Wie lässt sich Alzheimer heute behandeln? Stand der Therapie

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1 Alzheimer-Krankheit: Wunsch und wissenschaftliche Wirklichkeit in Forschung, Prävention, Therapie Hirnligatagung, Frankfurt, 11. Januar 2011 Wie lässt sich Alzheimer heute behandeln? Stand der Therapie Prof. Dr. Ralf Ihl Alexianer Krefeld GmbH Maria-Hilf-Krankenhaus Klinik für Gerontopsychiatrie und -psychotherapie

2 WFSBP-Guidelines 2011 Einführung Transparente Darstellung der Datenlage Datengestützte Analyse zur Wirksamkeit Reduktion auf Aussagen, die durch die Methodik gestützt sind Praxisgestützte Ergebnisanalyse unter Abwägung von Wirkung und Nebenwirkung Zurückhaltende Empfehlung Ihl 2011

3 WFSBP-Guidelines 2011 Evidenz und Empfehlungsgrade WFSBP, Bandelow et al a und b) A = Mind. 2 positive RCTS + mind. Vergleichbarkeit mit kompetitiver Substanz in placebokontrollierter Studie (Empfehlungsgrad 1 bei guter risk/benefit Bewertung sonst Empfehlungsgrad 2) B = mind. 1 positive RCT (Empfehlungsgrad 3) C = unkontrollierte positive Studie oder Expertenmeinung (Empfehlungsgrad 4) D = Inkonsistente Ergebnis (+ und -, Empfehlungsgrad 5) E = Negative Studien F = Fehlende Daten Ihl 2011

4 WFSBP-Guidelines 2011 Studiennotwendigkeit Antidementiva Verschiedene Krankheitskriterien/Krankheiten Verschiedene Schweregrade Verschiedene Altersstufen Verschiedene Dauer Verschiedene Dosen Beispiele: Donepezil bei Probable AD 5 Studien bei Patienten mit 6 Monaten Dauer, einer Dosis, einem mittleren Alter von Jahren unterschiedlichen Schweregrads, keine bei jüngeren und eine bei älteren Patienten Bei Rivastigmin: 4 Studien zu einer Dauer, einer Diagnosegruppe, einer Altersgruppe und einem Schweregrad mit unterschiedlicher Dosierung. Ihl 2011

5 WFSBP-Guidelines 2011 Methodik Wenn nur die Variablen Dauer, Dosis, Schweregrad, Alter und Krankheit berücksichtigt werden, ergibt sich schon die Notwendigkeit einer Vielzahl von Studien. Eine negative Studie belegt nicht eine fehlende Wirksamkeit einer Substanz. Wird das Signal nicht entdeckt, gibt es eine Vielzahl von Ursachen Ihl 2011

6 WFSBP-Guidelines 2011 Beispiele von Studienfehlern Power zu niedrig Heterogene Gruppen Gruppenunterschiede neben der Untersuchungsvariable Falsche oder fehlende Randomisierung Inadäquate oder fehlende Verblindung Unzureichende Diagnostik Unbekannter Schwergrad Geringe Patientenzahl/Center Unbekannte Zentrenanzahl Nicht valide Tests Aussagebegrenzung von Tests nicht berücksichtigt Fehlendes Ratertraining Falsche statistische Auswertung Überbewertung von Fehlern Fehlende Alpha-Justierung Gabe anderer psychoaktiver Substanzen LOCF-Auswertung Unterschiedliche Abbruchraten etc. Ihl 2011

7 Metabolische Hypothese der Alzheimerkrankheit HPA-Achse Kortison TNF Insulinrezeptor Homozystein Folsäure G Zellmembran Mitochondrien ATP Dimebon Verändert nach Hoyer, 2002 Grüner Tee MTC Freie Radikale Cholesterin APP extrazellulär W3-Fettsäuren Ab-1-42 Anstieg t-protein M intrazellulär G CI Actylcholinminderung NMDA- Rezeptor CI=Cholinesteraseinhibitoren; G=Ginkgo biloba EGb761; M=Memantine Ihl, 2010

8 IQWIG Donepezil (19-A) Galantamin (19-A) Rivastigmin (19-A) Ginkgo Biloba (19-B) Memantine 19-C Aktivitäten des täglichen Lebens Psychopathologische Symptome b) Keine Daten Kognitive Leistungsfähigkeit d) d) Krankheitsbezogene Keine Daten Keine Daten ( ) Keine Daten Lebensqualität b) Vollstationäre Pflege (Institutionalisierung) Keine Daten Keine Daten Keine Daten Keine Daten Fehlt Mortalität ( ) ( ) ( ) ( ) Unerwünschte Ereignisse b) c) Lebensqualität der (betreuenden) Angeh. b) Unsichere Daten d) ( ) Betreuungsaufwand Keine Daten Keine Daten Klinisches Krankheitsstadium b) ( ) Dosis-Wirkungs-Beziehung 5 mg wirken weniger 8 mg erfolglos Bis 4 mg erfolglos 240 mg - Ihl, 2009, Ausführlich in: Ihl R, Demenztherapie auf dem Prüfstand, Geriatrie Praxis 5/2009

9 Antidementivastudien ADAS-COG 4,50 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 Donepezil Galantamin Ginkgo Memantine Rivastigmin Ihl, 2010

10 WFSBP-Guidelines 2011 Antidementivaindikation nach Krankheiten MCI Antidementiva können derzeit weder zu Prävention noch bei MCI empfohlen werden Evidenzstufe F AD und VD Donepezil, Galantamin, Ginkgo Biloba Extrakt, Memantine und Rivastigmin werden zur symptomatischen Behandlung der Alzheimer wie der vaskulären Demenz empfohlen Evidenzstufe B, Empfehlungsgrad 3 Die Substanzen haben einen moderaten Effekt LBD Bei der Lewy-Körperchen Demenz wird Rivastigmin empfohlen Evidenzstufe B, Empfehlungsgrad 3 Ihl 2011

11 WFSBP-Guidelines 2011 Rahmendaten Schweregrad Zur schweregradbezogenen Indikation ist eine studienbasierte fundierte Aussage nicht möglich. Antidementivaauswahl Individuelle Symptomkonstellation, zu erwartende Nebenwirkungen und der Schweregrad bestimmen die Auswahl des Antidementivums Eine Kombination von Medikamenten mit unterschiedlichem Wirkmechanismus kann erwogen werden Empfehlungsgrad 4 Mögliches Ergebnis modest symptom improvement over a limited time in a part of the patients Evidenzstufe B Ihl 2011

12 WFSBP-Guidelines 2011 Therapie Beginn der Therapie Nach der Diagnose Therapiekontrolle Verstärkte Nebenwirkungskontrolle in den ersten 6 Wochen Alle 6 Monate Prüfen vor Therapiefortführung Ende der Therapie Individuelle Entscheidung erforderlich Bei Auftreten von relevanten Nebenwirkungen In Abstimmung mit Patient oder gesetzlichem Vertreter Ihl 2011

13 Neuropsychiatrische Symptome (NPS) Beispiele: Aggression, Agitation, Enthemmung, Irritierbarkeit, Euphorie, Depression, Angst, Phobien, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Nächtliche Verwirrtheit, Weinen, Unangemessenes Verhalten, sich ständig wiederholendes Verhalten, Apathie, Persönlichkeitsveränderungen, Unruhe, Herumlaufen, Appetitveränderungen, Auffälligkeiten beim Essen, Unkooperativität, Selbstgefährdung, Angst vor dem Alleinsein, Verändertes Sexualverhalten Ihl, 2010

14 Mögliche Ursachen Biologische Hypothese Psychologische Hypothesen Umweltbezogene Hypothesen Ihl, 2010

15 Leistung Yerkes- Dodson-Gesetz (1908) Entspannung Stress Anspannung Ihl, 2010

16 Psychologische Hypothese NPS als Folge verminderter Stresstoleranz Gesundes Altern Demenz Leistung Performance NPS NPS stark schwach Niedrig hoch Niedrig hoch Erregung Erregung Ihl, 2010

17 Weitere psychologische Hypothesen Ausstehende Bedürfnisbefriedigung (Hunger, Durst, etc.) bestimmen die NPS. Auffällige Verhaltensweisen werden durch Response der Pflegenden verstärkt. Ihl 2011

18 Umweltbezogene Hypothese stark Wahrnehmen ermöglichen Müdigkeit, Angst, Unruhe, Aggressivität gering Ungünstig Vorteilhaft Licht Dunkelheit 500 Lux in Augenhöhe, warme Lichtqualität Wärme Überhitzung, Unterkühlung Ca. 23 Grad Celsius Geruch Unangenehme Düfte Keine oder moderate angenehme Gerüche Geräusch Lärm Ruhe Ihl 2010

19 WFSBP-Guidelines 2011 Behandlung der NPS 1. Ursachenbeseitigung 2. ggf. Antidementiva 3. als ultima ratio andere Medikamente Ihl 2011

20 GRUNDLEGENDE VERHALTENSWEISEN Versuchen Sie, die Ursachen des auffälligen Verhaltens herauszufinden. Vermeiden Sie Schuldzuweisungen: die Alzheimerkrankheit ist für die Auffälligkeiten verantwortlich. Versuchen Sie, einfühlsam zu reagieren. Aggression und Unverständnis verstärken die Auffälligkeiten. Fördern Sie alle noch vorhandenen Fähigkeiten. Helfen Sie mit beim Beginn von Tätigkeiten und lassen Sie sie alleine zu Ende führen. Nutzen Sie die Schwächen des Patienten zu beider Vorteil. Zeigen Sie Humor in lustigen Situationen, die Krankheit ist hart genug. Ihl, 2010

21 Nach Bedürfnissen einrichten + - Verhaltensqualität Ungünstig Vorteilhaft Platzangebot Enge Großzügiges Platzangebot Einrichtung Abgewohnte, zusammen gewürfelte Möblierung Abgestimmte aktuelle Einrichtung Hindernisse Vorhanden Zugang zu allen Räumen und Außenbereich Ruhebereich Fehlen Vorhanden Ihl 2010

22 IQWIG Training der Pflegenden Aktivitäten des Alltags Verhaltensauffälligkeiten Kognitive Fähigkeiten Krankheitsbezogene Lebensqualität Institutionalisierung Sterblichkeit Unerwünschte Wirkungen Lebensqualität der Angehörigen Zeitaufwand der Pflegenden Krankheitsstadium Dosis-Wirkungszusammenhang Keine Daten Keine Daten Ihl 2011

23 Antidementivastudien NPI 10,00 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 0,00 Donepezil 1,00 Galantamin 2,00 Ginkgo 3,00 Memantine 4,00 Rivastigmin 5,00 6,00 Ihl, 2010

24 NPI-Ergebnisse in 6-Monats-Studien zu Antidementiva Größte und kleinste Placebo-Verum-Differenz D NPI Napryeyenko et al Yancheva et al p<.001 Gauthier et al p<.001 p<.002 Baseline GIN 1 21 GIN 2 16 DON 1 14 Ihl et al., 2010 ns Cummings et al p<.028 ns MEM 1 DON Tune et al Tariot et al MEM 2 14 p<.05 GAL 1 11 Van Dyck et al ns GINDON GAL Brodaty et al Ihl, 2010

25 Wohin geht der Weg? Ihl 2011

26 Altersplanung Sei nett zu Deinen Kindern, sie suchen Dir Dein Altenheim aus! Neue Wohnformen, wie Hausgemeinschaften bieten erhebliche Vorteile. Rechtzeitige Planung spätestens in den Vierzigern hilft! Ihl, 2010

27 20% 10% 17% 7% 0% Anteil von Menschen mit 5 oder mehr Erkrankungen bei 58 bis 63-jährigen Alterssurvey 2010, DZA Ihl, 2010

28 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!