Referent: Sebastian Krämer Betreuerin: Saskia Hähn

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Richard Becker
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2 Inhaltsübersicht 1. Allgemeines zur C-F Bindung 2. Überblick über die Geschichte der fluorierten organischen Verbindungen 3. Die Eigenschaften fluorierter Reagenzien 4. Herstellung von fluororganischen Verbindungen 5. Verwendung von Fluorreagenzien 6. Literatur

3 1. Allgemeines zur C-F Bindung Fluor bildet die stärkste Einfachbindung zu Kohlenstoff aus C H F Cl Br I O C-X ~ Tabelle: Bindungsenergien (in kj/mol) Fluor besitzt einen ähnlichen Van der Waals Radius wie Wasserstoff (135 zu 120 pm). Daher Wasserstoffmimik und der Einsatz in Pharmazeutika

4 Durch die hohe Elektronegativität (4,0 nach Pauling) ist die C-F Bindung sehr stark polarisiert (C δ+ -F δ- ). Dies beeinflusst die Nachbargruppen (z.b. Acidität, siehe Trifluoressigsäure) pk S 4,76 0,23 Fluor bildet starke Wasserstoffbrücken aus, daher kann sich die Molekülgeometrie u.u. stark ändern, wenn Fluor als Substituent eingeführt wird.

5 2. Überblick über die Geschichte der fluorierten organischen Verbindungen - 20 er: Fluoraromaten durch Balz-Schiemann Reaktion er: Kühlmittel (Frigen), Feuerlöscher (Halon), Polymere (Teflon), Treibmittel in Spraydosen - 50 er: chemische Kampfstoffe, Pharmazeutika - Seit den 80 ern: LCD s in Aktiv Matrix Displays

6 3. Die Eigenschaften fluorierter Reagentien Trotz der starken Polarisierung der C-F Bindung ist diese weitestgehend inert, da F - eine sehr schlechte Abgangsgruppe ist (in organischen Lösemitteln) Allerdings werden die Nachbargruppen (v.a. Carbonylgruppen) durch den starken -I Effekt aktiviert und weisen eine sehr viel größere Carbonylaktivität auf

7 3.1 in Alkanen Perfluorierte organische Moleküle sind i.d.r. inert und daher ungiftig. Terminale -CHF 2 Gruppen werden im Körper oxidativ zu -CF 2 -COOH metabolisiert, diese sind toxisch

8 3.2 in Aromaten H H H Benzol geht S E Ar Reaktionen ein H H H Perfluorbenzol nicht

9 Elektronenverteilung im Benzol und Perfluorbenzol

10 4. Herstellung von Fluororganischen Verbindungen 4.1 Direktfluorierung Problem: R-CH 3 + F 2 R-CH 2 F + HF H = -479 kj / mol Bindungsenthalpien: F kj / mol H-F 567 kj / mol Reaktionsenthalpie größer C-H 415 kj / mol als die C-C Bindungsenergie C-C 350 kj / mol C-F 485 kj / mol C-O 350 kj / mol

11 Lösung: Arbeiten in extremer Verdünnung (z.b. 10% F 2 in N 2 ) Das F 2 Molekül muss während der Reaktion aktiviert werden (in elektrophilen Additionen) δ - δ + δ + Keine stereospezifischen Additionen an Doppelbindungen

12 4.2 Elektrofluorierung Prinzip: Organische Substrate werden in wasserfreier Flusssäure elektrolysiert. Anode: Nickel Kathode: Edelstahl Spannung: 4,5-6V unterhalb der F 2 Entwicklung Es bildet sich an der Anode NiF 3 /NiF 4- welches die organischen Substrate perfluoriert. Bsp:

13 4.3 Nucleophile Fluorierung z.b. Finkelstein Reaktion Hohe Nucleophilie des Fluoridions in wasserfreien Lösemitteln und durch großes Gegenion. Nacktes Fluorid ist ein äußerst starkes Nucleophil!

14 4.4 Hydrofluorierung Formal: Addition von HF an Doppelbindungen, aber wasserfreie HF gefährlich, wegen der niedrigen Sdt. Lösung: z.b.: Olah s Reagenz (70% HF in Pyridin) HF F Allgemeines Schema: H HF H H F F

15 Abwandlung: die Halofluorierung hier keine Addition von H +, sondern von X + (X = Cl, Br, I) Epoxidöffnung:

16 5. Verwendung von Fluorreagenzien 5.1 Für NMR Analytik Natürliches Isotop: 100% 19 9F (γ = 25,2* / Ts ; Vgl: 1 1H γ = 26,7* / Ts ) Wegen Wasserstoffmimik und den NMR Eigenschaften sehr gut geeignet um Wirkorte und Mechanismen im Körper zu verfolgen. (Auch Positronen Tomografie mit 18 9F)

17 5.2 Als Pharamzeutika Verwendung von fluorierten Pharmazeutika aufgrund verschiedenster Eigenschaften dieser Verbindungen: - Ein oder mehrere C-F Bindungen erhöhen die Lipophilie eines Moleküls (wichtig bei der Blut-Hirn Schranke Psychopharmaka) Verteilungskoeffizient (P) Oktanol/Wasser lg(p) 0,5 2,7

18 - Fluor als starker H-Brückenakzeptor kann eine bestimmte Konformation begünstigen 3D Struktur von Proteinen H 2 N HO HO F O H z.b.: Noradrenalin Analoga (β und α Form) - Veränderung von Säurestärken in einem Molekül bewirkt u.u. einen veränderten Abbau im Körper ca. 50% der in Entwicklung befindlichen Pharmazeutika enthalten Fluor (Stand 2000)

19 5.3 In organischen Synthesen mit Tetrafluorethen: - farbloses, hochentzündliches, krebserzeugendes Gas - chemisch nicht stabil (Zerfall zu C und CF 4 ) - muss mit einem Stabilisator versehen werden - Polymerisation startet auch explosionsartig bei geringer (thermischer) Belastung

20 Nucleophiler Angriff an der Doppelbindung in protischen Lösemitteln In aprotischen Lösemitteln

21 Problem bei nucleophilem Angriff an fluorierte Olefine: Eliminierungen

22 mit Hexafluoraceton: Knunyants-Reaktion O CF 3OH AlCl 3 CF 3 F 3 C CF 3 extremst e - arm

23 mit Dibromdifluormethan: Erklärung:

24 Und:

25 Fluoredukte in Diels Alder Reaktionen Steuerung der Produkte durch induktiven Effekt δ + δ - δ - δ + δ + δ - δ - δ - δ + δ - δ + δ +

26 Synthesen in hochfluorierten Lösemitteln (3 Phasensynthesen) z.b.: ein Alkan/Alken, Ester, soll fluoriert werden. wässrige Phase Flurorierungsreagenz (z.b.: NaF) und Abfall (Salze, etc.) Das organische Phase fluorige Phase Organische Verbindungen und unreagiertes Edukt Produkt

27 6. Literatur - Peer Kirsch: Angewandte fluororgansiche Chemie: Synthese, Pharmazeutika, Flüssigkristalle, Universität Bremen, SS10 - Leif Steuernagel: Synthese von Vinylverbindungen zur Darstellung oxidationsstabiler Membranen für die Brennstoffzellenanwendung, Universität Clausthal, Michael Essers: Diels-Alder-Reaktionen fluorierter Dienophile und Diene und ihr Einsatz in Synthesen fluorierter Steroidanaloga und Cantharidine, Universität Münster, Peter Jeschke: The Unique Role of Fluorine in the Design of Active Ingredients for Modern Crop Protection, ChemBioChem, 2004, 5, Andreas Endres und Gerhard Maas: Die fluorige Phase: Organische Chemie mit hochfluorierten Reagenzien und Lösungsmitteln, Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrgang, 2000, Nr. 6, S

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