dilatation oder Dissektion der deszendierenden thorakalen oder abdominalen Aorta < 50 J. Spontanpneumothorax Röntgen: apikale Bullae in der Lunge Striae distensae nicht assoziiert mit Gewichtsveränderungen, Schwangerschaft oder Druckläsionen rekurrente Hernien oder Narbenhernien Hauptkriterium: 4 Punkte aus der Liste für Hauptkriterien Beteiligung des Skelettsystems zwei Punkte aus der Liste für Hauptkriterien oder ein Punkt aus der Liste für Haupt- und zwei Punkte aus der Liste für Nebenkriterien Hauptkriterium: ein Punkt aus der Liste für Hauptkriterien Augenbeteiligung: zwei Punkte aus der Liste für Nebenkriterien Hauptkriterium: ein Punkt aus der Liste für Hauptkriterien kardiale Beteiligung: ein Punkt aus der Liste für Nebenkriterien pulmonale Beteiligung: ein Punkt aus der Liste für Nebenkriterien Hautbeteiligung: ein Punkt aus der Liste für Nebenkriterien Hauptkriterium: ein Punkt aus der Liste für Hauptkriterien Hauptkriterium: ein Punkt aus der Liste für Hauptkriterien chen mit langen schlanken Fingern, langen Röhrenknochen und progredienten skelettalen Veränderungen (3). Das MFS betrifft in erster Linie das Skelett, das Auge, das kardiovaskuläre System, die Lunge und die Haut ( Abb. 1). Das MFS wird durch Mutationen im extrazellulären Glykoprotein-Fibrillin-1 (FBN1) verursacht. Die Diagnose wird derzeit nach der Gent-Nosologie gestellt, wenn mindestens zwei verschiedene Organsysteme betroffen sind und ein drittes Organ beteiligt ist ( Tab. 2). Patienten, die eine positive Familienanamnese aufweisen oder bei denen eine nachgewiesenermaßen pathogene Fibrillin-1(FBN1)-Mutation vorliegt, benötigen für die Diagnose eines Marfan-Syndroms nur ein Hauptkriterium in einem Organsystem und Beteiligung eines weiteren Organs. Schattauer 2009 Osteologie 4/2009

4 296 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität Die charakteristischen Veränderungen des Skelettsystems ( Abb. 1) umfassen ein starkes Längenwachstum der langen Röhrenknochen und Überdehnbarkeit der Bänder und Gelenke, Verformung des Sternums nach innen (Pectus excavatum) oder außen (Pectus carinatum). Bei 60 Prozent der MFS-Patienten liegt eine Skoliose der thorakalen Wirbelsäule vor. Die Überstreckbarkeit und das starke Längenwachstum der Extremitäten führen zu den charakteristischen Daumen- und Handgelenkzeichen. Das Fußgewölbe ist abgeflacht (Pes planus), das Azetabulum der Hüfte zeigt häufig eine Protrusion. Das Gesicht ist lang und schmal mit tief sitzenden Ohren, flachen Wangenknochen, einem fliehenden Kinn, einem hohen Gaumen und häufigen Zahnfehlstellungen. Die Skelettveränderungen können bereits im Kleinkindes - alter auftreten und neigen zu Progredienz. Wenn vier skelettale Manifestationen aus der Liste der skelettalen Hauptkriterien vorliegen, wird dies als skelettale Manifestation gewertet. Liegen mindestens zwei Hauptkriterien oder ein Haupt- und zwei Nebenkriterien vor, spricht man von einer Beteiligung des Skelettssystems. Nicht alle Patienten mit MFS sind typischerweise groß; bei einem kleinen Teil der MFS-Patienten tritt sogar eine reduzierte Gelenkbeweglichkeit auf. Die kardiovaskulären Manifestationen umfassen eine Dilatation der Aorta und eine Prädisposition zu Aortenrissen bzw. -rupturen. Weiterhin charakteristisch ist ein Mitralklappenprolaps mit oder ohne Regurgitation sowie seltener ein Trikuspidalklappenprolaps. Die Beurteilung der aortalen Dilatation, die im Sinus valsalva am größten ist, sollte die Körperoberfläche und das Alter berücksichtigen. Die Erweiterung der Aortenwurzel und Dissektion der Aorta treten in der Regel im frühen Erwachsenenalter auf und neigen zu Progredienz. Bei frühzeitiger Diagnose und Therapie beträgt die mittlere Lebenserwartung 72 Jahre (4). Das häufigste okuläre Symptom ist die Myopie, gefolgt von Linsenluxation/-ektopie, die bei ungefähr 60 Prozent der Patienten mit MFS vorkommt. Die Linsenluxation stellt ein Hauptkriterium der okulären Beteiligung dar und wird durch eine Spaltlampenuntersuchung diagnostiziert. Patienten mit MFS haben außerdem ein erhöhtes Risiko für Ablösung der Retina, Glaukom und Entwicklung einer Katarakt. Eine Ektasie der Dura wird bei bis zu 92 Prozent der Patienten beobachtet. Selten treten Beschwerden im unteren Rückenbereich, Kopfschmerzen oder ausstrahlende Schmerzen in die Beine auf. Aufgrund der geringen Spezifität zählen die Manifestationen an der Haut (Striae distensae, Hernien) und der Lunge (Lungenemphysem, Pneumothorax) zu den Nebenkriterien. Molekulare Pathogenese Das MFS wird autosomal-dominant vererbt, in 75 Prozent der Fälle besteht eine positive Familienanamnese. Eine FBN1-Mutation wird bei ungefähr 90 Prozent aller Patienten mit MFS detektiert (5). Identische FBN1-Mutationen können zu sehr variablen Phänotypen führen und es besteht eine ausgeprägte intrafamiliäre Variabilität. In Einzelfällen Abb. 2 TGF-beta-Signaltransduktionskaskade und Mutationen bei marfanoiden Erkrankungen. Nach seiner Transkription (1) dimerisiert TGF-beta (2) und wird in reifes TGF-beta und das latenzassoziierte Peptid (LAP) gespalten; beide Moleküle bilden zusammen das sogenannte latente TGF-beta (3). Latentes TGF-beta wird sezerniert und bindet an bestimmte latente TGF-beta-Bindungsproteine (LTBP) (4), die wiederum mit Fibrillin-1 interagieren. Nach seiner Freisetzung (5) bindet TGF-beta an den TGFBR1- und TGFBR2-Rezeptorkomplex (6), der über SMAD-Moleküle die intrazelluläre Signaltransduktion aktiviert (7), die über TGF-beta-Zielgene die Kollagenund Elastinexpression beeinflusst (8). FBN1-Mutationen führen zum Marfan- Syndrom und in seltenen Fällen auch zum Weill-Marchesani-Syndrom bzw. Shprintzen-Goldberg-Syndrom; TGFBR1- und TGFBR2-Mutationen verursachen Loeys-Dietz-Syndrom. Osteologie 4/2009 Schattauer 2009

5 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität 297 sind FBN1-Mutationen auch bei Patienten mit verwandten marfanoiden Erkrankungen des Bindegewebes wie Shprintzen-Goldberg (6) und Weill-Marchesani-Syndrom (7) beschrieben (s. u.). Fibrillin-1 ist ein extrazelluläres Glykoprotein, das mit anderen Makromolekülen sogenannte Mikrofibrillen bildet, die sich zu elastischen Fasern zusammenlagern. Die Untersuchung von Fbn1-defizienten Mäusen zeigte, dass Fbn1-Defizienz zu einer erhöhten Aktivierung der TGF-beta-Signaltransduktion führt (8). TGF-beta spielt beim Wachstum, bei der Differenzierung und der Entstehung der extrazellulären Matrix eine Rolle (9). Veränderungen in Genen der TGF-beta- Signaltransduktionskaskade werden ebenfalls bei anderen marfanähnlichen Erkrankungen gefunden (Übersicht vgl. Abb. 2). Die Verfügbarkeit von TGF-beta wird durch Fibrillin-1 beeinflusst, indem dieses mit bestimmten latenten TGF-beta-Bindungsproteinen (LTBP) interagiert. Fibrillin-1-Mutationen führen somit zu einer erhöhten TGFbeta-Bioverfügbarkeit. Im Fbn1-Mausmodell konnten die pathologischen Veränderungen durch die Gabe von TGF-beta-Antikörpern antagonisiert werden (8). Therapeutische Aspekte Patienten mit MFS sollten von einem interdisziplinären Team bestehend aus Ophthalmologen, Orthopäden, Humangenetikern, Kardiologen und Kardiochirurgen behandelt werden. Einmal jährlich sollte eine routinemäßige augenärztliche Vorstellung erfolgen. Im Falle einer Linsenluxation wird in der Regel operativ behandelt; eine künstliche Linse kann eingesetzt werden, sobald das Wachstum abgeschlossen ist (10). Die Skoliose und die thorakalen Deformitäten sollten je nach Schweregrad konservativ behandelt, stabilisiert bzw. operiert werden. Der Pes planus sollte krankengymnastisch behandelt werden. Um das Ausmaß der Aortendilatation zu beurteilen, sollten jährliche oder bei rascher Zunahme auch häufigere echokardiografische Kontrollen erfolgen (10). Zur Reduktion der hämodynamischen Belastung der Aortenwand werden Beta-Blocker eingesetzt (11). Eine initiale Studie zeigte die Überlegenheit von ACE-Hemmern gegenüber Beta-Blockern hinsichtlich der Aortenprotektion (12). An Fbn1-defizienten Mäusen konnte ferner gezeigt werden, dass der Angiotensin-Typ-2-Rezeptor(AT2R)-Antagonist Losartan die Veränderungen im Bereich der Lunge und Aorta durch Beeinflussung der TGF-beta-Signalkaskade stärker aufzuhalten vermag als Betablocker (13). Auch bei einer kleinen Gruppe von MFS-Patienten war die Behandlung mit Losartan der mit Betablockern überlegen (14). Derzeit wird in Belgien und in den USA eine multizentrische Studie über den Einsatz von Losartan bei Personen mit MFS durchgeführt. Bis zur Publikation der Ergebnisse dieser Studie kann keine allgemeine Empfehlung zur Therapie mit Losartan ausgesprochen werden, obwohl Losartan beispielsweise bei Unverträglichkeit von Betablockern bereits jetzt eine gute Therapieoption darstellt. Eine Aortenklappenchirurgie ist indiziert, wenn der maximale Duchmesser der Aorta über fünf Zentimeter beträgt oder der Durchmesser der Aorta mehr als ein Zentimeter pro Jahr zunimmt oder eine progressive Regurgitation stattfindet (15). Kontaktsportarten, Leistungssport und isometrische Übungen sollten vermieden werden, moderate aerobe Sportaktivitäten gelten hingegen als angemessen. Wenn Symptome für ein MFS bestehen, sollten Verwandte ebenfalls klinisch, genetisch und echokardiografisch untersucht werden. Neonatales Marfan-Syndrom Das neonatale Marfan-Syndrom (nmfs) stellt eine besonders schwere Form des MFS dar, die sich bereits zum Zeitpunkt der Geburt manifestiert. Individuen mit nmfs weisen in der Regel Veränderungen im Bereich der Ohren, Kontrakturen, ein Lungenemphysem, eine Skoliose, Arachnodaktylie und Hyperelastizität der Haut auf ( Abb. 1). Herzinsuffizienz mit Mitral- und Trikuspidalregurgitation stellen die Haupttodesursachen bei nmfs dar. Die Betroffenen versterben meist innerhalb der ersten Lebensmonate, Überleben länger als 24 Monate ist selten. Das nmfs wird durch De-novo-Mutationen in den Exons 24 bis 32 des FBN1-Gens verursacht (16); Mutationen in dieser Region sind jedoch auch mit besonders schweren oder regulären Verläufen von klassischem MFS assoziiert (17). Beals-Hecht-Syndrom Das Beals-Hecht-Syndrom (BHS; kontrakturelle Arachnodaktylie; CAA) ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung des Bindegewebes, die Überlappungen mit dem MFS zeigt. Leitsymptome bei BHS sind Arachnodaktylie, Dolichostenomelie, Skoliose, multiple kongenitale Kontrakturen und Ohrmuscheldeformitäten (18). Im Gegensatz zum MFS treten in der Regel keine okulären Symptome und keine progrediente Aortendilatation wie bei MFS auf, Mitralinsuffizienz ist beschrieben. Das Beals-Hecht-Syndrom wird durch Mutationen im Fibrillin2(FBN2)- Gen hervorgerufen (19). Die bisher beschrieben Mutationen treten in einer Region auf, die der FBN1-Region zwischen den Exons 24 bis 32 entspricht, die mit neonatalem MFS assoziiert ist. Loeys-Dietz-Syndrom Das Loeys-Dietz-Syndrom (LDS) weist zahlreiche marfanoide Symptome auf (20). Wie beim MFS treten beim LDS eine Erweiterung bzw. Dissektion der Aortenwurzel, typische skelettale Veränderungen und auch eine Dura ektasie auf. Beim LDS liegt außerdem eine charakteristische Schlängelung von Arterien und Aneurysmen zahlreicher peripherer Arterien vor. Das LDS wird in zwei Subtypen unterteilt (21). Patienten mit LDS-Typ 1 weisen zusätzlich einen Hypertelorismus, eine Kraniosynostose und eine Uvula bifida auf. Der LDS-Typ 2 weist eine besonders weiche und durchscheinende Haut auf, die zu atrophischer Narben- und Hämatombildung neigen kann, und ähnelt damit dem vaskulären EDS-Typ (s. u.). Im Vergleich zum MFS treten beim LDS aortale Rupturen in der Regel früher und mit einem geringeren Aortendurchmesser als fünf Zentimeter auf. Bei einigen Patienten mit LDS liegt eine mentale Retardierung vor (21). Linsenluxationen sind bei Patienten mit LDS nicht beschrieben. Beiden LDS-Typen liegen Mutationen in den TGFBR1- und TGFBR2-Genen zugrunde ( Abb. 2), die innerhalb oder angrenzend an die Kinase-Domäne des Gens lokalisiert sind. TGFBR2-Mutation treten häufiger als TGFBR1-Mutationen auf, eine eindeutige Phänotyp-Genotyp-Korrelation existiert bisher nicht. Untersuchungen an aortalen Mediazellen von Individuen mit LDS weisen eine erhöhte Expression von phosphorylierten SMAD-Proteinen und somit eine Aktivierung des TGF-beta-Signalwegs auf (20, 21). Schattauer 2009 Osteologie 4/2009

6 298 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität Marfanoider Habitus und mentale Retardierung Tritt ein marfanoider Phänotyp gemeinsam mit mentaler Retardierung auf, stehen differenzialdiagnostisch das Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS) und das Lujan-Fryns- Syndrom (LFS) im Vordergrund. Bei Patienten mit SGS liegen neben dem typischen marfanoiden Habitus eine Kraniosynostose und teilweise auch ein Hydrozephalus vor. Obwohl zwei FBN1-Mutationen bei Personen mit SGS beschrieben worden sind (6), ist die Ursache in den meisten Fällen von SGS ungeklärt (22). Beim LFS bestehen eine moderate mentale Retardierung, typische faziale Veränderungen und ein marfanoider Habitus (23). Kürzlich konnten in einigen Fällen von LFS-Mutationen in der Palmitoyltransferase ZDHHC9 (24) bzw. in dem Mediator der RNA-Polymerase-II-Transkriptionsuntereinheit 12 MED12 nachgewiesen werden (25). Weill-Marchesani-Syndrom und Geleophysische Dysplasie Im Gegensatz zu den oben beschriebenen Erkrankungen sind die Gelenke beim Weill- Marchesani-Syndrom (WMS) und der Geleo physischen Dysplasie (GD) nicht hypermobil, sondern steif, und die Patienten weisen ein verzögertes Knochenalter auf. Typisch sind ferner Zapfenepiphysen, verdickte Haut und Herzfehler. Beim WMS bestehen Linsenveränderungen im Sinne einer Mikrosphärophakie. Die autosomal dominante Form des WMS wird durch FBN1-Mutationen (7), das rezessive WMS durch ADAMTS10- und die GD durch ADAMTSL2-Mutationen hervorgerufen (26). Für ADAMTSL2 konnte eine Interaktion mit dem in der TGF-beta-Signaltransduktionskaskade bedeutsamen LTBP1 gezeigt werden. Ehlers-Danlos-Syndrom Das Ehlers-Danlos-Syndrom umfasst eine heterogene Gruppe hereditärer Erkrankungen des Bindegewebes, die durch Hypermobilität der Gelenke, Hyperelastizität der Haut und Gewebefragilität gekennzeichnet ist ( Abb. 3). Die Prävalenz beträgt 1 : 5000, es besteht keine ethnische Prädisposition (27). Das volle klinische Bild des EDS beschrieb erstmals 1891 der russische Dermatologe Tschernogubow, die Erkrankung wird deshalb in der russischen Fachliteratur Tschernogubow-Syndrom genannt. Die Bezeichnung Ehlers-Danlos-Syndrom wurde 1933 eingeführt, nach Fallbeschreibungen der Dermatologen Ehlers und Danlos 1901 bzw (28). Die verschiedenen EDS- Formen wurden 1986 in einer vorläufigen Nosologie zusammengefasst (29). Die derzeit gültige Villefranche-Nosologie wurde 1997 etabliert und berücksichtigt zahlreiche biochemische und molekulare Veränderungen bei EDS (30) ( Tab. 3). In der Villefranche-Nosologie werden sechs EDS- Typen aufgrund des Vorliegens klinischer Haupt- und Nebenkriterien unterschieden. Das Vorhandensein eines oder mehrerer Hauptkriterien ist auf einen EDS-Subtyp hinweisend bzw. diagnostisch notwendig und sollte durch die entsprechende Labordiagnostik bestätigt werden. Die wichtigsten Hauptkriterien, die bei den einzelnen EDS- Typen in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen, umfassen Gelenkhypermobilität, Überdehnbarkeit der Haut, eine verzögerte Wundheilung und Bildung atropher Narben, Hämatomneigung sowie generalisierte Fragilität des Bindegewebes. Die Gelenkhypermobilität betrifft die großen und kleinen Gelenke und ist klinisch variabel. Die klinische Beurteilung der Hypermobilität erfolgt nach dem Beighton-Score ( Tab. 1). Gelenksubluxationen treten meist spontan oder nach kleinen Traumen im frühen Erwachsenenalter auf. Bei Patienten mit EDS vom hypermobilen Typ ist die Überbeweglichkeit der Gelenke das Leitsymptom, während beim vaskulären Typ in der Regel nur die Handgelenke hypermobil sind. Beim klassischen Typ treten Subluxationen insbesondere im Bereich der Schulter, der Patella und der Temporomandibulargelenke auf. Der Arthrochalasie-Typ ist neben einer starken Hypermobilität durch das Vorkommen kongenitaler Hüftluxationen gekennzeichnet. Eine nicht unerhebliche Zahl von EDS- Patienten leidet unter chronischen muskuloskelettalen und Gelenkschmerzen. Bei allen EDS-Typen bis auf den vaskulären Typ besteht eine Überdehnbarkeit der Haut in unterschiedlicher Ausprägung. Die Beschaffenheit der Haut ist weich und samtartig. Die Wundheilung ist verzögert, und es besteht eine Neigung zu atropher Narbenbildung, meist im Bereich verletzungsgefährdeter Regionen wie Knie, Schienbeine und Abb. 3 Phänotypische Merkmale bei Ehlers-Danlos-Syndrom vom vaskulärem Typ: (A) Hypermobilität des Zeigefingergelenk; (B) prätibiale Varikosis; (C) Hämatom am Ellenbogen; (D) atrophe Narbenbildung am Knie und (E) postoperativ am Bauch nach Operation eines Aneurysmas. Osteologie 4/2009 Schattauer 2009

7 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität 299 Tab. 3 Klassifikation des Ehlers-Danlos-Syndroms (Villefranche-Nosologie) (30): der EDS-Typ VIB ohne PLOD1-Mutationen ist zusätzlich aufgeführt. Das Vorliegen eines oder mehrerer Hauptkriterien ist notwendig oder deutet stark auf den EDS-Subtyp hin. Nebenkriterien sind bei der Diagnosestellung zwar hilfreich, aber weniger spezifisch. klinischer Subtyp alte Nosologie (Typ) klinische Merkmale Erbgang Gen klassisch I/II Überdehnbarkeit der Haut verbreiterte, atrophe Narbenbildung Gelenkhypermobilität Hypermobilität III Hautbeteiligung milde Überdehnbarkeit der Haut weiche, samtartige Haut generalisierte Gelenkhypermobilität vaskulär IV dünne durchscheinende Haut arterielle/intestinale/uterine Fragilität oder Ruptur starke Hämatomneigung charakteristische Fazies kyphoskoliotisch VIA VIB generalisierte Gelenkhypermobilität schwere Muskelhypotonie bei Geburt Skoliose bei Geburt, progressiv Fragilität der Skleren blaue Skleren Neigung zu Kornearuptur Keratokornus Arthrochalasie VIIA/B schwere generalisierte Gelenkhypermobilität mit rezidivierenden Subluxationen kongenitale bilaterale Hüftdislokation Dermatosparaxis VIIC Hauptkriterien ausgeprägte Hautfragilität ausgesackte, überschüssige Haut Nebenkriterien weiche, samtartige Haut molluskoide Pseudotumoren (besonders im Bereich von Druckpunkten, z. B. Ellenbogen) subkutane Hautknötchen (Spheroide) Komplikationen der Gelenkhypermobilität Muskelhypotonie/verlangsamte motorische Entwicklung Hämatomneigung Manifestationen der Gewebefragilität Hiatushernie Analprolaps Zervixinsuffizienz chirurgische Komplikationen: postoperative Hernien positive Familienanmanese rezidivierende Gelenkdislokationen chronische Gelenkschmerzen positive Familienanamnese Akrogerie Hypermobilität der kleinen Gelenke Sehnen- oder Muskelrupturen Klumpfuß frühes Auftreten von Varizen arteriovenöse oder karotis-kavernöse Fisteln Pneumothorax, Pneumohämatothorax positive Familienanmnese plötzlicher Tod naher Verwandter Gewebefragilität, atrophe Narbenbildung Hämatomneigung arterielle Ruptur marfanoider Habitus Mikrokornea Osteopenie positive Familienanamnese Überdehnbarkeit der Haut Gewebefragilität, inklusive verbreiterte atrophe Narbenbildung Hämatomneigung Muskelhypotonie Kyphoskoliose radiologisch milde Osteopenie weiche, teigartige Haut Hämatomneigung prämature Ruptur von Amnionhäuten große Hernien (umbilikal, inguinal) *COL5A1- und COL5A2-Mutationen in 30 bis 50 Prozent der Fälle mit klassischem EDS; **TNXB-Mutationen bei fünf Prozent der Fälle mit EDS vom Hypermobilitäts-Typ AD AD AD AR AD AR COL5A1* COL5A2* TNXB** COL3A1 PLOD1? COL1A1 COL1A2 ADAMTS2 Schattauer 2009 Osteologie 4/2009

8 300 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität Stirn. Beim vaskulären EDS-Typ ist die Haut nicht hyperelastisch, sondern dünn, und die Gefäßzeichnung ist durchscheinend. Ein weiteres typisches Symptom ist die Neigung zu Hämatomen, die spontan oder als Folge minimaler Traumen auftreten, und im Verlauf zu bräunlichen Pigmentierungen führen. Außerdem kann die bestehende Gewebefragilität zu Zervixinsuffizienz, inguinalen und umbilikalen Hernien, zum Rektum - proplaps und Nahtdehiszenzen führen. Die Hämatomneigung und die Gewebefragilität treten bei nahezu allen EDS-Typen auf, finden aber beim vaskulären Typ die stärkste Ausgeprägung. Der vaskuläre EDS-Typ ist mit einem deutlich erhöhten Risiko an lebensbedrohlichen Komplikationen und einer verminderten Lebenserwartung assoziiert. Arterienrupturen treten bei diesem Subtyp am häufigsten im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt spontan oder aufgrund von Aneurysmen, Dissektionen und arteriovenösen Fisteln auf. Ferner besteht ein erhöhtes Risiko für Darmund Uterus- und vorzeitige Amnionrupturen. Schwangerschaften sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Die weiteren für den jeweiligen Subtyp spezifischen klinischen Merkmale sind in Tabelle 3 aufgeführt. Molekulare Pathogenese Der klinischen Heterogenität des EDS steht eine entsprechende Anzahl von Genen gegenüber, die den verschiedenen EDS-Formen zugrunde liegen. Sie umfassen die fibrillären Kollagene I, III und V und Enzyme, die bei der posttranslationalen Kollagenmodifikation und -prozessierung bedeutsam sind (vgl. Abb. 4). Mutationen in den COL5A1- und COL5A2-Genen werden in 30 bis 50 Prozent der Fälle des dominant vererbten klassischen EDS-Typs gefunden (zur Übersicht 31). COL5A1-Mutationen führen meist zu Haploinsuffizienz und Reduktion der Prokollagen-V-Ketten, dominante COL5A1- und COL5A2-Mutationen, die die Anordnung der Kollagenfibrillen stören, sind dagegen selten. Da bei einem Großteil der Patienten mit klassischem EDS keine Mutation gefunden wird, geht man von der Existenz weiterer relevanter Gene aus. Über die molekulare Pathogenese des dominant vererbten Hypermobilitäts-Typs ist bisher relativ wenig bekannt. Bei ungefähr fünf Prozent der EDS-Patienten mit Hypermobilität werden Mutationen in dem Matrixprotein Tenascin-X (TNXB) gefunden (32), das mit Kollagenfibrillen interagiert. Das EDS vom vaskulären Typ wird autosomal dominant vererbt und durch Mutationen im COL3A1-Gen verursacht. Es handelt Abb. 4 Molekulare Pathogenese der EDS-Subtypen und OI: Beim klassischen EDS-Typ (1) findet man bei circa 30 bis 50 Prozent COL5A1- und COL5A2-Mutationen. TNXB-Mutationen sind für einen geringen Anteil der EDS-Fälle mit Hypermobilität (2) verantwortlich. COL3A1-Mutationen stören die tripelhelikale Kollagenstruktur und verursachen den vaskulären EDS-Typ (3). Mutationen des PLOD1-Gens sind aufgrund einer gestörten Hydroxylierung der Kollagenketten für den kyphoskoliotischen EDS-Typ (4) verantwortlich. Die Osteogenesis imperfecta (OI) (5) wird durch COL1A1- und COL1A2-Mutationen oder selten durch Mutationen der kollagenmodifizierenden Enzyme CRTAP und LEPRE1 verursacht. COL1A1- und COL1A2-Mutationen, die mit der extrazellulären aminoterminalen Spaltung des Prokollagenpeptids interferieren, führen zum Arthrochalasie EDS-Typ (6). Rezessive Mutationen der N-Prokollagen-Peptidase ADAMTS verhindern ebenfalls die Spaltung des Prokollagenpeptids und verursachen den Dermatosparaxis EDS-Typ (7). Osteologie 4/2009 Schattauer 2009

9 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität 301 sich meist um Punktmutationen, die durch Glyzinsubstitutionen die tripelhelikale Struktur des Kollagenmoleküls stören (33). Die autosomal rezessiv vererbte kyphoskoliotische EDS-Form wird durch homozygote Mutationen im PLOD1-Gen hervorgerufen (34). PLOD1 spielt bei der Hydroxylierung spezifischer Lysinreste eine Rolle, die als Vorläufer von Crosslinkern für die Vernetzung und Festigkeit des Kollagens bedeutsam sind. Vom EDS VIA wird das EDS VIB abgegrenzt, bei dem eine normale Lysylhydroxylase-Aktivität vorliegt. EDS VIB ist durch blaue Skleren, Neigung zu Kornearuptur, Keratokonus, hyperelastische Haut und Gelenkhypermobilität gekennzeichnet (35). Während COL1A1- und COL1A2-Mutationen in der Regel Osteogenesis imperfecta verursachen (36), führen Mutation im Exon 6 des COL1A1- oder COL1A2-Gens, die mit der extrazellulären aminoterminalen Spaltung des Prokollagenpeptids interferieren, zum autosomal dominant vererbten EDS vom Arthrochalasie-Typ (37). Weitere N-terminal lokalisierte Mutationen interferieren mit der N-terminalen Prozessierung und sind mit einem überlappenden EDS-/Osteogenesis-imperfecta-Phänotyp assoziiert (38). Der sehr seltene rezessive Dermatosparaxis-Typ wird durch Mutationen der Prokollagen- N-Proteinase (ADAMTS2) hervorgerufen, die ebenfalls bei der N-terminalen Prozessierung der Prokollagentypen I, II, und III bedeutsam ist (39). Therapeutische Aspekte Für die unterschiedlichen EDS-Typen existiert bisher kein kausaler oder medikamentöser Therapieansatz. Es werden ausschließlich unterstützende und präventive Maßnahmen angewendet, mit dem Ziel, Folgeschäden zu verhindern. Um Verletzungen vorzubeugen, sollten Patienten mit ausgeprägter Hautfragilität verletzungsgefährdete Areale wie Knie, Schienbeine und den Stirnbereich schonen. Anstrengende Sportarten oder Sportarten mit Körperkontakt sollten bei Hämatomneigung und insbesondere beim vaskulären EDS-Typ vermieden werden. Bei Kindern mit Muskelhypotonie und verzögerter motorischer Entwicklung sollte auf eine frühzeitige krankengymnastische Behandlung geachtet werden. Nach operativen Eingriffen lässt sich die Entstehung atropher Narben durch längeres Belassen der Fäden bei Hautnähten und stützende Tapeverbände positiv beeinflussen. Invasive diagnostische Eingriffe sollten aufgrund der erhöhten Gefäßfragilität vermieden werden und die Indikation für chirurgische Eingriffe sollte streng gestellt werden. Anstelle von nichtsteroidalen Antiphlogistika, die mit der Thrombozytenfunktion interferieren, wird bei Patienten mit starker Hämatomneigung und beim vaskulären EDS- Typ Paracetamol empfohlen. Um den Umgang mit vielen der genannten Probleme zu erleichtern, ist eine psychologische Unterstützung bei allen EDS-Typen ein weiteres hilfreiches Angebot. Skelettdysplasien mit Hypermobilität Neben den Erkrankungen des Bindegewebes kann Gelenkhypermobilität auch als Symptom bei zahlreichen Skelettdysplasien auftreten. Diese umfassen die Osteogenesis imperfecta, die Pseudoachondroplasie, das Larsen- Syndrom, das Desbuquois-Syndrom und die spondyloepimetaphysäre Dysplasie mit Gelenkmanifestation. Osteogenesis imperfecta Bei Patienten mit Osteogenesis imperfecta (OI) besteht eine erhöhte Knochenbrüchigkeit und deutlich reduzierte Knochenmasse. Neben den skelettalen Symptomen bestehen variable extraskelettale Symptome wie blaue Skleren, Dentinogenesis imperfecta, Schwerhörigkeit, Gelenkhypermobilität und Überdehnbarkeit der Haut. Die Überstreckbarkeit der Gelenke tritt bei den verschiedenen Schwergraden der OI und wird mit einer Häufigkeit zwischen 40 und 60 Prozent angegeben (40). Die OI wurde früher in vier Typen I bis IV unterteilt (40). In einer neueren erweiterten Klassifikation, die auch histologische Charakteristika berücksichtigt, werden zusätzlich die OI-Typen V bis VII unterschieden (41). Der OI-Typ I beinhaltet die mildeste Form mit einer verhältnismäßig geringen Anzahl an Frakturen ohne sekundär bedingten Kleinwuchs. Beim Typ II liegt die schwerste, in der Regel letal verlaufende Form mit hypoplastischen Rippen, thorakalen Deformierungen und einem kaum mineralisierten Schädeldach vor. Beim OI-Typ III bestehen zahlreiche Frakturen und schwere knöcherne Deformierungen, so dass Patienten mit OI- Typ III an den Rollstuhl gebunden sind. Frakturen im Bereich der Wachstumsfugen, sogenannte Popcornepiphysen, sind wesentlich für den Kleinwuchs verantwortlich (Körperlänge < 120 cm). Multiple Wirbelsäulenfrakturen und sekundäre Skoliosen können zu schweren respiratorischen Beeinträchtigungen führen. Als OI-Typ IV werden Patienten mit geringeren Knochendeformierungen und mäßiggradigem Kleinwuchs klassifiziert. Beim Typ IV besteht ebenfalls eine hohe Frakturrate, die Mehrheit der Patienten kann allerdings freies Gehen erlernen. Die OI wird in der Regel autosomal dominant vererbt und durch Mutationen im COL1A1- oder im COL1A2-Gen hervorgerufen (36) ( Abb. 4). Das Kollagen-Typ-I-Molekül besteht aus zwei COL1A1- und einer COL1A2-Kette, die eine Tripelhelix bilden. Um die räumliche Struktur zu ermöglichen, liegt an jeder dritten Aminosäureposition in jeder Kette ein Glyzin vor. Glyzin-Punktmutationen führen zur Bildung von defektem Kollagen I und unterschiedlich schweren Phänotypen. Nullmutationen, bei denen ein vorzeitiges Stopkodon vorliegt, führen zu einer verminderten Kollagen-Produktion und zum OI-Typ I. In seltenen Fällen wird OI autosomal-rezessiv vererbt und dann durch Mutationen in den Genen CRTAP und LEPRE1 verursacht (vgl. Abb. 4), deren Genprodukte bei der posttranskriptionellen Kollagenhydroxylierung bedeutsam sind (42 44). Pseudoachondroplasie Die Pseudoachondroplasie (PSACH) ist eine autosomal dominant vererbte Skelettdysplasie, die durch Kleinwuchs mit kurzem Rumpf, kurzen Extremitäten und kurzen Fingern, normaler Fazies, Hyperlordose, Kyphose und Skoliose gekennzeichnet ist. Bei PSACH-Patienten imponiert ein watschelnder Gang mit Valgusdeformität der Beine, eine ulnare Deviation der Handgelenke und Flexionskontrakturen der Hüfte, Knie und Ellenbogen. Patienten mit PSACH weisen eine ausgesprochene Hypermobilität, insbesondere der Kniegelenke auf. Radiologisch präsentieren sich insbesondere spinale, metaphysäre und epiphysäre Veränderungen. PSACH wird Schattauer 2009 Osteologie 4/2009

10 302 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität durch Mutationen im COMP-Gen verursacht, einem extrazellulären Glykoprotein der Chondrozyten-Matrix, das mit Kollagen Typ I und II interagiert (45). Larsen-Syndrom Das Larsen-Syndrom ist durch Gelenkhypermobilität, multiple kongenitale Luxationen insbesondere der Hüfte, Ellbogen und Knie gekennzeichnet (46). Kraniofaziale Symptome umfassen ein flaches Gesicht, einen prominenten Schädel, einen weiten Augenabstand und eine gespaltene Uvula/Gaumenspalte. Ferner liegen Klumpfüße, kurze Metakarpalia, Zahn- und kardiovaskuläre Veränderungen vor. Radiologisch findet man multiple Gelenkdislokationen, Veränderungen der zervikalen Wirbelkörper, zusätzliche Ossifikationszentren im Bereich des Kalkaneus und zusätzliche Karpalknochen. Die autososmal dominante Form des Larsen-Syndroms wird durch Mutationen im Filamin- B-Gen (FLNB) verursacht (47). Die rezessive Form des Larsen-Syndroms gehört zusammen mit der humero-spinalen Dysostose und der spondyloepiphysären Dysplasie Typ Omani einem phänotypischen Spektrum an, das durch Mutationen in der Karbohydrat- Sulfotransferase CHST3 hervorgerufen wird (48). Desbuquois-Syndrom Das Desbuquois-Syndrom ist durch Kleinwuchs, ein flaches Mittelgesicht, Gelenkhypermobilität, dislozierte Hüft- und Kniegelenke, Deformitäten der Füße und Finger und teilweise Entwicklungsverzögerung gekennzeichnet (49, 50). Das Desbuquois-Syndrom stellt eine phänotypisch heterogene Entität dar und wird autosomal rezessiv vererbt. Radiologisch findet man überzählige Ossifikationszentren im Bereich der Phalangen, hypoplastische Ossa ilia, kurze Femurhälse und flache/gespaltene Wirbelkörper mit irregulären Endplatten. Bei einer Gruppe von Patienten, bei denen nur die typischen Handveränderungen vorlagen, wurde das Gen auf Chromosom 17q25.3 kartiert (51). Fazit und Ausblick Gelenkhypermobilität ist als Überbeweglichkeit eines oder mehrerer Gelenke definiert und tritt isoliert oder in Assoziation mit hereditären Erkrankungen des Bindegewebes und Skeletts auf. Letztere Erkrankungen umfassen das Marfan- Syndrom (MFS), Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS), Osteogenesis imperfecta (OI) und weitere seltene Erkrankungen des Bindegewebes und Skeletts. Zur klinischen Charakterisierung des Schweregrads dient der Beighton-Score, der eine Quantifizierung der betroffenen Gelenke ermöglicht. Während über die Pathogenese der benignen Hypermobilität nur wenig bekannt ist, konnten in den letzten Jahren die genetischen Ursachen zahlreicher hereditärer Erkrankungen mit Hypermobilität identifiziert werden. Für die Formation der extrazellulären Matrix und des Knochens spielen Moleküle der TGF-beta-Signaltransduktionskaskade und die fibrillären Kollagene I, III und V sowie bei der Kollagenmodifikation bedeutsame Enzyme eine herausragende Rolle. Trotz der bisherigen diagnostischen Fortschritte ist weiterhin bei einem nicht zu vernachlässigenden Anteil der Patienten mit Gelenkhypermobilität eine klinische oder molekulargenetische Zuordnung nicht möglich. Ursächlich sind phänotypische Überlappungen oder das Vorliegen nur partieller oder zusätzlicher Symptome sowie das Fehlen von Mutationen in den relevanten Genen (53). Für die meisten der genannten Erkrankungen sind die Therapieansätze bisher symptomatisch. Da häufig keine ausreichenden Daten über Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bzw. zu medikamentösen oder operativen Therapieerfolgen vorliegen, nimmt die individuelle Beratung des Patienten einen sehr hohen Stellenwert ein. Patienten mit Gelenkhypermobilität sollten deshalb regelmäßig einem interdisziplinären Ärzteteam bestehend aus Orthopäden, Kardiologen, Augenärzten und Humangenetikern vorgestellt werden. Die Beeinflussung des TGF-beta-Signalwegs mit dem AT2R-Antagonist Losartan im Fbn1-Mausmodell deutet jedoch möglicherweise auf neue medikamentösen Therapieansätze hin. Weitere klinische Studien und die Aufklärung der molekularen Signalwege sind notwendig, um das Krankheitsspektrum von Erkrankungen mit Hypermobilität klinisch und pathogenetisch besser zu verstehen und langfristig neue therapeutische Optionen zu entwickeln. Spondyloepimetaphysäre Dysplasie mit Gelenkbeteiligung (SEMDJL) Die spondyloepimetaphysäre Dysplasie mit Gelenkbeteiligung (SEMDJL) ist charakterisiert durch Kleinwuchs mit kurzem Rumpf, eine progressive Kyphoskoliose, Hypermobilität der Gelenke, insbesondere der Finger mit Dislokationen, fazialen Veränderungen, die ein ovales Gesicht und gelegentlich Gaumenspalten und Herzfehler aufweisen (52). Radiologisch liegen eine progressive Kyphoskoliose, flache Wirbelkörper, hypoplastische Ossa iliaca, eine epiphysäre Dysplasie der Femurköpfe und Dislokationen der Radiusköpfe vor. Die SEMDJL wird autosomal rezessiv vererbt, bisher ist kein Gen bekannt. Literatur 1. Kirk JA, Ansell BM, Bywaters EG. The hypermobility syndrome. Musculoskeletal complaints associated with generalized joint hypermobility. Ann Rheum Dis 1967; 26: Beighton P, Solomon L, Soskolne CL. Articular mobility in an African population. Ann Rheum Dis 1973; 32: Marfan AB. Un cas de déformation congénital des quatre membres plus prononcée aux extrémitiés caractérisée par l'allongement des os avec un certain degré d'amincissement. Bull Mém Soc Méd Hôp (Paris) 1896; 13: Silverman DI, Burton KJ, Gray J et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995; 75: Loeys B, De Backer J, Van Acker P et al. Comprehensive molecular screening of the FBN1 gene favors locus homogeneity of classical Marfan syndrome. 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11 G. Schwabe et al.: Hereditäre Erkrankungen mit Gelenkhypermobilität Yetman AT, Bornemeier RA, McCrindle BW. Longterm outcome in patients with Marfan syndrome: is aortic dissection the only cause of sudden death? J Am Coll Cardiol 2003; 41: Habashi JP, Judge DP, Holm TM et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science 2006; 312: Brooke BS, Habashi JP, Judge DP et al. Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan's syndrome. N Engl J Med 2008; 358: Gott VL, Greene PS, Alejo DE et al. Replacement of the aortic root in patients with Marfan's syndrome. N Engl J Med 1999; 340: Kainulainen K, Karttunen L, Puhakka L et al. Mutations in the fibrillin gene responsible for dominant ectopia lentis and neonatal Marfan syndrome. Nat Genet 1994; 6: Faivre L, Collod-Beroud G, Callewaert B et al. Clinical and mutation-type analysis from an international series of 198 probands with a pathogenic FBN1 exons mutation. 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