In-vitro-Aktivität neuerer Fluorchinolone gegenüber Erregern nosokomialer Atemwegsinfektionen

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1 Übersicht In-vitro-Aktivität neuerer Fluorchinolone gegenüber Erregern nosokomialer Atemwegsinfektionen Adolf Bauernfeind und Renate Jungwirth, München Nosokomiale Pneumonien unterscheiden sich in ihrem Erregerspektrum je nach zeitlichem Abstand ihres Auftretens vom Beginn der Intubation. Frühe (early onset) Pneumonien (innerhalb der ersten drei Tage nach der Intubation) werden verursacht durch Spezies der Oropharynxflora, vor allem Streptococcus pneumoniae und/oder Haemophilus influenzae. Bei späten (late onset) Pneumonien dominieren Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. Diese sind häufig und im einzelnen nicht vorhersehbar Antibiotika-resistent. Für die Therapie dieser Pneumonien sind deshalb Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum, eventuell unter Einschluß intrazellulärer Erreger, wie zum Beispiel Chinolone, von besonderem Interesse. Mit der breiten Verwendung der Chinolone in den letzten Jahren ging eine deutliche Verminderung ihrer Aktivität einher, und zwar zuerst bei P. aeruginosa und S. aureus, im weiteren Verlauf auch bei Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens). Unter den bereits mehrfach-(multi-)resistenten Erregern nosokomialer Pneumonien ist der Anteil Chinolon-resistenter deutlich höher als bei breit sensitiven Erregern, zum Beispiel unter den Ampicillin-resistenten E. coli, den Extended-spectrum-beta-lactamase- (ESBL-) produzierenden K. pneumoniae sowie den Methicillin-resistenten Staphylokokken. In jüngster Zeit wurden neue Chinolone entwickelt (,,,, ). Der Vergleich der In-vitro-Aktivität der neuen Fluorchinolone mit ergibt bei Enterobacteriaceae und P. aeruginosa eine marginal höhere Aktivität für, während die meisten der übrigen Substanzen unterhalb der Aktivität von liegen. Gegenüber S. aureus sind die neuen Fluorchinolone jedoch deutlich aktiver als (,,, - bis 1fach, fach). Die weitere Verwendbarkeit der Fluorchinolone - auch der neueren - wird bei nosokomialen Pneumonien wesentlich determiniert von der Kontrolle der Ausbreitung multi-resistenter Erreger mit krankenhaushygienischen Maßnahmen. Schlüsselwörter: Neue Fluorchinolone, nosokomiale Pneumonie In nosocomial pneumonia the spectrum of causative organisms is related to the onset of mechanical ventilation: pneumonia diagnosed within the first 3 days of intubation (early onset pneumonia) is mostly caused by pathogens colonizing the oropharynx (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). In contrast late onset pneumonia is dominated by Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. The antibiotic susceptibility of organisms causing late onset pneumonia is difficult to predict. Therefore compounds convering a broad spectrum of potential pathogens including intracellular organisms, e. g. quinolones, are of particular importance. The broad application of quinolones within the last years selected pathogens with reduced susceptibility. This was observed initially for P. aeruginosa and S. aureus, however, recently the prevalence of quinoloneresistant Enterobacteriaceae increased as well. The rate of quinolone-resistant pathogens is higher among pathogens already resistant to non-quinolone antibiotics (e.g. ampicillinresistant Escherichia coli, extended spectrum beta-lactamase-producing K. pneumoniae, methicillin-resistant staphylococci) in comparison with susceptible organisms. Recently novel fluoroquinolones were developed (moxifloxacin, gatifloxacin, clinafloxacin, trovafloxacin, levofloxacin). Their in vitro activity as compared to ciprofloxacin is mostly lower against Enterobacteriaceae and P. aeruginosa (except clinafloxacin). However, against gram-positive cocci, e.g. S. aureus, the new compounds are more active than ciprofloxacin (moxifloxacin, gatifloxacin, clinafloxacin, trovafloxacin -1times, levofloxacin times). The future therapeutic value of quinolones in nosocomial pneumonia is highly influenced by the possibilities of infection control to avoid outbreaks with multi-resistant pathogens which are resistant to quinolones as well. Keywords: Novel fluoroquinolones, nosocomial pneumonia Tab. 1. Erreger nosokomialer Pneumonien [mod. nach ] Frühe Pneumonie Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Aerobe gramnegative Stäbchen Späte Pneumonie Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp. Acinetobacter spp. Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Escherichia coli Andere gramnegative Stäbchen S. aureus mit MRSA Andere Anaerobier Legionella pneumophila Influenza A und B Respiratory syncytial virus Pilze Die nosokomiale Pneumonie ist die zweithäufigste im Krankenhaus erworbene Infektion [1]. Sie wird bei, bis 1 % der hospitalisierten Patienten und bei 7 bis % der beatmeten Patienten beobachtet. Sie ist im Durchschnitt bei 3 % dieser Patienten die unmittelbare Todesursache (Anteil der Todesfälle, die sich ohne diese Pneumonie nicht ereignet hätten), bei Pseudomonas aeruginosa oder Acinetobacter spp. sogar bis 3 % oder 7 % []. Das Spektrum der Erreger von Pneumonien beatmeter Patienten unterliegt lokalen, regionalen und temporären Veränderungen, die wesentlich determiniert werden von der jeweils üblichen Verwendung von Antibiotika. Die Erreger stammen meist aus der Flora der Patienten, seltener aus deren Umgebung. Für Prof. Dr. Adolf Bauernfeind, Max-von-Pettenkofer-Institut, Pettenkoferstraße 9a, 33 München Chemotherapie Journal 7. Jahrgang Heft 3 / 199

2 das Erregerspektrum entscheidend ist der zeitliche Abstand zwischen dem Beginn der Intubation und dem Anfang der Pneumonie. Bei frühen Pneumonien (Beginn zwischen dem ersten und dritten Tag der Intubation, early onset pneumonia ) sowie bei ambulant erworbenen Pneumonien dominieren Spezies der normalen Oropharynxflora (Tab. 1), während bei Pneumonien, die nach viertägiger oder längerer Intubation beginnen, gramnegative Stäbchenbakterien oder Staphylococcus aureus als Erreger im Vordergrund stehen. Die nosokomiale Pneumonie bedeutet eine Herausforderung unter anderem an die Infektionskontrolle, die Hospitalhygiene und die antiinfektive Therapie. Bei der Auswahl der optimalen Antibiotika stehen das Spektrum häufiger Erreger (Tab. 1) und deren antibiotische Sensitivität im Mittelpunkt. Bei einer Reihe von Fällen kann das Resistenzverhalten des Erregers aufgrund eines vorangegangenen mikrobiologischen Monitorings mit einiger Zuverlässigkeit eingeschätzt werden. Ist dies nicht möglich, wird sich die Wahl der Antiinfektiva an der Erfahrung über Erreger und deren Resistenzverhalten in vergleichbaren klinischen Konstellationen vor Ort in jüngster Vergangenheit ausrichten. Entfällt diese Orientierungsmöglichkeit, kommt Substanzen mit bislang breitem Wirkungspektrum wie zum Beispiel Carbapenemen oder Chinolonen besonderes Gewicht zu. Dabei verfügen Chinolone im Gegensatz zum Beispiel zu Beta-Lactamen aufgrund der hohen intrazellulären Konzentration auch bei durch atypische Erreger verursachte Pneumonien über ein verbreitertes therapeutisches Potential. 3 3,,,1,3,,13,, Abb. 1. Empfindlichkeit von E. coli auf,,,1,3,,13,, Abb.. Empfindlichkeit von K. pneumoniae auf 193 (n = ) 1997 (n = 11) 193 (n = ) 1997 (n = ) 193 (n = ) 1997 (n = ) Neue Fluorchinolone Seit dem Beginn der Renaissance der Chinolone durch die Fluorchinolone hat sich die Suche nach immer aktiveren, breiter wirksamen, langsamer eliminierten, an unerwünschten Wirkungen ärmeren Chinolonen beschleunigt. Über die In-vitro-Aktivität neuer Chinolone im Vergleich mit wurde berichtet [3, ].,3,,13,, 1 Abb. 3. Empfindlichkeit von P. aeruginosa auf 1 3 Chemotherapie Journal 7. Jahrgang Heft 3 / 199 7

3 Abb.. Empfindlichkeit von S. aureus auf 3,,13,, Therapeutische Perspektiven bei Erregern nosokomialer Pneumonien Im folgenden wird zunächst die aktuelle Resistenz-Situation [] bei einzelnen Erregern im Vergleich mit der Situation in der Anfangsphase der Verwendung von (193) [] dargestellt (Abb. 1 bis ). Damit wird aufgezeigt, in welchem Ausmaß die bisher eingesetzten Chinolone unwirksam geworden sind und wie sich ein Bedarf an neuen Substanzen mit höherer Aktivität zur Überwindung der Resistenz erkennen läßt. Im Anschluß daran wird die Aktivität der neuen Fluorochinolone,,, und gegenüber derzeit häufigen Erregern nosokomialer Pneumonien mit verglichen []. Bei häufigen Erregern wurden die Ergebnisse für jedes der sechs Fluorchinolone als Verteilung der Stammpopulation nach Gruppen gleicher MHK-Werte dargestellt (Abb. bis 9). Die Rolle der Chinolone bei ambulant erworbenen Pneumonien wird an anderer Stelle abgehandelt. Escherichia coli 193 (n = ) 1997 (n = 3),,1,3,,13,, Abb.. Empfindlichkeit von S. marcescens auf 193 (n = ) 1997 (n = ) Bei nosokomialen Pneumonien ist Escherichia coli unter den Enterobacteriaceae der häufigste Erreger. Sie sind resistent gegen Aminopenicilline durch Produktion plasmidcodierter Beta-Lactamasen wie TEM- 1, seltener TEM- oder SHV-1, oder Beta-Lactamasen vom ESBL-Typ (Extended Spectrum Beta-Lactamases [, 7]). Veränderungen in der Empfindlichkeit von E. coli gegenüber in den letzten Jahren (193 bis 1997) ergeben sich aus Abbildung 1. Es ist ein Trend zu verminderter Empfindlichkeit zu erkennen: 1997 grenzte sich eine Subpopulation mit höheren MHK-Werten (über mg/l) deutlich vom Rest der Population ab. Sie war 193 noch nicht erkennbar. bei E.-coli-Stämmen (Abb. ) ergibt abnehmende Aktivität (relativ zu = 1)in der Reihenfolge (1), und (1/),, und (1/), unabhängig von der Ampicillin- oder Ceftazidim-Resistenz. Die Verteilung der Chinolon- MHK der E.-coli-Stämme (Abb. ) läßt für Ampicillin-sensitive Stämme eine eingipfelige Anordnung erkennen mit maximalen MHK-Werten von,13 mg/l. Im Gegensatz dazu teilt sich die Stammpopulation bei den Ampicillin-resistenten sowie den zugleich Ampicillin- und Ceftazidim-resistenten Stämmen in zwei Populationsanteile, die voneinander deutlich abgegrenzt sind. Der MHK- Bereich für die Stämme mit erhöhten MHK-Werten liegt zwischen 1 und mg/l mit Modalwerten von mg/l (), mg/l () und mg/l (,, Trova-floxacin und ). Ihr Anteil ist unter den nur Ampicillin-resistenten Stämmen bzw. unter den Ampicillin- und Ceftazidim-resistenten Stämmen etwa gleich ( % bzw. 3 %). Mit Chinolon-Resistenz bei E. coli muß demnach insbesondere unter Ampicillinund Ceftazidim-resistenten Stämmen gerechnet werden. Klebsiella pneumoniae Bei K. pneumoniae werden seit Anfang der achtziger Jahre insbesondere bei nosokomialen Infektionen der tiefen Atemwege beatmeter Pati- Chemotherapie Journal 7. Jahrgang Heft 3 / 199

4 3 3 E. coli AMP-S (n = 3) E. coli AMP-R (n = 7),,,3,13, ,,,3,13, E. coli AMP-S (n = 3) E. coli AMP-R (n = 7) E. coli AMP-S (n = 3) E. coli AMP-R (n = 7),,,3,13, 3 1 Abb.. Aktivität neuer Fluorchinolone gegenüber E. coli im Vergleich mit enten multiresistente Stämme zunehmend häufig beobachtet. Im Vordergrund steht dabei die Resistenz gegen Beta-Lactam-Antibiotika, auch gegen die wegen einer Oximino- Gruppe als besonders Beta-Lactamase-stabil geltenden Substanzen, als Folge der Produktion von ES- Beta-Lactamasen oder Beta-Lactamasen vom AmpC-Typ [, 7]. Die Resistenzgene liegen meist auf transferierbaren Plasmiden. Die Multiresistenz ist Folge der Akkumulation von Genen für die Resistenz gegen Nicht-Beta-Lactam-Antibiotika wie zum Beispiel Aminoglykoside, Tetracyclin, Chloramphenicol, Sulfonamide, Trimethoprim. Vor dem Hintergrund dieser Einengung der therapeutischen Optionen gewinnen Chinolone als mögliche Alternative zunehmend an Bedeutung. von K. pneumoniae gegenüber in den letzten Jahren (193 bis 1997) ergeben sich aus Abbildung. Es ist eine Entwicklung zu verminderter Empfindlichkeit zu erkennen: 1997 grenzte sich eine Subpopulation mit höheren MHK-Werten (über, mg/l) deutlich vom Rest der Population ab im Gegensatz zur MHK-Verteilung von 193. bei K.-pneumoniae-Stämmen ergibt abnehmende Aktivität in der Reihenfolge (1), (1/), (1/ bis 1/),, und (1/) sowohl für ESBL-negative als auch für ESBL-positive Stämme (Abb. 7). Unter den 1 Ceftazidim-sensitiven K.-pneumoniae-Stämmen war nur einer (1, %) resistent gegen alle Chinolone (MHK-Werte zwischen 3 und mg/l). Unter den Ceftazidim-resistenten Stämmen traten demgegenüber vermehrt Stämme mit erhöhter Chinolon-MHK (über, mg/l) auf, nämlich von Stämmen (3 %). Diese Stämme verteilen sich nach ihrer MHK über einen breiten MHK-Bereich (, bis 3 mg/l), ohne einen zweiten Gipfel auszubilden, jedoch meist (Ausnahme: ) durch eine Lücke in der MHK-Skala vom sensitiven Populationsanteil abgegrenzt (Abb. 7). Demnach ist mit Chinolonresistenten K.-pneumoniae-Stämmen bei ESBL-Produzenten häufiger zu rechnen. Die hier einbezogenen neuen Fluorchinolone bedeuten im Vergleich zum keinen relevanten Fortschritt. Pseudomonas aeruginosa von P. aeruginosa gegenüber in den letzten Jahren (193 bis 1997) ergeben sich aus Abbildung 3. Die MHK-Werte der P.- aeruginosa-population von 1997 sind zu höheren Werten hin verschoben. Ein Vergleich der Aktivität der sechs Fluorchinolone bei P.-aeruginosa-Stämmen zeigt, daß gegenüber lediglich bei eine leichte Zunahme erreicht worden ist (nach MHK und MHK 9 :, bzw. mg/l,, bzw. mg/l) (Abb. ). Demgegenüber sind alle übrigen Substanzen deutlich weniger 3 3,,,3,13, E. coli AMP-S (n = 3) E. coli AMP-R (n = 7),,,3,13, E. coli AMP-S (n = 3) E. coli AMP-R (n = 7) E. coli AMP-S (n = 3) E. coli AMP-R (n = 7),,,3,13, 3 1 aktiv als, (nach MHK und MHK 9 ) in Relation zu, (1/, 1/), (1/, 1/), und (1/, 1/). Es ist demnach bei der Mehrzahl der hier analysierten neuen Fluorchinolone nicht gelungen, zugleich mit der Steigerung der Aktivität gegenüber grampositiven Kokken die Wirkung gegenüber P. aeruginosa wenigstens zu erhalten. Daß sich dies grundsätzlich nicht ausschließt, deutet sich bei an. Stämme mit MHK-Werten über 1 mg/l treten bei allen Substanzen auf, wenn auch mit unterschiedlicher Häufigkeit. Eine Therapie ohne Ausrichtung an der Resistenzbestimmung hat also auch bei den aktivsten Substanzen wie oder ein Fehlerrisiko von etwa 1 :. Chemotherapie Journal 7. Jahrgang Heft 3 / 199 9

5 3 K.pneumoniae CAZ-R (n = ) 3 K.pneumoniae CAZ-R (n = ) Gruppen mit MHK-Werten unter 1 mg/l bzw. über mg/l. Chinolonresistente Stämme waren im wesentlichen nur als Subpopulation der Methicillin-resistenten S.-aureus- Stämme zu beobachten.,,,3,13, 3 1,,,3,13, 3 1 Andere Erreger nosokomialer Pneumonien 3,,,3,13, K.pneumoniae CAZ-R (n = ) K.pneumoniae CAZ-R (n = ),,,3,13, 3 1 Abb. 7. Aktivität neuer Fluorchinolone gegenüber K. pneumoniae im Vergleich mit Staphylococcus aureus S. aureus zählt zu den Spezies, deren Häufigkeit als Erreger nosokomialer Pneumonien zugenommen hat. Zudem werden vermehrt Stämme mit Unempfindlichkeit gegenüber allen Beta-Lactamen (infolge Methicillin- Resistenz) und gleichzeitig Resistenz gegenüber Antibiotika mit anderen Wirkungs- und Resistenzmechanismen nachgewiesen. In Fällen, bei denen S. aureus tatsächlich Verursacher einer Infektion ist und nicht nur kolonisiert, stellt sich die Frage nach verbleibenden therapeutischen Alternativen, zum Beispiel unter den Chinolonen. von S. aureus gegenüber in den letzten Jahren (193 bis 1997) ergeben sich aus Abbildung. Es ist ein Trend zu verminderter Empfindlichkeit zu erkennen: 1997 grenzte sich eine Subpopulation mit höheren MHK-Werten (über mg/l) deutlich vom Rest der 3 K.pneumoniae CAZ-R (n = ),,,3,13, K.pneumoniae CAZ-R (n = ),,,3,13, 3 1 Population ab im Gegensatz zur MHK-Verteilung von 193. Die Isolate dieser Populationsfraktion sind ausnahmslos zugleich Methicillinresistent. bei S.-aureus-Stämmen ergibt abnehmende Aktivität in der Reihenfolge, und,,, (Abb. 9). Dabei lassen sich die Substanzen klassifizieren in eine Gruppe mit hoher Aktivität (,,, ) mit MHK -Werten zwischen, und,13 mg/l gegenüber einer Gruppe mit deutlich verminderter (1/) Aktivität (,, MHK, bis 1 mg/l). Unter 9 untersuchten Methicillin-sensitiven S.-aureus-Stämmen war kein Chinolon-resistenter Stamm. Die Population der 3 Methicillin-resistenten S.-aureus-Isolate ist bei allen Fluorchinolonen klar zweigeteilt in etwa gleich große Serratia marcescens von S. marcescens gegenüber in den letzten Jahren (193 bis 1997) ergeben sich aus Abbildung. Es ist ein Trend zu verminderter Empfindlichkeit zu erkennen: 1997 grenzte sich eine Subpopulation mit höheren MHK-Werten (über mg/l) deutlich vom Rest der Population ab im Gegensatz zur MHK-Verteilung von 193. bei S.-marcescens-Stämmen [] ergibt abnehmende Aktivität (MHK ; MHK 9 ; mg/l) in der Reihenfolge: (,; ), (,13; ), (,; ), und (,; ), (,; ). Vereinzelt treten Stämme mit MHK-Werten zwischen 3 und 1 mg/l auf. Serratia liquefaciens [] ist üblicherweise deutlich sensitiver als S. marcescens (vier- bis achtfach). Enterobacter aerogenes und Enterobacter cloacae Die Aktivität der Substanzen (MHK ; MHK 9 ; mg/l) nimmt ab in der Reihenfolge: (,1;,), (,3; 1), (,; 1), und (,; ), (,; ). Enterobacter cloacae [] ist meist etwas sensitiver als E. aerogenes (zwei- bis vierfach). Auch hier treten vereinzelt Stämme mit MHK-Werten zwischen 1 und 3 mg/l auf. Haemophilus influenzae Chinolone sind gleich aktiv gegen Beta-Lactamase-positive und Beta- Lactamase-negative Stämme []. Die 9 Chemotherapie Journal 7. Jahrgang Heft 3 / 199

6 Aktivität der Substanzen (MHK ; MHK 9 ; mg/l) nimmt ab in der Reihenfolge: (,;,),, und (,;,1), (,1;,), (,3;,). Keines der 7 untersuchten Isolate wies eine MHK über,13 mg/l auf. 1 1 P. aeruginosa (n = ),,,3,13, P. aeruginosa (n = ),,,3,13, 3 1 Enterococcus faecium Die Aktivität der Substanzen (MHK ; MHK 9 ; mg/l) nimmt ab in der Reihenfolge: und (1; ), (; ), und (; ), (; 1). Die neueren Fluorchinolone sind zweibis vierfach aktiver als. Enterococcus faecalis [] ist zwei- bis vierfach sensitiver als E. faecium. Diskussion Die antiinfektiöse Therapie von Pneumonien beatmeter Patienten orientiert sich an den jeweiligen Erregern und deren antibiotischer Sensitivität. Diese wiederum werden bestimmt vom Zeitpunkt des Auftretens der Pneumonie. Dies wird berücksichtigt bei den Vorschlägen für eine empirische Antibiotika-Therapie wie in den Therapieschemata der American Thoracic Society [1] oder eines europäischen Expertenforums []. Darin wird zusätzlich differenziert zwischen Patienten mit oder ohne Risokofaktoren (wie Alter über Jahre, vorausgegangene Antibiotikatherapie) []. Fluorchinolone haben bei der intravenösen Therapie der späten nosokomialen Pneumonie beatmeter Patienten einen festen Stellenwert []. Ihr therapeutisches Potential wird jedoch beeinträchtigt durch die Zunahme von Erregern mit verminderter Sensitivität oder mit Resistenz im Verlauf der klinischen Anwendung der Fluorchinolone (Abb. 1-). Dies gilt sowohl für Enterobacteriaceae [9, ] und Glucose-Non-Fermenter (wie zum Beispiel P. aeruginosa [], Acinetobacter spp. [11]) als auch für S. aureus. Inwieweit werden diese Wirkungsminderungen durch die neuen Fluorchinolone aufgefangen? Bei 1 1 P. aeruginosa (n = ),,,3,13, P. aeruginosa (n = ),,,3,13, 3 1 Abb.. Aktivität neuer Fluorchinolone gegenüber P. aeruginosa im Vergleich mit 1 1,,,3,13, ,,,3,13, 3 1 den erzielten Fortschritten ist zu differenzieren zwischen einem marginalen Zugewinn an Aktivität gegenüber Enterobacteriaceae, gemessen am Standard-Chinolon. Er ist beschränkt auf nur eine Substanz, nämlich, mit einer etwa doppelt so hohen Aktivität, während die übrigen hier untersuchten Substanzen bei der Mehrzahl der Spezies das Aktivitätsniveau von nicht erreichen. Dies trifft unter den Glucose-Non- Fermentern auch zu für P. aeruginosa. Bei Acinetobacter spp. sind jedoch unter den neuen Fluorchinolonen zusätzlich zu auch, und zwei- bis vierfach aktiver als. Wesentliche Fortschritte wurden dagegen in der Aktivität der meisten neuen Fluorchinolone gegenüber Staphylokokken erzielt (Steigerung gegenüber um den Faktor bis 1, bei um den Faktor ). Dementsprechend verbessern sich die Behandlungsmöglichkeiten nosokomialer Pneumonien bei Fällen mit grampositiven Erregern. Insgesamt genügt der erzielte Fortschritt nur teilweise der Herausforderung zur Verbesserung der therapeutischen Perspektiven von Fluorchinolonen bei der Behandlung nosokomialer Pneumonien. Bestehen bleibt der Bedarf nach erhöhter Aktivität gegenüber gramnegativen Erregern wie Enterobacteriaceae und Glucose-Non-Fermentern mit reduzierter Sensitivität gegenüber den vorhandenen Chinolonen. Literatur P. aeruginosa (n = ) P. aeruginosa (n = ) 1.American Thoracic Society. Hospital-acquired pneumonia in adults: Diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy and preventative strategies. Am J Respir Crit Care Med 199;3: Fagon JY, Chastre J, Hance A, Montravers P, et al. Nosocomial pneumonia in ventil- Chemotherapie Journal 7. Jahrgang Heft 3 /

7 S. aureus MS (n = 9) S. aureus MR (n = 3) 3 3,,,3,13, 3 1 S. aureus MS (n = 9) S. aureus MR (n = 3) 3 3,,,3,13, 3 1 S. aureus MS (n = 9) S. aureus MR (n = 3) 3 3,,,3,13, 3 1 Abb. 9. Aktivität neuer Fluorchinolone gegenüber S. aureus im Vergleich mit ated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993;9:1-. S. aureus MS (n = 9) S. aureus MR (n = 3) 3 3,,,3,13, 3 1 S. aureus MS (n = 9) S. aureus MR (n = 3) 3 3,,,3,13, 3 1 S. aureus MS (n = 9) S. aureus MR (n = 3) 3 3,,,3,13, Bauernfeind A. Comparative in-vitro activities of the new quinolone Bay y 311 with ciprofloxacin, sparfloxacin, tosufloxacin, CI-9 and CI-99. J Antimicrob Chemother 1993;31:-..Bauernfeind A. Comparison of the antibacterial activities of the quinolones Bay 1-39, gatifloxacin (AM 1), trovafloxacin, clinafloxacin, levofloxacin, and ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1997;:39-1..Bauernfeind A, Petermüller C. In vitro activity of ciprofloxacin, norfloxacin and nalidixic acid. Eur J Clin Microbiol 193; :111-..Jacoby GA, Medeiros AA. More extendedspectrum β-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1991;3: Bauernfeind A. Extended spectrum β-lactamases in Enterobacteriaceae. Med Microbiol Lett 199;:39-3..Francioli P, Chastre J, Langer M, Santos JI, et al. Ventilator-associated pneumonia Understanding epidemiology and pathogenesis to guide prevention and empiric therapy. Clin Microbiol Infect 1997;3 (Suppl 1):S Bauernfeind A, Abele-Horn M, Emmerling P, Jungwirth R. Multiclonal emergence of ciprofloxacin-resistant clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Chemother 199;3:7-..Kresken M, Hafner D. Prävalenz der Antibiotikaresistenz bei klinisch wichtigen Infektionserregern in Mitteleuropa. Chemother J 199;: Bauernfeind A, Kljucar S, Jungwirth R. Overview of antibiotic resistance problems in Acinetobacter spp. In: Towner KJ, editor. Clinical importance and antibiotic resistance of Acinetobacter spp. Proceedings of a symposium held in Eilat, Israel, 199. J Med Microbiol 1997;:7-. 9 Chemotherapie Journal 7. Jahrgang Heft 3 / 199