Biomonitoring aromatischer Amine Beispiele aus der Praxis

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1 Biomonitoring aromatischer Amine Beispiele aus der Praxis Dr. Tobias Weiß, Forschungsinstitut für Arbeitsmedizin der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung (BGFA), Institut der Ruhr-Universität Bochum. Ein Großteil der aromatischen Amine ist als humankanzerogen (K1) oder als kanzerogen im Tierversuch (K2) eingestuft bzw. steht im Verdacht, krebserzeugend zu sein. Darüber hinaus sind aromatische Amine in der Regel gut hautgängig. Arbeitsmedizinisch relevante innere Belastungen gegenüber aromatischen Aminen können nicht nur beim direkten Umgang mit Vertretern dieser Stoffgruppe bestehen, sondern können ihre Ursache auch in einer Exposition gegenüber Vorläufersubstanzen wie aromatischen Isocyanten, aromatischen Nitroverbindungen, Azofarbstoffen, Guanidinen etc. haben. Anhand dreier Anwendungsbeispiele aus der arbeitsmedizinischen Praxis (4,4 -Methylendianilin als Harzhärterkomponente im Nasslaminatverfahren, 2,4,6-Trinitrotoluol bei der Entsorgung von Rüstungsaltlasten, o-toluidin in der Gummiindustrie bei Einsatz von Di-o-Tolylguanidin als Zweitbeschleuniger) wird der Nutzen des Biomonitoring bei der Objektivierung von Belastungen mit hautgängigen Stoffen, bei Tätigkeiten im Freien, der Identifizierung von Belastungsschwerpunkten sowie der Effektivitätskontrolle angewandter Schutzmaßnahmen dargestellt. Darüber hinaus wird auf die Hintergrundbelastung der beruflich nicht exponierten Allgemeinbevölkerung mit aromatischen Aminen hingewiesen. Diese Hintergrundbelastung aus verschiedensten und zum Teil noch nicht identifizierten Quellen ist insbesondere bei der Bewertung von beruflichen Expositionen zu beachten. 4. Workshop Biomonitoring in der Praxis Anwendungen und Nutzen Berlin, 10. Oktober 2007

2 Forschungsinstitut für Arbeitsmedizin der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung Institut der Ruhr-Universität Bochum Biomonitoring Aromatischer Amine Beispiele aus der Praxis Institut und Poliklinik für Arbeits-, Sozialund Umweltmedizin Friedrich-Alexander Universität Erlangen-Nürnberg Dr. rer. nat. Tobias Weiß 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin 10. Oktober 2007

3 Toxikologische Eigenschaften Aromatischer Amine Met-Hb-Bildung Kanzerogenität (Hauptzielorgan Harnblase) (DFG) (IARC) Anilin 4 (MAK: 2ppm) 3 o-toluidin 1 2A p-toluidin 3 - o-anisidin 2 2B 4-Chloranilin 2 2B 4-Aminobiphenyl Naphthylamin 1 1 4,4 -Diaminodiphenylmethan 2 2B 2,4,6-Trinitrotoluol 3B 3... Aromatische Amine werden i.d.r. gut über die Haut aufgenommen! T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

4 Biomonitoring und neue GefStoffV 15 Arbeitsmedizinische Vorsorge; Abs. 2 Biomonitoring ist, soweit anerkannte Verfahren dafür zur Verfügung stehen und Werte zur Beurteilung, insbesondere biologische Grenzwerte, vorhanden sind, Bestandteil der arbeitsmedizinischen Vorsorgeuntersuchungen 16 Veranlassung und Angebot arbeitsmedizinischer Vorsorgeuntersuchungen Aromatische Amino- und Nitroverbindungen sind Bestandteil der Liste Anhang V, Nr. 1 Aromatische Amine sind hautresorptiv Aromatische Amino- und Nitroverbindungen sind z.t. in Kategorien 1 und 2 krebserzeugender Arbeitsstoffe eingruppiert notwendig: Ermittlung und Festlegung von risikobasierten Grenzwerten T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

5 Vereinfachter Metabolismus Detoxifizierung NH 2 N Ac H Arylamin NAT N-Acetyl-Arylamin CYP Met-Hb Hb GSH Glutathion-Addukt Ac N H N-Acetyl-Arylamin Toxifizierung N H OH N-Hydroxy-Arylamin UDPGA N NAT Glu OH N-Glucuronyl-N-Hydroxy-Arylamin N H O Ac O-Acetyl-Hydroxylamin NADPH NADP + H Hb N O N S Nitroso-Arylamin Leber Blut Harnblase O Hb-Addukt Hb DNA-Addukte N H OH N-Hydroxy-Arylamin T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

6 Mögliche Biomonitoringparameter für Aromatische Amine Aromatische Amine im Urin Kurzzeitparameter für letzte Schicht (t 1/2 im Bereich von Stunden) wenig invasiv Hämoglobinaddukte Aromatischer Amine im Blut Langzeitparameter für die mittlere Belastung der letzten 4 Monate (Lebenszeit Erythrozyten ca. 120 Tage) Blutabnahme notwendig Aufwändige Analytik, höhere Kosten T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

7 Beispiele aus der Praxis 4,4 -Methylendianilin (MDA) im Nasslaminatverfahren 2,4,6-Trinitrotoluol (TNT) bei der Entsorgung von Rüstungsaltlasten o-toluidin in der Gummiindustrie Hintergrundbelastung der Allgemeinbevölkerung T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

8 Beispiel 1: MDA im Nasslaminatverfahren 18 pot. exponierte Anwender des Nasslaminatverfahren 3 Untersuchungsblöcke / Schutzmaßnahmen Problem: häufig wechselnde Tätigkeiten, MDA-Luftkonzentrationen < NWG 30 MDA [µg/l] (Nachschicht) Urin 5 0 Ohne Atemschutz Mit Atemschutz Spezielles Schutzkonzept Ausgangssituation mit Atemschutz ohne Atemschutz aber PSA (Overalls, Handschuhe, Spritzschutz) T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

9 Hauptaufnahmepfad MDA MDA in der Arbeitsplatzluft [µg/m 3 ] Assoziation Luft/Urin DFG Luftmessung an den Arbeitsplätzen Im Biomonitoring gemessener Wert (Median) MDA im Urin [µg/l] T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

10 Beispiel 2: TNT bei der Munitionsentsorgung 13 pot. exponierte Munitionszerleger 13 Kontrollen 3 Untersuchungsblöcke / Schutzmaßnahmen Problem: häufig wechselnde Tätigkeiten, teilweise im Freien 4A26DNT im Urin [µg/l] Urin Untersuchungsblock 1 Untersuchungsblock 3 Untersuchungsblock 2 T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin, A26DNT Hb-Addukte [ng/l Blut] Hb-Addukte Untersuchungsblock 1 Untersuchungsblock 3 Untersuchungsblock 2 Ausgangssituation Sofortmaßnahmen (PSA (Filtermasken, Handschuhe), Hygienevorschriften) zusätzlich zu 2. bauliche Veränderungen (Hagmann et al. 2004/ASU)

11 Beispiel 3: o-toluidin in der Gummiindustrie 69 Arbeiter aus 4 Betrieben der Deutschen Gummiindustrie (64 männlich, 5 weiblich; 44 Raucher) Exposition gegenüber o-toluidin aufgrund thermischer Zersetzung des Zweitbeschleunigers Di-o-Tolylguanidin (DOTG) Alter Jahre (Median 37,5 Jahre) 57 personengebundene Luftmessungen 69 Nachschicht-Urinproben 67 Blutproben 57 Beschäftigte mit vollständigen Datensätzen T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

12 o-toluidin in der Luft [µg/m 3 ] Ergebnisse: Luftmessungen (personengebunden) Mischerei N=5 Halbzeugfertigung N=3 Vulkanisation N=23 ehemaliger TRK (500 µg/m 3 ) o-toluidin in der Luft Endkontrolle N=4 Ambient Air (indoor): ~ 0,02 µg/m 3 T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

13 o-toluidin im Urin [µg/l] Ergebnisse: Biological Monitoring 300 1, ,2 90 1,0 80 0, ,6 50 0, , ,0 0 Mischerei N=7 Zoom o-toluidin im Urin Allgemeinbevölkerung N=200 Halbzeug-Vulkanisatiofertigung N=24 N=3 Endkontrolle N=4 T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

14 Ergebnisse: Biological Monitoring adducts in blood [ng/l] Zoom o-toluidin Hb-Addukte 0 Mischerei N=7 Allgemeinbevölkerung N=200 Halbzeug-Vulkanisatiofertigung N=24 N=3 Endkontrolle N=4 T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

15 Ergebnisse: Assoziation Urin vs. Luft 1,000,000 o-toluidin im Urin [ng/l] 100,000 10,000 1, R 2 = Aber: signifikant erhöhte (relative) innere Belastungen bei Arbeitern mit geschädigter Haut (Korinth et al. 2007/OEM) o-toluidin in der Luft [ng/m 3 ] T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

16 o-toluidin in der Gummiindustrie Innere Exposition ist hauptsächlich bestimmt durch Äußere Exposition (Arbeitsplatzluft) Abteilung/Tätigkeit aber: bei geschädigter Haut kann es zu erhöhter Aufnahme kommen Innere Exposition ist nicht bestimmt durch Raucherstatus Acetyliererstatus T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

17 Hintergrundbelastung der Allgemeinbevölkerung Tabakrauchinhaltstoffe NH 2 NH 2 NH 2 CH 3 NH 2 OCH 3 CH 3 Anilin o-toluidin p-toluidin o-anisidin NH 2 CH 3 m-toluidin 2-Naphtylamin NH 2 H 2 N NH 2 4-Aminodiphenyl NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 Cl Cl Cl Cl 3-Chloranilin Cl 4-Chloranilin 3,5-Dichloranilin Cl 3,4-Dichloranilin Pflanzenschutzmittel-Metabolite T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

18 Chromatogramm einer nativen Blutprobe (Hb-Addukte) Abundance Anilin (380 ng/l) o-t (16.4) m-t (50.7) 3-ClA (141.8) 4-ClA (50.4) NA (Zoom) o-a (5.7) p-t (12.8) 3,5-DClA (28.4) 3,4-DClA (1.3) 2-NA (0.9) 4-ABP (4.9) [Time] T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

19 Ergebnisse Hb-Addukte (N=200) Allgemeinbevölkerung [ng/l] Median 95 % Bereich positive Befunde Anilin % o-toluidin 22,6 82 <NWG % m-toluidin 32,4 120 <NWG ,5% p-toluidin 8,6 34 <NWG ,5% o-anisidin 2,1 16 <NWG ,4% 2-Naphthylamin 1,2 2,8 <NWG - 8,9 60% 4-Aminodiphenyl 2,4 16 <NWG % 3-Chloranilin 7,4 47 1, % 4-Chloranilin 31,1 155 <NWG ,5% 3,4-Dichloranilin 2,6 10 <NWG ,5% 3,5-Dichloranilin 13,0 53 <NWG ,5% T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

20 Quellenbetrachtung: Aromatische Amine im Urin Anilin Urin m-toluidin Urin rel. Summenhäufigkeit [%] Nichtraucher Raucher Konzentration Anilin [µg/l] 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 Konzentration m-toluidin [µg/l] o-anisidin 3- und 4-Chloranilin 3,4- und 3,5-Dichloranilin o-toluidin p-toluidin 2-Naphthylamin 4-Aminodiphenyl T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

21 Quellenbetrachtung: Hb-Addukte 4-ADP Addukte p-toluidin Addukte rel. Summenhäufigkeit [%] Nichtraucher Raucher ADP-Addukte im Blut [ng/l] signifikant: p-toluidin 4-Aminodiphenyl T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin, p-toluidin-addukte im Blut [ng/l] nicht signifikant: Anilin o-, m-toluidin (aber erhöht) o-anisidin 2-Naphthylamin Mono- u. Dichloraniline

22 Hintergrundbelastung der Allgemeinbevölkerung 1. Durch individuellen Tabakkonsum wesentlich beeinflusst: o-toluidin m-toluidin p-toluidin 4-Aminodiphenyl 2-Naphthylamin 2. Durch den individuellen Tabakkonsum nicht beeinflusst: Anilin o-anisidin 3. Nicht im Tabakrauch enthaltene Arylamine (Quelle Nahrungsmittel?): 3-Chloranilin 4-Chloranilin 3,4-Dichloranilin 3,5-Dichloranilin T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

23 Zusammenfassung Bei hautgängigen Stoffen ist Biological Monitoring (BM) einzig geeignetes Instrument zur Expositionsabschätzung aber nach GefStoffV kein Instrument zur Durchführung der Gefährdungsbeurteilung Hervorragendes Instrument zur Effektivitätsprüfung von Schutzmaßnahmen aber nach GefStoffV kein Instrument zur Kontrolle von Schutzmaßnahmen Bei kanzerogenen (K1, K2) aromatischen Aminen derzeit keine Beurteilungswerte im Sinne der GefStoffV vorhanden, daher BM im Rahmen von Angebotsuntersuchungen Vorläufersubstanzen beachten Isocyanate Nitroanaloga Azofarbstoffe Guanidine... Hintergrundbelastung der Allgemeinbevölkerung beachten T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,

24 Danksagung Institut für Arbeits-, Umwelt- und Sozialmedizin der Universität Erlangen-Nürnberg (IPASUM) Land Baden-Württemberg (Programm Lebensgrundlage Umwelt und ihre Sicherung, BW-Plus) BG Chemie Labormitarbeiter beteiligte Werks- und Betriebsmediziner Probanden T. Weiß, 4. Workshop Biomonitoring, BAuA, Berlin,