Periinterventioneller Antikoagulanzienwechsel. 4. Albertinen Kolloquium, Hamburg, April 2006
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- Hajo Hofmann
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1 Periinterventioneller Antikoagulanzienwechsel 4. Albertinen Kolloquium, Hamburg, April 2006
2 Bridging coming from one side to the other
3 Antikoagulanzienwechsel bridging anticoagulant therapy oral anticoagulant treatment intervention oral anticoagulant treatment
4 Antikoagulanzienwechsel - Konstellationen/Indikationen - Optionen - Realisationsmöglichkeiten - Spezielle Konstellationen
5 Kasuistik 1: Antikoagulanzienwechsel - 33-jährige Patientin - Z. n. mechanischem Mitralklappenersatz orale Antikoagulation mit INR 2,5 3,5 - Schwangerschaft Beendigung der oralen Antikoagulation Clexane 40 mg, 1 x tgl.
6 Kasuistik 1: Antikoagulanzienwechsel - 29 SSW progrediente Übelkeit, Dyspnoe V. a. EPH-Gestose stationäre Aufnahme in Gynäkologie - Diagnose: akute Klappenthrombose - Verlegung in Uni-Klinikum Bonn reanimationspflichtig bei Aufnahme notfallmäßige Klappenrevision Not-Sectio - Mutter und Kind exitus letalis
7 Kasuistik 2: Antikoagulanzienwechsel - 67-jähriger Patient - Arythmia absoluta, INR Zahnextraktionen ohne vorherigen Antikoagulanzienwechsel - stationäre Aufnahme am nächsten Tag mit Hb 7,8 mg/dl
8 Risikokonstellationen Oral antikoagulierter Patient diagnostische/ therapeutische Intervention Thrombose Blutung
9 Risikobewertung? - Biomarker - Individuelle Faktoren - Klinische Konstellationen
10 Orale Antikoagulation: Indikationen - Z. n. mechanischem Herzklappenersatz - Prophylaxe kardiogener Thromboembolien - Therapie/Sekundärprophylaxe nach venöser Thrombose
11 Risikoevaluation: Marcumarpause* Design: Beobachtungszeitraum: Einschlusskriterium: retrospektiv 12 Monate kardiogener cerebraler Infarkt * Akopov SE et al., Cerebrovasc Dis. 2005; 19:
12 Risikoevaluation: Marcumarpause* Anzahl - kardiogener Infarkte: nach Marcumarpause: 14 (7.1 %) Dauer - der Marcumarpause: 5,4 (3 8) Tage * Akopov SE et al., Cerebrovasc Dis. 2005; 19:
13 Risikostratifikation: Thrombose Sehr hoch: Rezidivrisiko > 30 % Ereignis akut lebensbedrohend Hoch: Rezidivrisiko % Ereignis bedrohlich Erhöht: Rezidivrisiko < 10 %
14 Risikobewertung*: Thrombose - Z. n. mechanischem Herzklappenersatz Mitralposition: sehr hoch Aortenposition: hoch - Prophylaxe kardiogener Thromboembolien hoch - Therapie/Sekundärprophylaxe Abstand zur letzten Thrombose: < 3 Monate: hoch > 3 Monate: erhöht * abgeleitet von der Indikation zur oralen Antikoagulation
15 Risikostratifikation: Blutung Sehr hoch: Hoch: Erhöht: Blutung akut lebensbedrohend/ führt zu dauerhafter Schädigung regelhaft transfusionspflichtiger Eingriff keine regelmäßiger Transfusionsbedarf, gute Blutstillungsmöglichkeiten
16 Antikoagulanzienwechsel - Konstellationen/Indikationen - Optionen - Realisationsmöglichkeiten - Spezielle Konstellationen
17 Parenterale Antikoagulanzien - Heparine Unfraktionierte Heparin Niedermolekularen Heparine synthetischen Heparine - Heparinoide Danaparoid-Natrium - Thrombininhibitoren Hirudine Argatroban
18 Unfraktioniertes Heparin (UFH) glucuronic acid CO 2 - CH 2 OSO 3 - O O O OH OH O OSO 3 - NHSO 3 - iduronic acid n = > 40 - parenterales Antikoagulans - Entdeckungsjahr 1916
19 Antithrombin und Heparin AT AT cis-form trans-form Heparin
20 Antithrombin: Molekülzustände cis-form trans-form AT AT Pentasaccharid
21 UFH*: Wirkmechanismus Blutfluss FVa FII FXa FXa + AT Heparin FXi AT FIIa FIIa + AT FIIi Heparin AT UFH, unfraktioniertes Heparin
22 Niedermolekulare Heparine (LMWH) Blutfluss FVa FII FXa FXa + AT LMWH FXi AT FIIa FIIa + AT FIIi AT
23 LMWH: Präparate Substanz Handelsname MW-Bereich Certoparin Mono-Embolex Dalteparin Fragmin Enoxaparin Clexane Nadroparin Fraxiparin Reviparin Clivarin Tinzaparin Innohep
24 Antithrombin: Molekülzustände cis-form trans-form AT AT Pentasaccharid
25 LMWH: Präparate Substanz Handelsname MW-Bereich Certoparin Mono-Embolex Dalteparin Fragmin Enoxaparin Clexane Nadroparin Fraxiparin Reviparin Clivarin Tinzaparin Innohep Fondaparinux Arixtra 1780
26 Pharmakologie*: UFH versus LMWH Parameter UFH LMWH t 1/2 afxa: 0,5 h 3 4 h T max : 0,5 h 2,5 3,5 h Bioverfügbarkeit: % % * Dosierung: Thromboseprophylaxe
27 Anti-FXa-Einheiten: Bestimmung AT + FXa Heparin FXi-AT S2366 OD Thromboseprophylaxe: 0,1 0,3 afxa-einheiten Systemische Antikoagulation: 0,8 1,2 afxa-einheiten
28 LMWH: Präparate Substanz Handelsname MW-Bereich Certoparin Mono-Embolex Dalteparin Fragmin Enoxaparin Clexane Nadroparin Fraxiparin Reviparin Clivarin Tinzaparin Innohep Fondaparinux Arixtra 1780
29 Antikoagulanzienstärken - Therapeutisch: UFH: LMWH: Fondaparinux: aptt 2 2,5fach 175 E/kg KG/Tag 7,5 mg/tag - Halbtherapeutisch: - Prophylaktisch: UFH: LMWH: Fondaparinux: 2 x IE/s.c. präparatespezifisch 2,5 mg/tag
30 Antikoagulanzienwechsel: Planung Thromboserisiko Blutungsrisiko sehr hoch hoch erhöht sehr hoch UFH b-c UFH b LMWH a hoch UFH c LMWH c LMWH a-b erhöht UFH c LMWH c LMWH c a: therapeutisch, b: halbtherapeutisch, c: prophylaktisch
31 Antikoagulanzienwechsel - Konstellationen/Indikationen - Optionen - Realisationsmöglichkeiten - Spezielle Konstellationen
32 Heparin-PF4-Antikörper-Komplexe
33 HIT*: Patientenkollektive HIT-Patient aktive HIT HIT- Anamnese therapeutische Antikoagulation Thromboseprophylaxe therapeutische Antikoagulation * heparininduzierte Thrombozytopenie
34 HIT: Alternative Antikoagulanzien* - Danaparoid (Orgaran ) - Hirudin (Refludan ) - Argatroban (Argatra ) - Bivalirudin (Angiox ) - Fondaparinux (Arixtra ) * historische Abfolge
35 Danaparoid-Natrium: Profil Stoffklasse: Heparansulfat Dermatansulfat Chondroitinsulfat Bioverfügbarkeit: % Halbwertszeit: Elimination: 17 h renal
36 Danaparoid-Wirkung Blutfluss FII Danaparoid FVa FXa FXa + AT FXi AT FIIa FIIa + AT FIIi AT
37 Danaparoid: Dosierung Therapeutische Antikoagulation: afxa-einheiten/h i.v. Thromboseprophylaxe: 2 x 750 afxa-einheiten s.c. Monitoring: anti-fxa-einheiten (afxa) Zielbereiche: Therapie: Prophylaxe: 0,5 0,8 afxa-einheiten 0,1 0,3 afxa-einheiten
38 Danaparoid: Wertung Kreuzreaktivität: Effektiv: möglich, selten in Studien belegt Blutungsrisiko: leicht erhöht?* Steuerbarkeit: Applikation: schwierig s.c. und i.v. Kosten*: ++ * bezogen auf unfraktioniertes Heparin
39 Molecular model of thrombin (FIIa) substrate binding active centre FIIa
40 Hirudin: Wirkprinzip FIIa S a Hirudin FIIa: Thrombin, S: Substratbindung, a: aktives Zentrum
41 R-Hirudine: Profil Molekulargewicht: Da Bioverfügbarkeit: % Halbwertszeit: Elimination: 1,7 4 h renal* * 100 %!
42 Hirudin: Therap. Antikoagulation - keine Bolusgabe - normale Nierenfunktion: 0,1 mg/kg KG/h - eingeschränkte Nierenfunktion Kreatinin > 1,5 mg/dl: 0,01 mg/kg KG/h
43 Hirudin: Therapiesteuerung - aptt-adjustiert: Zielwert: 1,5 2fache Verlängerung des mittleren Referenzbereiches - ECT-adjustiert: 0,6 0,9 µg Hirudin/ml - Häufigkeit der Kontrollen: bis zum Erreichen stabiler Spiegel mehrmals täglich
44 Hirudin: Wertung Kreuzreaktivität: Effektiv: nein in Studien belegt Blutungsrisiko: erhöht Steuerbarkeit: Applikation: einfach - schwierig s.c. und i.v. Kosten*: +++ * bezogen auf unfraktioniertes Heparin
45 Bivalirudin: Wirkprinzip FIIa S a Bivalirudin FIIa: Thrombin, S: Substratbindung, a: aktives Zentrum
46 Bivalirudin: Proteolytischer Abbau FIIa FIIa S a FIIa S a FIIa: Thrombin, S: Substratbindung, a: aktives Zentrum
47 Bivalirudin: Charakteristik Wirkprinzip: Elimination: Halbwertszeit: Thrombininhibitor hepatisch renal proteolytisch min Wittkowsky AT, Pharmacotherapy 2002, 22:
48 Bivalirudin: Fiktive Wertung Kreuzreaktivität: Effektiv: nein wahrscheinlich Blutungsrisiko: nicht erhöht Steuerbarkeit: Applikation: einfach nur i.v. Kosten*: +++ * bezogen auf unfraktioniertes Heparin
49 Argatroban: Profil Molekulargewicht: Halbwertszeit: Elimination: Wirkprinzip: 562 Da < 60 min hepatisch kompetitiver Thrombininhibitor
50 Argatroban: Anwendung Dosierung: Monitoring: Ziel-aPTT: 1-2 µg/kg KG/min i.v. aptt 2 2,5fach verlängert subcutane Gabe nicht möglich
51 Argatroban: Wertung Kreuzreaktivität: Effektiv: nein ja Blutungsrisiko: leicht erhöht Steuerbarkeit: Applikation: einfach nur i.v. Kosten*: +++ * bezogen auf unfraktioniertes Heparin
52 Fondaparinux: Wertung Kreuzreaktivität: Effektiv: wahrscheinlich nein ja Blutungsrisiko: leicht erhöht? Steuerbarkeit: Applikation: einfach s.c. Kosten*: + * bezogen auf unfraktioniertes Heparin
53 HIT: Alternative Antikoagulanzien* - Danaparoid (Orgaran ) - Hirudin (Refludan ) - Argatroban (Argatra ) - Fondaparinux (Arixtra ) * historische Abfolge
54 Antikoagulanz: Auswahlkriterien - Nieren- und Leberfunktion - Monitoringmöglichkeiten - individuelle Erfahrung des Arztes
55 HIT: Antikoagulanzienwahl bekannte HIT Nieren-/Leberfunktion nicht eingeschränkt eingeschränkt gleichwertig*: Argatra Hirudin Fondaparinux Danaparoid Bivalirudin Danaparoid Hirudin/Argatra* * Auswahl abhängig vom Blutungsrisiko, * dosisadaptiert
56 HIT: Antikoagulanzienwahl bekannte HIT renal Isolierte Organdysfunktion hepatisch 1. Argatra 2. Danaparoid* 3. Hirudin* 1. Danaparoid 2. Hirudin 3. Argatra* * dosisadaptiert
57 Antagonisation: Möglichkeiten UFH: E. Protamin initial anschließend aptt-adjustiert LMWH: E. Protamin 2. rfviia (2,4 KIE/kg KG) OAK: Hirudin: 25 IE/kg KG PPSB plus 10 mg Vitamin-K i.v. Hämofiltration
58 Antikoagulanzienwechsel bridging anticoagulant therapy Intervention oral anticoagulant treatment
59 LMWH & postoperative switch to VKA* Design: Intervention: Patients: Prospective, single-center Enoxaparin (100 U/kg BID) until VKA treatment is fully active 695 patients undergoing mechanical heart valve replacement * Meurin et al. Circulation 2006; 113:
60 Adverse events* Total: n = 3 of 695 Types: 1 tamponade 1 abdominal muscle hematoma 1 TIA 30 days after LMWH * Meurin et al. Circulation 2006; 113:
61 Konsequenz - Nach mechanischem Herzklappenersatz ist LMWH als Bridging -Medikament geeignet. - Dosierung und Beginn: Aortenklappenersatz: Mitralklappenersatz: 100 E/kg ab 1. postop. Tag 100 E/kg ab 4 6 h postop. 175 E/kg ab 1. postop. Tag - alternativ: UFH LMWH mit Beginn der VKA-Gabe
62 Antikoagulanzienwechsel - Ziel ist die Minimierung des Blutungsund Thromboserisikos. - Das Thromboserisiko kann von der Indikation zur oralen Antikoagulation abgeleitet werden. - Das Blutungsrisiko von der Art des Eingriffs. - UFH ist Mittel der ersten Wahl bei sehr hohem/ hohem Blutungsrisiko. - Ansonsten sind LMWH Mittel der ersten Wahl
63 Antikoagulanzienwechsel - Die gewählte Antikoagulanziendosierung wird durch das Thromboserisiko bestimmt. - Bei Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie sind Argatroban, Danaparoid, Hirudin und Bivalirudin geeignete Alternativen. - Die Auswahl wird bestimmt durch Nierenund Leberfunktion. - Ein Verzicht auf das Bridging gefährdet den Patienten.
64 Ausblick Nematode anticoagulant protein c2 (NAPc2) * hookworm
65 Ancylostoma caninum saugend * * Darmzotte
66 NAPc2: Mode of action FX NAPc2 FXa FX TF NAPc2 FVIIa TF, tissue factor; FVIIa, factor VIIa
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