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2 Prüfplancode ISRCTN EudraCT Clinicaltrials.gov DRKS LDK378X NCT Eine offene Phase I Studie zur Dosiseskalation von LDK378in pädiatrischen Patienten mit malignen Tumorerkrankungen,die eine genetische Veränderung der anaplastischenlymphom-kinase aufweisen (ALK) Status: Aktiv Studienziel / Fragestellung Primäres Prüfziel Abschätzung der MTD und/oder RDE von LDK378 als orale Monotherapie in pädiatrischen Patienten mit ALK-aktivierten Tumoren, definiert als die Inzidenzrate der Dosis-limitierenden Toxizitäten (DLT) während dem ersten Zyklus der LDK378 Behandlung. Sekundäre Prüfziele 1) Charakterisierung der Sicherheit und Verträglichkeit von LDK 378 in pädiatrischen Patienten anhand von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Veränderungen von Laborwerten, Beurteilung körperlicher Untersuchungen, Vitalzeichen und Elektrokardiogrammen. 2) Charakterisierung der Pharmakokinetik der Einfach- und Mehrfach-Dosen von LDK378 in pädiatrischen Patienten anhand von zeitlichen Profilen der Plasmakonzentration und Pharmakokinetik-Parametern einschließlich AUC last, AUCtau, Cmin, Cmax, Tmax, Racc und T1/2,acc. 3) Beurteilung der Anti-Tumoraktivität von LDK378 anhand der Rate des Gesamtansprechens (ORR) und des Progressionsfreies Überlebens (PFS) nach RECIST 1.1 in Patienten mit Neuroblastom und anderen soliden Tumoren und nach IWG Kriterien bei Patienten mit Lymphomen als auch der Veränderung der Knochenmarkserkrankung bei Patienten mit Neuroblastomen.

3 Diagnose Höchst-Risiko Neuroblastom, Kinderonkologie und -hämatologie, Maligne Tumorerkrankung Maligne Tumorerkrankungen, die eine genetische Veränderung von ALK aufweisen, v.a. Neuroblastom, anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL), inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT) und Rhabdomyosarkom bei Patienten zwischen 12 Monaten und 17 Jahren. Patientenmerkmale Alter 1-17 Einschlusskriterien 1. Diagnose einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Tumorerkrankung, die trotz Standard-Behandlung progredient ist oder für die keine wirksame Standard-Behandlung existiert. 2. Alter 12 Monate und 17 Jahre 3. Der Tumor muss eine genetische Veränderung von ALK wie Mutation, Translokation und Amplifikation aufweisen, einschließlich: 1. Punktmutation in der Kinasedomäne von ALK, die in einer Aminosäureänderung resultiert, die nicht in normaler Keimbahn DNA beobachtet wurde, oder jede andere Mutation (z.b. Insertion oder Deletion), die in einer Änderung der Aminosäuresequenz der Kinasedomäne von ALK resultiert, einschließlich Abbruch. 2. Amplifikation des ALK Gens, definiert als 9 Kopien pro Zelle oder 4 Kopien pro haploidem Genom. Wenn durch FISH untersucht, muss die ALK Amplifikation in fokalen Tumorzell-Clustern (nicht in einzelnen Zellen) oder in mehr als einem Drittel der Tumorzellen aufgetreten sein. 3. Translokation des ALK Gens in 15% der Tumorzellen

4 4. Für Patienten mit Rhabdomyosarkom oder ALCL ist eine Expression des ALK Proteins basierend auf Immunhistochemie für die Studieneignung ausreichend. 4. Patienten müssen eine bewertbare oder messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 (Patienten mit nicht-hämatologischen Erkrankungen), MiBG Untersuchung (für Patienten mit Neuroblastom) oder IWG Kriterien (für Patienten mit Lymphom) aufweisen. 5. Karnofsky Performance Status 60% für Patienten >12Jahren; Lansky Score 50% für Patienten 12 Jahren 6. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten und der Eltern bzw. gesetzlichen Vertreter. Ausschlusskriterien Patienten mit symptomatischen ZNS Metastasen, die neurologisch instabil sind oder ansteigende Dosierungen von Steroiden oder eine lokale ZNS-gerichtet Therapie benötigen, um Ihre ZNS Erkrankung zu kontrollieren. 2. Patienten mit klinisch signifikanten, nicht-kontrollierten Herzerkrankungen oder einem korrigiertem QT (QTc) Intervall > 480 msec (unter Verwendung der Fridericia Korrektur (QTcF)). 3. Patienten, die bei Screening folgende Laborwerte aufweisen: 1. Kreatinin > 1.5 ULN nach Alter 2. Gesamt Bilirubin > 1.5 ULN nach Alter, außer für Patienten mit Gilbert

5 Syndrom, die mit einem Gesamt Bilirubin 3.0 x ULN und direktem Bilirubin 1.5 x ULN eingeschlossen werden können. 3. ALT > 3 x ULN nach Alter; außer für Patienten mit Tumorbefall der Leber, die einen Wert 5 x ULN aufweisen müssen. 4. ANC < 0.75 x 10 9 /l ohne Verwendung von Granulozyten Wachstumsfaktor für 14 Tage 5. Thrombozyten < 50 x 10 9 /l 6. Hämoglobin < 8 g/dl 7. Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Phosphat-Anomalitäten > CTCAE Grad 1 4. Körperoberfläche < 0.35 m 2 5. Beeinträchtigte gastrointestinale Funktion oder gastrointestinale Erkrankung, die die Absorption von LDK378 signifikant verändern kann (z.b. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Malabsorptionssyndrom). 6. Nachweis einer aktiven viralen Hepatitis, einschließlich Hepatitis A, B und C (Untersuchung ist nicht verpflichtend). 7. Bekannte Diagnose einer HIV Infektion (HIV Untersuchung ist nicht verpflichtend). 8. CTCAE Toxizität Grad 2 aufgrund einer vorherigen Krebs-Behandlung (außer Alopezie, periphere Neuropathie, Ototoxizität und Lymphopenie, die nicht ausgeschlossen sind für Grad 3). 9. Andere maligne Tumorerkrankung; außer Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studieneinschluss nicht rezidiviert sind; vollständig resezierte Basalzellkarzinom, vollständig resezierte in situ Karzinome. 10. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis LDK378 eine

6 systemische Anti-Krebs-Behandlung erhalten haben. Patienten, deren direkte vorherige Behandlung ein ALK Inhibitor war, können die Behandlung mit LDK378 eine Woche nach der letzten Dosis des ALK Inhibitors beginnen. 11. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis LDK378 eine Strahlentherapie erhalten haben 12. Große chirurgische Eingriffe innerhalb von 2 Woche vor der ersten Dosis LDK378. Einsetzen einer Magensonde, nasogastralen Magensonde und zentralvenösem Zugang werden nicht als großer chirurgischer Eingriff angesehen. 13. Patienten, die Medikamenten erhalten, die bekannte starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, und die nicht mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit LDK378 und für die Dauer der Studie abgesetzt werden können. 14. Patienten, die Medikamente erhalten, die hauptsächlich über CYP3A4/5 oder CYP2C9 metabolisiert werden oder einen niedrigen therapeutische Index haben, und die nicht mindestens eine Woche vor Beginn der Behandlung mit LDK378 und der Dauer der Studie abgesetzt werden können. 15. Medikamente mit einem bekannten Risiko zur Verlängerung des QT Intervall oder Induktion von Torsades des Pointes. 16. Schwangere oder stillende Frauen. 17. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für 30 Tage nach Behandlungsende keine hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung verwenden (Definition siehe Protokoll). 18. Sexuell aktive Patienten, die während der Behandlung mit LDK378 und für 3 Monate nach Behandlungsende während dem Geschlechtsverkehr kein Kondom verwenden. 19. Andere schwere, akute oder chronische, medizinische oder psychiatrische Leiden oder Labor-Anomalitäten, die eine Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Beurteilung des Prüfarztes, den Patienten für eine Studienteilnahme als ungeeignet beschreibt.

7 Studiendesign Einarmig, Multizentrisch, Open Label, Phase I, Prospektiv Dokumente (passwortgeschützt) (noch keine Dokumente) Zuständigkeiten Gesamtstudie Sponsor Novartis Pharma GmbH Leiter der klinischen Prüfung Prof. Dr. med. Matthias Fischer Prüfzentren Köln Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (UK Köln) Studienbüro Klinisches Studienzentrum Pädiatrie (UK Köln),Studienzentrum Radiologie (UK Köln) Tel.+49 (0) ,+49 (0) Status Aktiv

8 Prüfer (Hauptprüfer im Zentrum) Prof. Dr. med. Matthias Fischer Stellvertretender Prüfer Dr. med. Barbara Hero Prof. Dr. med. Thorsten Simon Studienkontakt im Prüfzentrum Prof. Dr. med. Matthias Fischer Tel. +49 (0) Fax +49 (0) Forschung Neonatologie Onkologie Pneumologie Nephrologie Musculo-skelettale Erkrankungen Studienregister Informationen Ansprechpartner auf einen Blick Kontakt & Anfahrt Pflege & Service Veranstaltungen & Fortbildungen Aktuelles Downloads International Patients

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