Fachinformation März 2017

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1 Definition. Die Hämochromatose beschreibt ein Krankheitsbild, das durch vermehrte Eisenspeicherung im Organismus entsteht. Die Ursachen für die Eisenüberladung können primärer oder sekundärer Natur sein. Die klinische Symptomatik ist auf die toxische Wirkung des Eisenüberschusses zurückzuführen. Pathogenese. Der Eisengehalt des gesunden Organismus beträgt mg/kg KG. Der Gehalt variiert in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Etwa 75% des Gesamteisen liegen in funktioneller Form in der Erythropoese als Hämoglobin vor. Der restliche Anteil (25%), das Speichereisen, verteilt sich zwischen Leber (60%) und Makrophagen (40%). Bei der Eisenüberladung wird das überschüssige Gesamtkörpereisen als Ferritin und Hämosiderin gespeichert. Dieser Anteil kann um das 20 bis 30-fache erhöht sein. Die Regulation des Eisenhaushalts erfolgt über eine Steigerung oder Verminderung der intestinalen Eisenabsorption. Bei gefüllten Eisenspeichern werden normalerweise täglich 1-2 mg Eisen enteral aufgenommen. Der Transport von Eisen aus dem Darmlumen über die Enterozyten ins Blut erfolgt durch spezifische Eisen-Transportproteine (DMT1). Etwa dieselbe Eisenmenge die aufgenommen wird, geht täglich durch Blutverlust und Ausscheidung wieder verloren. Die ausgeschiedene Eisenmenge kann allerdings nicht reguliert (also auch nicht gesteigert) werden. Der zentrale Regulator des Eisenstoffwechsels ist das Protein Hepcidin. Seite 1 von 7

2 Hepcidin reguliert die intestinale Eisenabsorption. Es bindet an den Eisentransporter Ferroportin. Dieser ist an der basolateralen Zellmembran der Enterozyten lokalisiert. Durch diese Bindung wird Ferroportin in das Zellinnere des Enterozyten aufgenommen, wo er abgebaut wird. Damit wird der Export von Fe2+ aus den Darmepithelzellen in das Blut verhindert. Das aufgenommene Eisen verbleibt in Form von Ferritin in den Enterozyten und gelangt nicht in die Zirkulation (Abbildung). Links: Bei gefüllten Eisenspeichern bildet die Leber vermehrt Hepcidin. Hepcidin führt zum Abbau von Ferroportin und stoppt so den Eisentransport aus den Enterozyten ins Plasma. Rechts: Bei Eisenbedarf wird die Synthese von Hepcidin in der Leber unterdrückt. Über Ferroportin kann Eisen aus den Darmepithelzellen in die Zirkulation eintreten. Bei inflammatorischen Zuständen induziert Interleukin-6 die Bildung von Hepcidin. Dies führt zu einem funktionellen Eisenmangel: Das Eisen verbleibt in den Enterozyten als Ferritin und wird nicht in die Zirkulation abgegeben. Alkohol hingegen hemmt die Synthese von Hepcidin und fördert damit die Aufnahme von Eisen in die Zirkulation. Ein Mangel an Hepcidin (genetisch oder erworben) führt immer zu einem nicht regulierten Einstrom von Eisen in die Blutbahn und in der Folge zu einer Eisenüberladung mit potentieller Schädigung der Organe. Darmlumen Viel Hepcidin Wenig Hepcidin Ausreichend Eisen vorhanden Interleukin 6 Enterozyten DMT1 Eisenbedarf Alkohol Hämochromatose Hepcidin Ferroportin Ery Wenig Eisen Blutbahn Viel Eisen Seite 2 von 7

3 Ursachen. Primäre Hämochromatosen. Sie sind angeboren. Sie werden in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Mutation in 4 Typen unterteilt. Sekundäre Hämochromatosen. Pathomechanismen 1. Vermehrte enterale Absorption von Eisen bei hyperproliferativer oder ineffektiver Erythropoese: Thalassämien, Sichelzellanämien, hereditäre Sphärozytose, kongenitale dyserythropoetische Anämie, sideroblastische Anämie, Myelofibrose, Myelodysplastische Syndrome 2. Regelmäßige parenterale Verabreichung von Eisen in Form von Transfusionen 3. Andere: alkoholischer Leberschaden (ASH), nicht-alkoholischer Leberschaden (NASH), Virushepatitis, Adipositas. Prävalenz. Die hereditäre Hämochromatose ist mit einer Prävalenz von 1:200 die häufigste genetisch bedingte Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung. Klinisches Bild. Die Symptome treten meist zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr auf, wobei Frauen gewöhnlich erst nach der Menopause betroffen sind. Das klinische Bild der Hämochromatose ist weitgehend unspezifisch. Ein großer Teil der Patienten wird aufgrund chronischer Müdigkeit und Schwäche vorstellig, gefolgt von generalisierten Arthralgien, sowie Herzproblemen, Impotenz, Bauchschmerzen und Hautveränderungen. Das Vollbild der Hämochromatose ist selten und gewöhnlich bei Patienten mit Serum- Ferritinspiegeln >1000 µg/l zu sehen. Die häufigsten Befunde zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind Hepatomegalie, Hyperpigmentation v.a. an sonnenexponierten Stellen, EKG-Veränderungen, Diabetes mellitus, Kardiomyopathie und Splenomegalie. Die meisten Patienten werden heutzutage frühzeitig diagnostiziert, häufig im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen oder von Screening bei positiver Familienanamnese. Eine unbehandelte Hämochromatose führt zur Entwicklung einer Leberzirrhose mit dem damit verbundenen erhöhten Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (3-4%/Jahr). Weitere Gründe für eine erhöhte Mortalität sind Diabetes mellitus und Kardiomyopathie. Bei therapierten Merkmalsträgern ist mit einer normalen Lebenserwartung zu rechnen. Seite 3 von 7

4 Labordiagnostik. Klinisch-chemische Untersuchungen. Ferritin. Zwischen dem Serum-Ferritin und dem Gesamtspeichereisengehalt im Körper besteht eine positive Korrelation. Eine Erhöhung kann bei primärer (genetischer) aber auch bei sekundärer Eisenüberladung auftreten. In jedem Fall korreliert ein hohes Ferritin mit dem Risiko für eine Lebererkrankung. Erhöhte Ferritinspiegel sind nicht spezifisch für eine Hämochromatose. Differentialdiagnostisch ist an einer Erhöhung durch Entzündungen (Erhöhung anderer Akute-Phase-Proteine wie CRP und Fibrinogen), metabolisches Syndrom, chronischer Alkoholismus, Neoplasien, Steatohepatitis, Virushepatitis und Hämolyse zu denken. Die Anamneseerhebung sollte auch Fragen zu Alkoholkonsum, Verwendung von Eisenpräparaten und Einnahme von Vitamin C enthalten. Transferrinsättigung. Eine Transferrin-Sättigung >45% mit gleichzeitig erhöhtem Ferritin (>300 µg/l bei Männern, >200 µg/l bei Frauen) ist ein frühes Zeichen für eine Hämochromatose. Bei jüngeren Patienten kann Ferritin noch normal sein. Leberenzyme (GOT, GPT). Typischerweise ist die GPT erhöht. Bei Patienten ohne positive Familienanamnese schließen ein normales Ferritin sowie eine Transferrinsättigung <45% eine Hämochromatose weitestgehend aus. Genetische Untersuchungen. Einteilung. Involviertes Gen, Protein Phänotyp Mechanismus Vererbung Typ 1 HFE, Hfe-Protein Klassische Form, Manifestation im Erwachsenenalter Niedrige Hepcidinexpression Typ 2a HJV, Hemojuvelin Schwerste Form, Juveniler Beginn Niedrige Hepcidinexpression Typ b HAMP, Hepcidin Juveniler Beginn Hepcidin nicht vorhanden Typ 3 TfR2, Transferrin-Rezeptor 2 Manifestation im Erwachsenenalter Niedrige Hepcidinexpression Typ 4 SCL40AI, Ferroportin Manifestation im Erwachsenenalter Verminderter Eisenexport, Hepcidininsensitives Ferroportin Dominant Seite 4 von 7

5 Genetik. Bei der Hämochromatose liegen die meisten Mutationen im HFE-Gen (90-100% der Fälle). Die Allelfrequenz, also die Häufigkeit der Mutation in der Population, liegt bei 10% bei der C282Y-Substitution und 20% bei der H63D-Substitution. Das bedeutet, 1 von 5 Personen aus der kaukasischen Bevölkerung ist heterozygot für H63D bzw. 1 von 10 Personen für C282Y. Die klinisch relevanteste Mutation ist die C282Y Substitution. Mehr als 90% der Patienten mit Hämochromatose sind homozygot (C282Y/C282Y) für diese Mutation. Die zweithäufigste Konstellation, die mit Hämochromatose assoziiert ist, ist die compoundheterozygote Form C282Y/H63D. Sie kommt bei etwa 5% der Fälle vor. Andere HFE-Genotypen (z.b. S65C) treten gewöhnlich klinisch nicht in Erscheinung (wenn, dann in Form einer Compound-Heterozygotie mit C282Y). Ausnahmen stellen sehr seltene, meist familiäre Mutationen dar, die klinisch relevant sein können. Penetranz der Genotypen. Unter Penetranz versteht man in der Genetik die Häufigkeit mit der sich ein Genotyp als entsprechendes Merkmal im Phänotyp manifestiert. Die Penetranz der Genotypen bei der Hämochromatose ist unvollständig und wird durch genetische Polymorphismen und Umweltfaktoren beeinflusst. Beim homozygoten Genotyp C282Y weisen 75% der Männer und 50% der Frauen klinische bzw. laborchemische Zeichen einer Hämochromatose auf. Beim compound-heterozygoten Genotyp C282Y/H63D ist die Penetranz der Erkrankung noch geringer. Treten bei diesem Genotyp Symptome einer Eisenüberladung auf, so liegen zusätzliche Komorbiditäten oder Risikofaktoren vor. Laborchemisch können eine erhöhte Transferrin-Sättigung und ein erhöhtes Serum-Ferritin vorliegen, unter Umständen ohne klinische Relevanz. Allerdings sollten sekundäre Ursachen einer Eisenüberladung ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit klinisch bestätigter Hämochromatose, bei denen die C282Y-Variante nicht oder nur in heterozygoter Form nachgewiesen wurde und bei denen weiterhin der Verdacht auf eine hereditäre Hämochromatose besteht (Ausschluss sekundärer Ursachen), kann eine Analyse des kompletten HFE-Gens zum Nachweis seltener Mutationen oder eine Panel- Diagnostik der Hämochromatose-assoziierten Gene HFE, HFE2, HAMP, TRF2, SCL40A1 und BMP6 durchgeführt werden. Risikofaktoren. Geschlecht: Der physiologische Blutverlust von Frauen während der Menstruationsblutung und bei Schwangerschaften hat einen protektiven Effekt. Die Serum-Ferritinspiegel steigen daher bei Frauen erst nach der Menopause an. Seite 5 von 7

6 Umweltfaktoren Exzessiver Alkoholkonsum (>60 g Alkohol/Tag) führt zur rascheren Progression einer symptomatischen Hämochromatose und insbesondere zur schnelleren Entwicklung einer Leberzirrhose. Hepatitis C Infektionen sind ebenso mit einer rascheren Progression zur Leberzirrhose assoziiert. Lebererkrankungen wie die nicht-alkoholische Fettleber können unter Umständen zu hohen Ferritinspiegeln wie bei der HFE-Hämochromatose führen. Familienscreening. Bei Diagnosestellung einer Hämochromatose inklusive des genetischen Nachweises ist die Untersuchung insbesondere von erstgradig Verwandten sinnvoll. Therapeutisches Vorgehen bei HFE-Hämochromatose. Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung keine Hepatomegalie haben sowie ein Serum-Ferritin <1000 µg/l und normale Transaminasen aufweisen, haben gewöhnlich weder eine Leberfibrose noch zirrhose. Eine weitergehende Abklärung, insbesondere mittels Leberbiopsie, ist bei Patienten mit Serum-Ferritinwerten >1000 µg/l notwendig, da bei Vorliegen einer Leberzirrhose das Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms dauerhaft erhöht ist. Wird in der Leberbiopsie eine Leberzirrhose festgestellt, so sind regelmäßige Kontrollen zur Früherkennung eines hepatozellulären Karzinoms angezeigt (siehe unten). Erhöhte Transaminasen sind als Hinweis für eventuell vorliegende begleitende Lebererkrankungen zu werten. Die nicht-alkoholische Steatohepatitis sowie eine Hepatitis C Infektion können durch die Eisenüberladung aggraviert werden. Langfristige therapeutische Maßnahmen. Phlebotomie. Die Aderlasstherapie ist die Behandlung der Wahl. Eine frühzeitige Therapie (sobald die Ferritinwerte erhöht sind: Männer >300µg/L, Frauen >200µg/L), ist angezeigt. Die Ferritin- Zielwerte liegen zwischen 50 und 100 µg/l. Die initiale Aderlasstherapie wird 1x wöchentlich durchgeführt. Dabei sind regelmäßige Kontrollen des Hämoglobins notwendig. Ferritinkontrollen werden 1x im Monat empfohlen. Die Therapie lindert vor allem Beschwerden wie Müdigkeit sowie Hautpigmentierung und führt zur Normalisierung der Leberfunktionsparameter genauso wie zur teilweisen Rückbildung der Leberfibrose. Die Arthropathien sprechen weniger gut darauf an. Eine Leberzirrhose ist hingegen irreversibel und das erhöhte Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bleibt bestehen. Eine engmaschige Kontrolle der Patienten mittels Ultraschall und Bestimmung von AFP im Serum ist dann notwendig. Patienten die vor der Ausbildung einer Zirrhose erfolgreich behandelt werden, haben eine normale Lebenserwartung. Seite 6 von 7

7 Alternativen Therapien. Eisenchelatoren können in Einzelfällen eine Alternative darstellen. Ernährung und Lebenstil Eine spezielle Diät ist nicht erforderlich. Empfohlen wird das Vermeiden von großen Mengen an rotem Fleisch, von Innereien sowie von Vitamin-C-Supplementen. Da Alkohol einer der wichtigsten hepatotoxischen Faktoren ist, ist ein mäßiger Alkoholkonsum zu bevorzugen. Quellenangabe 1. Adams P C. Epidemiology and diagnostic testing for hemochromatosis and iron overload. International Journal of Laboratory Hematology 2015, 37 (Suppl. 1): Krayenbühl P-A, Nowak A, Beise U.. Medix Guideline 7/ Powell L W, Seckington R C, Deugnier Y. Haemochromatosis. Lancet 2016, 388: Mohamed M. Hereditary haemochromatosis. BMJ 2016, 353:i Ekanayake D, Roddick C, Powell L W. Recent advances in hemochromatosis: a 2015 update. Hepatol Int 2015, 9: Thomas L. Labor und Diagnose. 8. Auflage TH-Books Verlagsgesellschaft Seite 7 von 7