RATIONALE FÜR DIE ANTIKOAGULATION BEI VORHOFFLIMMERN: WIRKSAMKEIT DER DOAK S IM FOKUS

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1 INSTITUT FÜR ANGIOLOGIE UND KARDIALE ELEKTROPHYSIOLOGIE RATIONALE FÜR DIE ANTIKOAGULATION BEI VORHOFFLIMMERN: WIRKSAMKEIT DER DOAK S IM FOKUS Webinar Vorhofflimmern und Schlaganfall Wien, 14. Mai 2014 Franz Xaver Roithinger

2 DISCLOSURES Vortragshonorar: Astra Zeneca, Biosense Webster, Biotronik, BMS, Boehringer Ingelheim, Medtronic, St. Jude Medical Mitglied Adivsory Board: Astra Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sanchyo, Eli Lilly,

3 OAK BEI VORHOFFLIMMERN: DOAK S ALLGEMEINE ASPEKTE EMBOLIEPROPHYLAXE: GUIDELINES DOAK S: PRAKTISCHE ASPEKTE SPEZIELLE SITUATIONEN SICHERHEIT

5 VORHOFFLIMMERN - KONSEQUENZ INSULTRISIKO: x 5 HERZINSUFFIZIENZ-RISIKO KOGNITIVE BEEINTRÄCHTIGUNG DEPRESSION LEBENSQUALITÄT ESC GUIDELINES, EHJ 2012

6 VORHOFFLIMMERN PROGNOSE MORTALITÄT: MIYASAKA Y, JACC 2007

8 EMBOLIEPROPHYLAXE: CHA 2 DS 2 VASc- SCORE C HERZINSUFFIZIENZ 1 H HYPERTONIE 1 A 2 ALTER > 75 2 D DIABETES 1 S 2 SCHLAGANFALL, TIA 2 V VASKULÄRE ERKRANKUNG 1 A ALTER S GESCHLECHT WEIBLICH 1 2: ORALE ANTIKOAGULATION ESC GUIDELINES, EHJ 2012

9 BLUTUNGSRISIKO: HASBLED - SCORE H HYPERTONIE 1 A ÄNDERUNGEN LEBER/NIERENFUNKTION 1,1 S SCHLAGANFALL 1 B BLUTUNGEN 1 L LABILE INR-WERTE 1 E ALTER 1 D MEDIKAMENTE, ALKOHOL 1,1 3: VORSICHT, KORREKTUR, KONTROLLEN ESC GUIDELINES, EHJ 2012

10 Vorhofflimmern Valvuläres VHFL JA JA NEIN < 65, lone AF, Männer und Frauen NEIN Insultrisiko: CHA 2 DS 2 VASc 0 I 2 Orale Antikoagulation Blutungsrisiko: HASBLED Patientenwunsch antithrombotische Th. NOAK VKA ESC GUIDELINES, EHJ 2012

11 JÄHRLICHES INSULTRISIKO (%) PAROXYSMAL = PERSISTIEREND! RATE VON ISCHÄMISCHEN SCHLAGANFÄLLEN PAROXYSMALES VHF PERSISTIERENDES VHF NIEDRIG MITTEL HOCH INSULT - RISIKOKATEGORIE HART RG, JACC 2000, FLAKER CC, AHJ 2005

12 ESC 2012: EMBOLIEPROPHYLAXE EMBOLIERISIKO: CHA 2 DS 2 VASc BLUTUNGSRISIKO: HASBLED CHA 2 DS 2 VASc: 0 OAK CHA 2 DS 2 VASc: 2 VKA, NOAK CHA 2 DS 2 VASc: 1 NOAK, VKA OAK (PAT!!): ASS CLOP 75 IA IA IB IA IIa IIa ESC GUIDELINES, EHJ 2012

13 APIXABAN vs. ASS AVERROES AVERROES N = 5599 PATIENTEN VHFL, OAK, 1 RF ASS mg APIXABAN 2 x 5 mg ENDPUNKT INSULT/SYSTEMISCHE EMBOLIE CONOLLY SJ, NEJM 2011

14 APIXABAN vs. ASS AVERROES CONOLLY SJ, NEJM 2011

15 AVERROES BLUTUNGEN CONOLLY SJ, NEJM 2011

16 ESC 2012: DOAK`s ODER VKA?? ESC GUIDELINES, EHJ 2012

17 VITAMIN K ANTAGONISTEN HYLEK, 1994

18 VKA: EFFEKTIVE ANTIKOAGULATION? WALLENTIN L, LANCET 2010 TTR RE-LY: 64%, ROCKET-AF: 55%, ARISTOLE: 62% CONNOLLY SJ, NEJM 2009, PATEL MR, NEJM 2011; GRANGER CB, NEJM 2011

20 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Wirkmechanismus Thrombin-Inh. Faktor X a - Inh. Faktor X a - Inh. N = Patienten CHADS 2 -Score Marcoumar: TTR (time in therapeutic range) 66 % 55 % 62 % Superiority intention to treat 2x150 mg nein 2x5 mg Niedrig-Dosis im Studiendesign 2x110 nein nein Superiority total mortality nein (p=0.051) nein ja Publizierte Daten mit Plättchen-Hemmung ja nein nein Publizierte Daten Cardioversion, Ablation ja nein nein Langzeit-Daten, real life ja nein nein

21 DOAK S: WAS IST ALLEN GEMEINSAM? INTRAZEREBRALE BLUTUNGEN NICHT MEHR GESAMT-BLUTUNGEN NICHT MEHR INSULTE (EDOXABAN 30!)

22 DOAK S: INDIKATION VHFL, NICHT-VALVULÄR; RISIKO 1 INSULT, TIA LVEF < 40%, HERZINSUFFIZIENZ ALTER > 75 ALTER > 65, + DM, KHK, HYPERTONIE RE 1 (DUNKELGELB), L 6

23 DOAK S: FÜR WEN NICHT? VALVULÄRES VORHOFFLIMMERN KÜNSTLICHE HERZKLAPPEN MEDIKAMENTENUNVERTRÄGLICHKEIT PATIENTENWUNSCH (SELBSTMESSUNG) KREATININ-CLEARANCE < 30 ml/min

24 DOAK S: MASSNAHMEN KEINE GERINNUNGSKONTROLLEN KLINISCHE KONTROLLEN REGELMÄSSIGE EINNAHME KONTROLLEN NIERENWERTE GERINNUNGSAUSWEIS

25 GEPLANTE INVASIVE EINGRIFFE: JA ZAHN, GASTRO, COLO, ZVK JUG COLO + POLYP ERCP, CAG COLO + POLYP CrCl 50 ml/min WELTERMANN A, WIEN KLIN WOCHENSCHR 2012

26 GEPLANTE INVASIVE EINGRIFFE: JA GROSSE OP`S CrCl > 80 ml/min GROSSE OP`S CrCl ml/min GROSSE OP S CrCl 50 ml/min KEIN BRIDGING MIT LMWH (LOVENOX) WELTERMANN A, WIEN KLIN WOCHENSCHR 2012

28 CARDIOVERSION DABIGATRAN: RE-LY: N = PAT. CV: N = 1983 PAT (GRÖSSTE CV STUDIE) D 110, D 150, VKA TEE: 25.5%, 24.1%, 13.3% LA THROMBUS: 1.7%, 0.6%, 0.6% NAGARAKANTI R, CIRCULATION 2011

29 Stroke/systemic embolism (%) CARDIOVERSION P= Dabigatran 110 mg BID 0.3 Dabigatran 150 mg BID P= Warfarin n: NAGARAKANTI R, CIRCULATION 2011

30 KARDIOVERSION: ESC 2012 ESC GUIDELINES, EHJ 2012

31 ABLATION - 3 STUNDEN IM KRANKEN LINKEN VORHOF

32 ABLATION: VKA ODER DOAK? ABLATION, N=763 PAT, 61 J DABIGATRAN 2 x 150 mg: N = 191 THROMBOEMBOLIE UNTERSCHIED BLUTUNGEN NOCH NICHT IN DEN GUIDELINES! KIM JS, HEART RHYTHM 2012

33 VORHOFFLIMMERN UND KHK + STENT BMS NIEDRIG-MITTLERES BLUTUNGSRISIKO (HAS-BLED 0-2) >12 DES ACS BMS HOHES BLUTUNGSRISIKO (HAS-BLED 3) >12 (DES!) ACS TRIPLE; INR DUAL; INR , ASS 100 ODER CLOP 75 VKA; INR

34 DOAK S + PLÄTTCHENHEMMUNG RELY: 6952 VON PAT (38.4%) ASS ± CLOP: MEHR BLUTUNGEN DABIGATRAN 150 > 110 mg VORTEIL DABI: ± PLÄTTCHENHEMMUNG TRIPLE THERAPIE MIT DOAK S: (NOCH!) NICHT IN DEN GUIDELINES! DANS AL, CIRCULATION 2012

36 DOAK LANGZEIT-DATEN RELY-ABLE: 5851 PATIENTEN (RE-LY) FOLLOW-UP: 6,7 JAHRE DABIGATRAN 2 x 110 mg vs 2 x 150 mg INSULT/EMBOLIE: 1.15%/y vs 1.01%/y BLUTUNGEN: 2.99/3.74%, GI 1.56/1.52% CONNOLLY SJ, CIRCULATION 2013

37 Cumulative risk RELY-ABLE: INSULT/EMBOLIE D150: 1.46 %/yr D110: 1.60 %/yr HR: % CI: Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID No. at risk Years D D CONNOLLY SJ, CIRCULATION 2013

38 Cumulative risk RELY-ABLE: BLUTUNGEN D150: 3.74 %/yr D110: 2.99 %/yr HR: % CI: Dabigatran 150 mg BID Dabigatran 110 mg BID No. at risk D110 D Years CONNOLLY SJ, CIRCULATION 2013

39 DABIGATRAN RELY-ABLE WEITER NIEDRIGE INSULT-RATE WEITER NIEDRIGE BLUTUNGSRATE KEINE NEUEN NEBENWIRKUNGEN LANGES FOLLOW-UP ZWEI DOSIERUNGEN! BEIDE: KLINISCHER BENEFIT : IDEM! CONNOLLY SJ, CIRCULATION 2013

40 ESC GUIDELINES, EHJ 2012 MANAGEMENT BLUTUNGEN HÄMODYNAMIK, NIERENFUNKTION, BB GERINNUNGSPARAMETER (PTT, TZ, HEMOCLOT, ANTI-Xa) LEICHT MITTEL-, SCHWER LEBENS- BEDROHLICH NÄCHSTE DOSIS SPÄTER ODER WEGLASSEN SYMPTOMATISCH MECH. KÓMPRESSION FLÜSSIGKEITS- ERSATZ BLUTKONSERVEN r F VII PROTHROMBIN KONZENTRAT FFP HÄMODIALYSE ZEREBRALE BLUTUNG VKA: MORT: 60% ALLE DOAK`s: ZEREBRALE BLUTUNGEN WENN BLUTUNG: MORT. DOAK MORT. VKA!!

41 BLUTUNGEN: DABIGATRAN UND VKA 5 Studien, 6-36 mo, 1034 von Pat, Dabi: 627 von ; VKA: 407 von Dabi+Blutung: älter, Cl Cr, ASS/NSAR Mortalität: Dabi 9.1%, VKA 13.0%, p=0.051 Dabi: Ery-Konz.; VKA: Plasma (p<0.01) ICU-Aufenthalt: Dabi 1.6, VKA 2.7 (p<0.05) MAJEED A, CIRCULATION 2013

42 BLUTUNGEN: WARFARIN/DABIGATRAN P = 0.51 MAJEED A, CIRCULATION 2013

43 DABIGATRAN-ANTIDOT: Idarucizumab MONOKLONALER ANTIKÖRPER PHASE I FERTIG EFFEKTIV, GUT VERTRÄGLICH 1 MINUTE: DABIGATRAN-WIRKUNG! PHASE II LÄUFT, ZULASSUNG AHA 2013

44 dtt (sec) Idarucizumab führte zu einer raschen, vollständigen und anhaltenden Reversion der Dabigatran Wirkung DE + placebo (n=9) DE + 1 g idarucizumab (day 4) (n=9) DE + 2 g idarucizumab (day 4) (n=9) DE + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86) 50 DE + placebo Dabigatran Eine komplette Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung konnte 72 unmittelbar nach der Gabe des Antidots beobachtet werden Time after end of infusion (hr) Antidote Normal upper reference limit refers to (mean+2sd) of 86 pre-dose measurements from a total of 51 subjects Glund S et al. Presented at AHA, Dallas, TX, USA, November 2013; Abstract 17765

45 dtt (sec) Idarucizumab führte zu einer raschen, vollständigen und anhaltenden Reversion der Dabigatran Wirkung DE + placebo (n=9) DE + 1 g idarucizumab (day 4) (n=9) DE + 2 g idarucizumab (day 4) (n=9) DE + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86) 50 DE + placebo Mit der 2g und 4g Dosis konnte die selbe Dabigatran Gerinnungsaktivität Time after end of infusion (hr) Antidote wie vor der Gabe von Dabigatran, wiederhergestellt werden und dieser Effekt zeigte sich anhaltend über 24h Normal upper reference limit refers to (mean+2sd) of 86 pre-dose measurements from a total of 51 subjects Glund S et al. Presented at AHA, Dallas, TX, USA, November 2013; Abstract 17765

46 DABIGATRAN AND POSTMARKETING REPORTS OF BLEEDING FDA: MINI-SENTINEL DATABASE 10/ /2011: VERSICHERUNGEN, KH-AUFNAHMEN DABIGATRAN WARFARIN GASTROINT PAT. # % PAT. # % DG AF Ø AF INTRAKRAN DG AF Ø AF Dabigatran provides an important health benefit when used as directed. ROSS SOUTHWORTH M, NEJM, APRIL 4, 2013

47 FDA study of Medicare Daten von Pateinten >65 Jahre aus der Medicare Versicherungsdatenbank - große Analyse mit bereinigten und gematchten Daten Dabigatran 150mg (inkl. 75 mg) vs. Warfarin Incidence rate per 1,000 person-years Pradaxa (dabigatran) Warfarin Adjusted hazard ratio (95% CI) Ischemic stroke ( ) Intracranial haemorrhage ( ) Major GI bleeding ( ) Acute MI ( ) Mortality ( )

48 DOAK s vs VKA: META-ANALYSE META-ANALYSE: VKA vs DOAK s DABIGATRAN (3), RIVAROXABAN (4) APIXABAN (2), EDOXABAN (3) N = PATIENTEN DENTALI F, CIRCULATION 2012

49 NOAK s vs VKA: META-ANALYSE NOAC s VKA NNT/p MORTALITÄT % KARD. MORT. % INSULT/EMBOLIE % BLUTUNGEN % INTRAZEREB. B. % HERZINFARKT % ns DENTALI F, CIRCULATION 2012

50 OAK BEI VORHOFFLIMMERN: DOAK S GUTE STUDIENLAGE (> PAT!) LANGZEIT-DATEN (DABIGATRAN) DATEN BLUTUNGEN, MANAGEMENT ERFAHRUNG SPEZIELLE SITUATIONEN DOAK S: KEINE LEICHEN IM KELLER EINSATZ EMBOLIEPROPHYLAXE

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