Unter angeborenen Antikörpermangelsyndromen ( B-Zell-Defekten )

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1 Immundefekte Schattauer GmbH Angeborene Antikörpermangelsyndrome ( B-Zell-Defekte ) Stephan Ehl 1,Bodo Grimbacher 2,Klaus Warnatz 2,Hermann M. Wolf 3 1 Zentrum fürkinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinik Freiburg (Direktor:Prof. Dr. med. Andrea Superti-Furga) 2 Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie, MedizinischeUniversitätsklinik Freiburg (Direktor:Prof. Dr. med. Hans-Hartmut Peter) 3 ImmunologischeTagesklinik und Biomedizinisches Institut Wien,Österreich (Leitung: Univ.-Prof. Dr. med. Martha Eibl) Schlüsselwörter Antikörpermangelsyndrom, Antikörperdefizienz, Hypogammaglobulinämie Zusammenfassung Patienten jedweden Alters sollten bei Vorliegen einer pathologischen Infektanfälligkeit (z. B. häufige bakterielle Infektionen des Respirationstraktes) auf das Vorliegen eines angeborenen Antikörpermangelsyndroms untersucht werden. DiefrüheDiagnose einerprimärenantikörperdefizienz ist entscheidendfürdie Prognose derbetroffenen Patienten, da nur durch frühzeitigen Beginn einer adäquat dosierten Immunglobulin-Substitutionstherapie die Häufigkeit infektiöserepisoden reduziert unddamit eine annäherndnormale Lebensqualität ermöglichtwird. Durch frühe Diagnose undtherapie wird insbesondere die Entwicklung von Langzeitfolgen wie chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungenverhindert. Unter angeborenen Antikörpermangelsyndromen ( B-Zell-Defekten ) versteht man genetisch bedingte (primäre) Immundefektsyndrome mit klinisch und immunologisch überwiegender Störung der Antikörperproduktion (11). Vondiesen primären Immundefekten abzugrenzen sind sekundäre Immundefekte, die durch eine Grunderkrankung oder durch externe Faktoren wie z.b.eine immunsuppresive Therapie verursacht werden. Obgleich jedes Jahr neue genetische Ursachen für eine angeborene Antikörperdefizienzentdeckt werden, istbei der Mehrzahl der Patientendie genaue molekulare Pathophysiologie inklusivedes genetischen Keywords Immunodeficiency, antibody deficiency, hypogammaglobulinemia Summary Patients at any age with undue susceptibility to infections (e. g.recurrent bacterial infections ofthe upper and lower respiratory tract) should be investigated for possible primary antibody deficiency syndrome. Early diagnosis of inborn defects of antibody production is pivotal forthe prognosis of the patients,asthe frequency and severity of infectious episodes andtheircomplications can only be reduced by early initiation andsufficient dosage of immunoglobulin substitution therapy. Therapy can be provided by intravenous infusions or subcutaneous home treatment. Late diagnosis anddelayedtreatmentof the severe antibodydeficiency syndromes such as CVID results insubstantial morbidityand considerablemortality. Primary antibody deficiency syndromes Kinder-und Jugendmedizin 2008; 8: Defektes noch immer unbekannt. Angeborene Antikörpermangelsyndrome dürften häufiger vorkommen als bisher angenommen und zählen zu den klinisch am meisten anzutreffenden primären Immundefekten. So wurdein einer rezenten Studie eine Inzidenz für primäre Immundefekte von 1/1200 ermittelt, wobeirund 80% derpatienteneinen überwiegenden Defekt der Antikörperbildung aufweisen (1). Im Gegensatz zu kombinierten Immundefekten, bei denen die Antikörperbildung auch als Folge eines Defekts der zellulären Immunität (z. B. bei schwerem kombiniertem Immundefekt wie XL-SCID, bei kombinierten Immundefektenwie DiGeorge-Syndrom etc.) gestörtist, ist bei primären Antikörpermangelsyndromen die zellmediierte Immunität weitgehend oder völlig intakt. Antikörperbildungsstörungen bei kombinierten Immundefekten sowie Krankheitsbilder, bei denen der B-Zelldefekt als Teil eines weiterreichenden Syndroms auftritt, z.b.whim- Syndrom, Netherton-Syndrom, Chromosomeninstabilitätsdsyndrome wie Bloom- Syndrom, numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen wie Trisomie 21, Deletion oder Ring des Chromosoms 18, sind nicht Gegenstand dieser Übersichtsarbeit. Pathogenese und Einteilung derprimären Antikörperdefizienz AngeboreneStörungen der frühen B-Zellentwicklung In der B-Zellentwicklung unterscheidet man die Antigen-unabhängige B-Zell-Entwicklung im Knochenmark und die Antigen-abhängige B-Zell-Reifung in den sekundären lymphoiden Organen wie den Lymphknoten, Peyerschen-Plaques, der Milz und den Tonsillen. Entsprechend dieser Unterscheidung kennt man primäre Antikörperbildungsstörungen, denen ein Defekt der Antigen-unabhängigen frühen B-Zell-Entwicklung im Knochenmark zugrunde liegt (Tab. 1). Das Fehlen reifer B-Zellen in derperipherie istverbundenmit eineragammaglobulinämie, d.h.dem völligen Fehlen von Immunglobulinen aller Eingegangen: 13. Dezember2007; angenommen: 3. Januar 2008 Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

2 152 Ehl et al. Isotypen z. B. im Serum. Beispiele hierfür sind die X-chromosomal-gekoppelte Agammaglobulinämie (M. Bruton, XLA) oder autosomal-rezessive Agammaglobulinämien. Diese Patienten werden typischerweise bereits im frühen Kindesalter manifest,ausnahmen mit einer Manifestation im (jungen) Erwachsenenalter verbunden mit einem weniger schweren Phänotyp wurden aber beschrieben. VerschiedeneDefekteder B-Zelldifferenzierung im Knochenmark führen zu Agammaglobulinämie (Tab.1). X-chromosomalvererbte Agammaglobulinämie AlsPrototyp einerangeborenenstörungder frühenb-zellentwicklung und alshäufigste Ursache einer Agammaglobulinämie mit Tab. 1 Einteilung der primären Antikörpermangelsyndrome (XLA =X-chromosomalvererbte Agammaglobulinämie,A =autosomal-rezessive Agammaglobulinämie,CVID =variables Immundefektsyndrom, HIGM =Hyper-IgM-Syndrom, AK =Antikörper, =autosomal-rezessiv, AD =autosomal-dominant, SPAD =selective polysaccharide specific antibody deficiency) angeborene Antikörpermangelsyndrome Serumimmunglobuline Antikörperdefizienz miter früher B-Zellentwicklung im Knochenmark XLA(MIM #300300) A (MIM #601495) Thymom mit Antikörperdefizienz alle Isotypen massiv erniedrigt (Agammaglobulinämie) alle Isotypen massiv erniedrigt (Agammaglobulinämie) alle Isotypen massiv erniedrigt (Agammaglobulinämie) Antikörperdefizienz mitnormaler oder quantitativ reduzierter Zahl der B-Zellen CVID IgA-Defizienz IgG-Subklassendefizienz HIGM1 HIGM3 passageres Antikörpermangelsyndrom des Kleinkindesalters AID-Defizienz (HIGM2), MIM # UNG-Defizienz (HIGM5), MIM # Gendeletion der konstanten Region der schweren Immunglobulinkette Immunglobulin-Kappa- Defizienz IgG und IgA stark erniederigt, IgM erniederigt, normal oder erhöht IgGund IgM normal, IgA eine oder mehrere IgG- Subklassen reduziert IgM normal oder erhöht, IgG und IgA stark erniedrigt oder IgM normal oder erhöht, IgG und IgA stark erniedrigt oder variable bis starke vorübergehende Erniedrigung von IgG oder mehrerer Ig-Isotypen IgM normal oder erhöht, andere Isotypen deutlich erniedrigt oder IgM normal oder erhöht, andere Isotypen deutlich erniedrigt oder Immunglobuline der jeweiligen Klasse oder Subklasse Kappa-positive Immunglobuline stark erniedrigt bzw. IgG-Antikörperproduktion IgG- und IgM-Antikörper normal normale IgG-Antikörperbildung oder SPAD IgG-Antikörperbildung auf Impfantigeneintakt normaleproduktion anderer IgG-Subklassen normaleproduktion Lambda-positiver IgG-AK B-Zellen sehr niedrig bis (<<1%) (<<1%) sehr niedrig bis (<<1%) normal oder reduziert Kappa-B-Zellen erniedrigt/ Pathogenese Btk-Mutation Mutation von Igα,λ5, µ, BLNK oder LRRC8 unbekannt überwiegend unbekannt; Mutationen in ICOS, CD19, TACI, Msh5, BAFFR beschrieben Punktmutation Immunglobulin-kappa 2p11 Vererbung X-chromosomal unbekannt, AD, sporadisch klinische Auffälligkeiten schwere bakterielle Infektionen, chronische Meningoenzephalitiden (ECHO-Viren) schwere bakterielleinfektionen Thymom invariabel schwere bakterielle Infektionen, ev. Autoimmunität, lymphoproliferative/granulomatöse Erkrankung normal unbekannt variabel pathologische Infektanfälligkeit möglich z. B: bei begleitender IgG-Subklassendefizienz normal unbekannt pathologische Infektanfälligkeit z. B: bei zusätzlicher SPAD, asymptomatisch möglich normal CD40L-Mutation X-chromosomal massive Infektanfälligkeit, kombinierter Immundefekt! normal CD40-Mutation massive Infektanfälligkeit; kombinierter Immundefekt! normal unbekannt unbekannt variable pathologische Infektanfälligkeit, asymptomatisch möglich B-Zellzahl normal, nur IgM- und IgD-exprimierende B-Zellen vorhanden B-Zellzahl normal, nur IgM- und IgD-exprimierende B-Zellen vorhanden normal oder reduziert Mutation von AID (activation-induced cytidinedeaminase, AICDA) Mutation der Uracil- DNA-N-Glykosylase (UNG) Deletion(en) der schweren Immunglobulin-Ketten- Gene bei14q32 bakterielleinfektionen, lymphoide Hyperplasie mit vergrößerten Keimzentren bakterielle Infektionen, lymphoidehyperplasie meist keine wesentliche Infektanfälligkeit keine Infektanfälligkeit

3 153 Angeborene Antikörpermangelsyndrome en B-Zellen gilt die Anfang der 50er-Jahre des vorigen Jahrhunderts erstmals beschriebene X-chromosomal vererbte Agammaglobulinämie (XLA) (2, 17). Der Defekt der frühen B-Zelldifferenzierung wird dabei durch eine Mutation des Btk-Gens (X-chromomal vererbte Agammaglobulinämie) verursacht (5). Bedingt durch den X-chromosomal-rezessiven Erbgang erkranken nur die Knaben, während die Mädchen klinisch gesunde Überträgerinnen sind (33). Bei den bisher bekannten über 800 Patienten fanden sich fast ebenso viele verschiedene Mutationen die ohne Phänotyp-Genotyp-Korrelation über das ganze Gen verteilt sind (19). Als Folge einesfehlens derbtk in derb-zelle und damit defekter Signalübertragung über den Prä-BCR (B-Zell-Rezeptor) kommt es zu einer mehr oder weniger vollständigen Unterbrechung der Ausreifung der Pro-B- zu Prä-B-Lymphozyten (26) und entsprechenden weiteren Reifungsstufen der B-Zellen inklusive der ausdifferenzierten, Antikörper-bildenden Plasmazellen. Im Gegensatz zu gesunden Jugendlichen und Erwachsenen(zwischen 6 und 16% der Lymphozyten sindb-zellen),findet manbei XLA-Patienten weniger als 1% der Lymphozyten als B-Zellen, typischerweise sogar nur um 0,1% oder weniger, was der durchschnittlichen Nachweisgrenze bei der üblicherweise angewandten Methode der Durchflusszytometrieentspricht. Autosomal-rezessiveAgammaglobulinämie Bei ca. 15% der (vor allem pädiatrischen) Patienten mit en peripheren B-Zellen liegt eine autosomal-rezessive Agammaglobulinämie (A) vor (20). Sie manifestiert sich meist früher als die X-chromosomale Form, verläuftschwerer, und sowohl Mädchen alsauch Jungen sindbetroffen. Bei der Mehrzahl dieser Patienten (20 30%) werden Mutationen im Gen für die schwere µ-kette beschrieben (36, 22, 20). Bei einzelnen Patienten führen Mutationeninden Genen für BLNK (B-Zell-Zinkerprotein), einem in der Signalübertragung des B-Zell-Rezeptors (BCR) wirksamen Adaptorprotein (23), für Igα (CD79a), einem signalübertragenden Transmembranprotein, das wie µ Bestandteil des Prä-BCR ist(24), für λ5/14.1(igll1), dervorläuferleichten Kette des Prä-BCR (25) oder für LRRC8, einem neu entdeckten Transmembranprotein auf B-Zellen (28), zu einem kompletten Stop der B-Zellentwicklung beim Übergang von pro-b- zu prä-b-zellen (6). Bei über der Hälfte der Patienten mit Agammaglobulinämie, en B-Zellen und intaktem Btk-Gen ist diegenetischeursache weiterhin unbekannt(6). AngeboreneStörungen derantigen-abhängigen B-Zellfunktionund -entwicklung Patienten, die einen Entwicklungsblock in der Antigen-abhängigen B-Zellreifung haben, haben meist eine normale B-Zellzahl in der Peripherie; eine variable Reduktion der B-Zellzahl auf mehr als 1%der Blutlymphozyten ist jedoch auch möglich (Tab. 1). Zu diesen primären Antikörpermangelsyndromen gehören die häufigsten Formen einer angeborenen Antikörperdefizienz wie das variable Immundefektsyndrom (CVID) und Defekte der Antikörperbildung, die durch das Fehlen von einzelnen Immunglobulin-Isotypen, Immunglobulin G (IgG)- Subklassen oder einen selektiven Defekt der Bildung vonantikörpern gegen bestimmte Antigene oder Typen von Antigenen, z. B. bakterielle Polysaccharide, charakterisiert sind. VariablesImmundefektsyndrom Das variable Immundefektsyndrom (Common variable immunodeficiency, CVID) ist der Oberbegriff für einepathogenetisch heterogenegruppevonantikörpermangelsyndromen. Neben der deutlichen Verminderung von Immunglobulinen im Serum umfassen die diagnostischen Kriterien der europäischen Gesellschaft für Immundefekte ( einen Erkrankungsbeginn jenseits des 2.Lebensjahres, reduzierteantikörperbildung nach Impfung unddenausschlussanderer Ursachen einer Hypogammaglobulinämie. Beim CVID handelt es sich um die häufigste klinisch relevante primäre Immundefizienz mit invariabel massiver Symptomatik. Bei der CVID-Erkrankung können die klinischen Symptome in jedem Lebensalter beginnen, es gibt aber zwei wesentliche Manifestationszeitpunkte: Der erste liegt in der Kindheit zwischen 5und 10 Jahren und derzweitebei jungen Erwachsenen zwischen 20 und 30 Jahren. DieSymptome der Erkrankung sind unspezifisch, weshalbimmernochteilweise eine beträchtliche Verzögerung zwischen dem Beginn der Symptome und der Diagnose und der adäquaten Behandlung der primären Immundefizienz mit entsprechendenfolgen für die Prognosebesteht. CVID tritt in der Regel sporadisch auf, aber 10 20% derfälle sind familiär, wobei sowohl autosomal-rezessive als auch autosomal-dominante Erbgänge auftreten. CVIDundselektiver IgA-Mangel könnenin einerfamilie auftreten, waseine gemeinsame genetische Basis für diese beiden Erkrankungeninmanchen Fällennahelegt. In den letzten Jahren sind Mutationen in 4 Genen (ICOS, TACI, CD19, BAFF-Rezeptor) bei CVID-Patienten identifiziert worden (3, 13, 29, 32, 34). Diese Mutationenzeigendie genetischeheterogenitätder Erkrankung. Mutationen in einem dieser 4 Gene wurden in einzelnen Familien mit CVID oder wieim Fall heterozygoterta- CI-Mutationen bei etwa 8% der untersuchten CVID-Patienten und bei wenigen Prozent der parallel untersuchten gesunden Kontrollgruppe gefunden. Der induzierbare Kostimulator (ICOS) ist ein Mitglied der Familievonkostimulatorischen Molekülen, die ausschließlich auf aktivierten T-Zellen exponiert werden und wesentlich sind für T-Zell-abhängige B-Zell-Antworten. Der Ligandwird aufder Oberflächevon B-Zellen und anderen antigenpräsentierenden Zellen exprimiert und die Bindung an ICOS auf aktivierten T-Zellen induziert eine T-Zell-Aktivierung, die eine notwendige Voraussetzung für den Klassenwechsel von B-Zellenist.Bisherwurden9Patientenmit ICOS-Defizienz (13) identifiziert, von denen3kinder imalter von4, 5und15Jahren waren. Die klinische Manifestation der ICOS-Defizienz scheint aber überwiegend im Erwachsenenalter zuliegen. Das Molekül Transmembranaktivator und kalziummodulierender Cyclofenil-Ligand-Interaktor (TACI) gehört zur Familie der TNF-

4 154 Ehl et al. ähnlichen Rezeptoren und Liganden und wird auf der Oberflächevon B-Zellen exprimiert. Zu dem komplexen System, das das Überleben und die Differenzierung von B-Zellen reguliert, gehört außer TACI der B-Zell-aktivierende Faktor (BAFF) und sein Rezeptor (BAFF-R), das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) und ein proliferationsinduzierender Ligand (APRIL). Sowohl homozygote als auch heterozygote Mutationen in TACI wurden in Assoziation mit CVID beschrieben (4, 29). Ebenso konnte eine BAFF-Rezeptor-Defizienz im Zusammenhang mit CVID identifiziert werden (34). Das CD19-Molekül wird ausschließlich auf B-Zellen exprimiert, homozygote Mutationen im CD19-Gen wurden kürzlichalsursacheder CVID-Erkrankung bei 4 Patienten beschrieben. Der Beginn der Erkrankung bei diesen Patienten lag in der frühen Kindheit. CD19 ist wichtig für die Aktivierung von B-Zellen, sodass ein Fehlen dieses Moleküls zu einer erheblich reduziertenantikörperbildung führt(32). Hyper-IgM-Syndrom Unter Hyper-IgM-Syndrom versteht man eine massive Störung der Bildung von hochaffinen, isotyp-gewechselten Antikörpern (IgG, IgA, IgE) bei gleichzeitig normalen oder sogar erhöhten Spiegeln von IgM. Bei der Mehrzahl der Patienten ist der genetische Defekt geklärt. Die meisten Patienten sind Knaben und haben eine Mutation im Gen für den CD40-Ligand (X-chromosomal vererbt), einem für die T-B-Zell-Interaktion unddieaktivierung vonantigen-präsentierenden Zellen (APC) wie dendritischen Zellenunentbehrlichen Oberflächenrezeptor (HIGM1). Verschiedene Gendefekteführenzur autosomal-rezessivenform von HIGM, wobei die CD40-Mutation einen von HIGM-1 nicht zu unterscheidenden Phänotyp zu Folgehat(HIGM3).Bei beiden Erkrankungen führt die defekte APC-Aktivierung und damit gestörtet-zellimmunität zu einem klinisch und immunologisch über eine bloße Einschränkung der Antikörperproduktion hinausreichenden kombinierten Immundefekt (12). Neben diesen HIGM-Syndromen mit kombiniertem Immundefekt und gestörter T-B-Interaktion kommenverschiedene For- men des -HIGM mit B-Zell-intrinsischen Defekten vor. Mutationen in deraktivitäts-induzierten Cytidin-Deaminase AID (HIGM2) oder der Uracil-N- (DNA)-Glycosylase (UNG, HIGM5) führen zueiner Störung des Immunglobulin-Isotypwechselsund der Hypermutation der Genefür die variable Region der Immunglobuline (9). DieseDefekte führen zum typischen Bild einerschwerenantikörperbildungsstörung. BeiMutation vonnemo, einerkomponente des NF-kappaB-Aktivierungsweges, wurde ein X-chromosomal vererbter Immundefekt mit einer Störung der Antikörperproduktion (Defekt der BildungvonIso- typ-gewechseltenantikörpern,d.h.higm- Phänotyp, oder aber nur eine gestörte IgG- Antikörperbildung gegenpolysaccharidan- tigene) beschrieben (XL-EDA-ID), wobei Patienten mit und ohne Assoziation mit anhydrotischer ektodermaler Dysplasie bekannt sind (30). Während eine Mutation desgensfür die konstante Region der schweren Immunglobulinkette µ zu einem Stopp der frühen B-Zellentwicklung führt, kommt es bei homozygoten Deletionen im Bereich eines oder mehrerer Gene für konstante Regionen der schweren Immunglobulinketten anderer Isotypen (gamma γ1 bis 4, α1 und 2, ε) zu einem Defekt der Bildung der betroffenen Immunglobulinklasse(n) oder -subklasse(n). Die überwiegende Mehrheit derbetroffenenpersonenist klinischge- sund,was durch dienachweisbareproduktion vonantikörpern anderer Immunglobulinsubklassen erklärt werden kann. Der überwiegenden Mehrheit der IgG-Subklassendefizienz mit und ohne IgA-Defizienz sowieder IgA-Defizienz liegt hingegenein bislang ungeklärter regulatorischer Defekt und keine Gendeletion der entsprechenden schweren Immunglobulinketten zugrunde (27). Einehomozygote Mutation desgensauf Chromosom 2für die konstante Region der leichten Immunglobulin (kappa)-kette führt zueinem völligen Fehlen von Immunglobulin-κ-enthaltenden Antikörpern aller Klassen und Subklassen, während Immunglobulin-λ (lambda)-enthaltendeantikörper normal gebildet werden. Das erklärt das Fehlen einer Infektanfälligkeit beidem beschriebenenpatienten(31). Selektiver Immunglobulin-A-Mangel Der selektive Immunglobulin-A-Mangel (IgA-Defizienz, IgAD) ist durch deutlich erniedrigte(<0,07 g/l) oder nicht nachweisbare Serum-IgA-Spiegel, verbunden mit normalen IgG und IgM-Spiegeln, definiert. Ein Teil der Patienten weist zusätzlich eine IgG-Subklassendefizienz auf (z. B: IgG 2 -IgG 4 -Defizienz, [3]), was dann zum Entstehen einer Infektanfälligkeit beiträgt (14). Die IgA-Defizienz ist häufig (Inzidenzca. 1:700 bis 1:1000), und die meisten Personenmit IgAD sind asymptomatisch. IgG-Subklassendefizienz Voneiner IgG-Subklassendefizienz spricht manbei normalengesamt-igg-serumspiegeln, aber erniedrigter Konzentration einer oder mehrerer IgG-Subklassen. IgG-Subklassendefekte können isoliert oder assoziiert mit anderen definierten primären Immundefekten vorkommen. Bei der Ataxia teleangiectatica findet sich zum Beispiel häufig einigg2-undigg4-mangel. Dieklinische Relevanz eines IgG-Subklassendefektes ist individuell zu beurteilen und unterliegt einer großen Variation, wobei bes. eine zusätzliche Störung derantikörperbildung, z. B. selektiver Defekt der IgG-Antikörperbildung gegen bakterielle Polysaccharidantigene, zur Infektanfälligkeit führenkann. BeiVorliegen einer selektivenantikörperbildungsstörung werden Antikörper gegenbestimmte Antigene (z.b.non- oder Low-Responder gegen HepatitisB-Surface- Antigen) oder bestimmte Antigentypen (z. B. selektiveantikörperbildungsstörung gegen bakterielle Polysaccharidantigene) gar nicht oder signifikant vermindert gebildet. Dieser partielle Defekt der Antikörperbildung kann von anderen Auffälligkeiten der humoralen Immunität begleitet sein. Beispiele sind hier eine IgG-Subklassendefizienz oder die Defizienz bestimmter Immunglobulin-Isotypen wie z. B. die IgA- Defizienz. Dabei handelt es sich um eine überwiegende Störung der humoralen Immunität, d. h. die zell-mediierte Immunität istprinzipiell intakt.

5 155 Angeborene Antikörpermangelsyndrome Passageres Antikörpermangelsyndrom deskleinkindesalters Ab dem sechsten Lebensmonat steigen bei den meisten Säuglingen die IgG-Spiegel kontinuierlich an, begleitet von einem Anstieg der IgA- und IgM-Spiegel. Unterbleibt ein zeitgerechteranstieg v. a. von IgG,aber auch anderer Immunglobulin-Klassen, so spricht man von einem passageren Antikörpermangelsyndrom des Kleinkindesalters, wobei definitionsgemäß die Fähigkeit,Antikörper gegenproteinantigen,z. B. Impfantigene, zubilden, intakt ist (8). Die Ursachedieser Erkrankung ist bislang nicht geklärtund eine heterogene Ätiologie wahrscheinlich. KlinischeSymptomatik einer angeborenen Antikörperdefizienz Angeborener Antikörpermangel kann in jedem Alter manifest werden. Das klinische Bild ist dabei vor allem charakterisiert durch wiederholte bakterielle Infektionen des Respirations- und Gastrointestinaltraktes und/oder einzelne schwere tiefe überwiegendbakterielle Infektionenwie Osteomyelitis, Sepsis, Meningitis ([35], Tab. 2). Bei bestimmte Erkrankungen, wie z. B. CVID,kanndie durchdie verminderteantikörperbildung bedingte pathologische Infektanfälligkeitauchvon Symptomeneiner immunologischen Regulationsstörung begleitet werden, z. B. durch granulomatöse Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Lymphoproliferation, oder aber auch durch maligne vor allem hämatologische Erkrankungenkompliziert werden. Die häufigste klinische Präsentation bei signifikantem Antikörpermangel sind wiederholte bakterielle Infektionen des Atemwegstraktes (Otitits, Sinusitis, Bronchitis, Pneumonie), insbesondere durch bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Moraxella catharralis.diese rezidivierenden Infektionen können zuirreversiblen Schäden des LungengewebesimSinnevon Bronchiektasen, Lungenfibrose, Emphysem und letztlich zum Lungenversagen führen. Eine frühe Diagnose und engmaschige Betreuung sinddahernotwendig, um erheblichelangzeitfolgen zuverhindern. Bei Infektionen des Gastrointestinaltraktes handelt es sich z. B. bei CVID-Patienten vor allem umgiardia lamblia, Salmonellen oder Campylobacter jejuni, die zu chronischem Durchfall und Malabsorbtion führenkönnen. Im Gegensatz zubakteriellen Infektionen werdenvirusinfektionen bei Patienten mit Antikörpermangel in derregel ohne wesentliche Komplikationen eliminiert, es bleibt jedochkeine humoraleimmunitätzurück. Bei einzelnen Patienten, z. B. mit XLA, wurden chronischeenterovirus-in- fektionen des ZNSbeschrieben, und eine Anfälligkeit einzelner CVID-Patienten für Reaktivierungen von Infektionen mit Viren der Herpesfamilie (HSV, VZV, CMV) wird berichtet. Besonders bei CVID-Patienten können autoimmune, nicht-infektiöse inflammatorische und lymphoproliferative Komplikationen auftreten. Bei den autoimmunen Manifestationen handelt es sich vor allem umautoimmunthrombopenie oder autoimmun-hämolytischeanämie.bei manchencvid-patienten steht dieser Autoimmunphänotyp im Vordergrund und kann der Suszeptibilität gegen bakterielle Infektionen vorangehen. CVID kann auch mit organspezifischer Autoimmunität (Thyreoiditis, perniziöser Anämie, Vitiligo) assoziiert sein. Im Fall einer Arthritis bei CVID muss differenzialdiagnostisch eine Erreger-assoziierte Arthritis, z. B. durch Mykoplasmen, ausgeschlossen werden. Patienten mit XLA können auch unter Arthritis der großen Gelenke leiden, die sich unter Immunglobulin-Substitution zurückbildet. Die Ätiologie der XLA-assoziierten Arthritiden ist unklar, denn in der Regel gelingt im Gelenkspunktat kein Erregernachweis. Bis zu 10% der CVID-Patienten entwickeln eine granulomatöse Entzündung mit Sarkoidose-ähnlichen Läsionen in der Lunge,Haut, Leber, im ZNS, Knochenmark und in denlymphknoten.vor allemein Befall deszns, der Leberund derlunge können die Prognose wesentlich beeinflussen und sind oft schwierigzubehandeln. Im Bereich des Darms bestehen bei CVID-PatientenSprue-ähnlicheSymptome Tab. 2 Klinikeinesvariablen Immundefektsyndroms: männlicherpatient, geboren1975 (IVIG =intravenös verabreichte Immunglobuline) stationärer Aufenthalt Erkrankungen 03/1994 (18a) Anamnese: rezidivierende Pneumonie (imvergangenen Jahr etwa alle dreimonate), Gewichtsabnahme Diagnose: Pneumonie, Giardia lamblia Enteritis, Verdacht auf Abwehrschwäche 02/1998 (22a) Diagnose: Pneumonie 08/1999 (24a) Diagnose: Pneumonierechter Oberlappen; Leberabszess; abdominale Lymphadenopathie; 11/ /2000, 03/2000 (25a) 05/ / / /2000 (26a) Zustand nach Splenektomie wegen multipler Milzabszesse; Abszess des M.psoas, Operation eines Leberabszesses, Osteomyelitis IgG (mg/dl) <158 <195 <251 <195 IgA (mg/dl) <7 <33 <8 <33 IgM(mg/dl) <27 <30 <7 <30 inadäquatetherapieversuche einmalig IVIG 140 mg/kg Körpergewicht IVIG 100 mg/kg Körpergewicht alle 4 6 Wochen IVIG 140 mg/kg Körpergewicht als Therapie bei Infektion IVIG-Substitutionstherapie nicht indiziert

6 156 Ehl et al. und Crohn-ähnliche entzündliche Darmerkrankungen, die voninfektiöser Genese abgegrenzt werdenmüssen. Außerdem liegt ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome vor. Nicht-maligne Lymphoproliferationen, wiesplenomegalie,lymphadenopathieund noduläre lymphatische Hyperplasie des Gastrointestinaltraktes, sind bei CVID-Patienten relativ häufig. Aufgrund eineshöheren Risikosfür Lymphomemüssen Lymphknoten regelmäßig kontrolliert werden und bei Verdacht auf maligne Entartung entnommen werden. Lymphome bei CVID sind in der Regel extranodal und vom B-Zell-Typ. Bei Patienten mit XLA oder autosomalrezessiveragammaglobulinämie tretenerste klinischen Symptome typischerweise früh, unterumständen schon ab einemalter von 6 12 Monaten, auf, wobei die meisten Patientenmit XLAmit mehr oder weniger langerverzögerung imalter von1 4 Jahren diagnostiziert werden. Ein späteres Auftretenvon klinischensymptomen, wie z. B. bei etwa 10% der XLA-Patienten,deren Symptomeerst imvolksschulalter oder später beginnen (15), schließt jedoch eine XLA keineswegs aus. Imersten Lebenshalbjahr ist die Erkrankung durchdie passivübertragenen mütterlichen Antikörper maskiert. Die hervorstechende klinische Manifestation ist wiebei allenanderenformen einerschwe- renantikörperbildungsstörung, dasauftreten von wiederkehrenden und/oder therapieresistenten bakteriellen Infektionen der Atemwege (Otitis media, Sinusitis, Bronchitis,Pneumonie) und/oderschwer verlaufenden systemischen bakteriellen Infektionen(Sepsis, Meningitis,Osteomyelitis),vor allem mit kapselbildenden grampositiven Bakterien. Die häufigsten Erreger sind dabeipneumokokken, Haemophilus spp., Meningokokken (7, 15, 18), in geringererhäufigkeit kommen auch andere Erreger wie Staphylokokkenoder Pseudomonas aeruginosa vor. Hautinfektionen wiepyoderma gangraenosum, Abszesse oder Zellulitis können erstesymptome besonders im ersten Lebensjahr sein. Systemische Infektionen durch Mykoplasmen wurden beschrieben. Daneben besteht eineerhöhteanfälligkeit gegenüber Infektionen mit Enteroviren (Echo-, Coxsackie- und Polioviren), wobei neben einer Infektion des GastrointestinaltraktessekundärüberhämatogeneStreuung persistierende Infektionen des ZNS, der Haut, der Muskulatur und anderer Organe vorkommenkönnen(21). Diagnose einer angeborenen Antikörperdefizienz Hinsichtlich der diagnostischen Abklärung einer angeborenen Antikörperdefizienz solltendie fürdie adäquate Behandlung und BetreuungderPatientenunbedingt notwendigen Untersuchungen von dem großen Spektrum an weiterführenden Untersuchungenabgegrenzt werden, dieüberwiegend auch wissenschaftliche Fragestellungenbeantworten. Wiebei allenprimären Immundefektsyndromen ist auch hier die Durchführung mehr oderwenigerspezieller Laboruntersuchungen notwendig, sodass eine enge Kooperation zwischen dem behandelndenarzt(z. B. dempädiater) undeinem klinisch-immunologisch spezialisierten Zentrums einschließlich Speziallabor erforderlich ist. Eine angeborene Antikörperdefizienz sollte bei jedem Kind ausgeschlossen werden, bei dem eine über die Altersnorm erhöhte Frequenz an Atemwegsinfektionen (Otitis, Sinusitis, Bronchititis, Pneumonie) vorliegt. Wesentlich ist die Anamnese der Infektneigung mit den typischen bakterielleninfektionender Schleimhäute desatemund Verdauungstraktes. Die Anamnese muss außerdem eine sorgfältige Familienanamnese zum Ausschluss einer familären Häufung enthalten. Eine positive Familienanamnese (ein erkrankter Onkel mütterlicherseits, ein Cousin oder Bruder mit derselbenerkrankung) unterstütztz.b.dieverdachtsdiagnose einer XLA.Allerdings findet sichbei einem erheblichenteil der primären Immundefekte mit bekannter Vererbung eine Neumutation mit entsprechend unauffälliger Familienanamnese (18). Die entscheidende, primäre und kostengünstige Laboruntersuchung ist die quantitative Bestimmung der Serumimmunglobuline; sohaben z. B. CVID-Patienten erniedrigte IgG- und meist auch IgA-Serumspiegel. Ungefähr 85% zeigeneine zusätzliche Reduktion des IgM. Hierbei ist es wichtig, altersentsprechende Normwerte zu berücksichtigen und sekundäre Ursachen (z.b.eiweißverlust, immunsuppressive Behandlung) für eine Hypogammaglobulinämie auszuschließen. Die Bestimmung der IgG- Subklassen ist keine Routineuntersuchung und sollte gezieltbei Kindern mit typischer Klinik und grenzwertig normalen IgG-Serumwerten durchgeführt werden. Dagegen gibt es keinen Grund IgG-Subklassen bei bereits deutlich erniedrigtem Gesamt-IgG zu bestimmen. Neben der quantitativen Untersuchung der Serumimmunglobuline ist es wichtig, nach einer eingeschränkten Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper nach Impfungen oder Infektionen zusuchen.hierbei solltensowohl Impfantworten auf T-Zell-abhängige, meist Proteinantigene, als auch T-Zell-unabhängige, z. B. Polysaccharidantigen, untersucht werden. In entsprechend spezialisierten Zentren wird mithilfe weiterführender immunologischer Untersuchungen von B- und T-Zellen, funktioneller Untersuchungen, z.b.des Klassenwechsels, und genetischer Untersuchungen eine weitere Zuordnung des Immundefekts erfolgen. Soweit bekannt, erfolgt die weiterführende Diagnose der angeborenen Antikörperdefizienz durch Untersuchung der Expression des defekten Proteins (z. B. Btk-Expression auf Proteinebene mittels Western-Blot [10]) sowie durch den Nachweis dergenmutation.nur in wenigen Fällen führt derzeit die genetische Diagnostik zu einer Änderung der Therapieoptionen, sieist aber wannimmermöglichalsendgültige Diagnosesicherung sowie zur weiteren Betreuung derfamilie anzustreben. Fürdie KontrollesekundärerKomplikationen sind regelmäßige Untersuchungen des Blutbildes, des Erregerspektrums, der Milzgröße durch klinische Untersuchung und ggfs. Ultraschall sowie der Lungenfunktion bei Verdacht auf Einschränkung notwendig. Zum Ausschluss von Bronchiektasen und beginnenderlungenfibrose muss bei entsprechender Symptomatik eine Computertomographie desthorax durchgeführt werden. Die Abklärung der gastrointestinalen Symptomatik umfasst Stuhlkulturen, und bei beginnend chronischen Verläufen auch die Endoskopie desoberenund unterengastrointestinaltraktes.

7 157 Angeborene Antikörpermangelsyndrome Differenzialdiagnose Das infektanfällige Kind ist eines der häufigsten Probleme in der Pädiatrieund hat eine breite Differenzialdiagnose. Sie schließt die Anwesenheit von Risikofaktoren, wie ältere Geschwister,Betreuung in Tagesstätten, Rauchen in der Familie, sowie die Anwesenheit von prädisponierenden Erkrankungen, wie Asthma, Herz- oder Lungenerkrankungen, genetische Erkrankungen, wie Alpha-1-Antitrypsin-Mangel,zystische Fibrose oder Kartagener-Syndrome, HIV- Infektionen oder onkologische Erkrankungen ein. Wichtig ist der Ausschluss einer Reihe von Erkrankungen, die zu einer sekundären Antikörperdefizienz führen können(16). Behandlung der angeborenen Antikörperdefizienz Es gibt derzeit keine kurative Behandlung für Patienten mit primärer Antikörperdefizienz. Der lebenslange Ersatz von Immunglobulinen stellt jedoch eine effektive Behandlung dar,der bei den meisten Patienten zu einer Reduktion der klinischen Symptomatologie,z.B.der Infektanfälligkeit, führt. Immunglobuline können intravenös (IVIG) in 3- bis 4-wöchentlichenAbständeninDosen von mg/kg KG verabreicht werden. Die IgG-Talspiegel vor der nächsten Infusion müssen bei dieser Behandlung regelmäßig überwacht werden, und sollen nach heutigen Maßstäben mg/dl nicht unterschreiten. Eine individuelle Dosierung, entsprechend dem klinischen Bedarf des Patientenzur Infektkontrolle, istin Betracht zuziehen, die genannte Mindestdosierung sollte jedoch nicht unterschritten werden. Intravenöse Immunglobuline werden inder Regel gut vertragen; bei 1 10% der Patienten führen jedoch interkurrente Infektionen, schnelle Infusionsraten sowie die Temperatur des infundierten Präparates zum Auftreten von Nebenwirkungen wie Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Anaphylaktische Reaktionen sind selten, solltenaberinsbesondere beipatienten mit komplettem IgA-Defekt bedacht werden. Es empfiehlt sich daher, die ersten Infusionen unter Überwachungsbedingungen mit Reanimationsbereitschaft durchzuführen. Für das IVIG konnte überzeugend gezeigt werden, dass die Infektionsrate deutlich gesenkt werden kann und weniger Krankenhausaufenthalte oder antibiotische Therapiennotwendig sind. Einemindestens genauso effektive Therapie ist die subkutane Verabreichung der Immunglobuline (SCIG), die wöchentlich durch die Patientenselbstdurchgeführtwird.Die Immundefektzentren bieten eine entsprechende Schulung für Patienten und Angehörige an. Auch unter dieser Therapie sollten die Patientenalledrei Monatekontrolliert werden. Neben der Immunglobulin-Ersatztherapiemüssen bakterielleinfektionen rasch,in ausreichender Dosierung und ausreichender Therapiedauer behandelt werden. Eine Erregerisolation und Resistenztestungen sollten angestrebt werden. Bei manchen Patientenist eineantimikrobielleprophylaxesinnvoll, die demkeimspektrum desindividuellen Patienten angepasst werden sollte. Cotrimoxazol oderamoxicillin sind in der Regeldafür geeignete Medikamente. Die Therapie derautoimmunmanifestationen der CVID-Erkrankung einschließlich Autoimmunzytopenie und entzündlicher Darmerkrankungen stellt oft eine Herausforderung dar, die nur in Zusammenarbeit mit Immundefektzentren durchgeführt werden sollte. Für keine dertherapien besteht eine ausreichende Evidenz. Meist werden zunächst Steroide systemisch oderlokaleingesetzt. All diese Therapiemaßnahmen müssen von einer intensiven Aufklärungs- und Beratungstätigkeit einschließlich psychosozialer Betreuung dieser chronisch kranken Kinder begleitet werden. Hier müssen derkinderarzt inderpraxisundim Immundefektzentrum engzusammenarbeiten. Literatur 1.Boyle JM, BuckleyRH.Populationprevalenceof diagnosedprimaryimmunodeficiencydiseases in the United States. J Clin Immunol 2007; 27: Bruton OC. 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