Entwicklung und Evaluierung. mukoadhäsiver Filme als Träger für Wirkstoffe. mit präferentieller Absorption aus dem Duodenum

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1 03 Entwicklung und Evaluierung mukoadhäsiver Filme als Träger für Wirkstoffe mit präferentieller Absorption aus dem Duodenum Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften vorgelegt beim Fachbereich Biochemie, Pharmazie und Lebensmittelchemie der Johann Wolfgang Goethe-Universität in Frankfurt am Main von Despina Solomonidou aus Athen Frankfurt am Main, 2001 (DF1)

2 Inhaltsverzeichnis -1-1 Einleitung i_ 1.1 Definition von Mukoadhäsion Theorien zum Mechanismus der Mukoadhäsion Einflußfaktoren der Mukoadhäsion Polymerbezogene Einflußfaktoren Funktionelle Gruppen und Ionisationsgrad Molekulargewicht und Kettenlänge Quervernetzung Polymerkonzentration Wasseraufiiahmekapazität und Quellfähigkeit Experimentelle Faktoren Kontaktzeit Kontaktkraft Trenngeschwindigkeit Vorbehandlung des Adhäsionssubstrats ph Wert des Prüfmediums Physiologische Faktoren Vorbehandlung des biologischen Adhäsionssubstrats Regenerierung von Mukus Pathologische Zustände Methoden zur Untersuchung der mukoadhäsiven Eigenschaften In-vitro / Ex-vivo-Methoden In-vivo / In-situ-Methoden Physikalische Methoden Zusammenfassende Bewertung der Methoden Mukoadhäsive Polymere Der Gastrointestinaltrakt Anwendungsgebiete 25

3 Inhaltsverzeichnis - II Modellarzneistoff 31 2 Problemstellung und Zielsetzung 35^ 2.1 Design der mukoadhäsiven Filme Bestimmung der Wasseraufhahmekapazität Bestimmung der Adhäsionskraft auf künstlichem Substrat Bestimmung der Adhäsionskraft auf biologischem Substrat Bestimmung der Adhäsionsdauer auf biologischem Substrat Wirkstofffreisetzung Wirkstoffpermeation durch Mukosa Entwicklung einer Arzneiform zur intestinalen Applikation Zusammenfassung der Ziele 43 3 Ergebnisse und Diskussion Wasseraufhahmekapazität Filme auf PVP-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVA-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten t Filme auf PVP-Basis mit Natriumcarboxymethylcellulose Vergleich zwischen PVP-Filmen mit Polyacrylsäure-Derivaten und Natriumcarboxymethylcellulose! Zusammenfassung Bestimmung der Adhäsionskraft auf künstlichem Adhäsionssubstrat (Gelatineplatten) Filme auf PVP-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVA-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVP-Basis mit Natriumcarboxymethylcellulose 74

4 Inhaltsverzeichnis -III- 3.3 Bestimmung der Adhäsionskraft auf biologischem Adhäsionssubstrat (Schweinedarmmukosa) Filme auf PVP-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVA-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVP-Basis mit Natriumcarboxymethylcellulose Vergleich der beiden Modellen zur Bestimmung der Adhäsionskraft Filme auf PVP-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVA-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVP-Basis mit Natriumcarboxymethylcellulose Zusammenfassung Adhäsionsdauer von mukoadhäsiven Filmen auf biologischem Substrat (Schweinedarmmukosa) Filme auf PVP-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Finne auf PVP-Basis mit Natriumcarboxymethylcellulose Zusammenfassung Freisetzung von Riboflavin Methode nach USP XXHI Filme auf PVP-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVP-Basis mit Natriumcarboxymethylcellulose Methode mit Diffusionszellen und PVA-Membran Filme auf PVP-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVP-Basis mit Natriumcarboxymethylcellulose Bewertung der beiden Modelle Zusammenfassung 116! i 3.7 Permeation durch Duodenalmukosa Filme auf PVP-Basis mit Polyacrylsäure-Derivaten Filme auf PVP-Basis mit Natriumcarboxymethylcellulose Zusammenfassung der Ergebnisse und Bewertung des Modells 128

5 Inhaltsverzeichnis -IV- 3.8 Entwicklung und Prüfung der magensaftresistenten Kapsem Prüfung der Magensaftresistenz Prüfung des Zerfallverhaltens im exzidierten Dünndarm Zusammenfassung der Arbeit Wasseraufhahmekapazität Adhäsionskraft Adhäsionsdauer Freisetzung von Riboflavin Permeation von Riboflavin durch Duodenalmukosa Entwicklung und Prüfung der magensaftresistenten Kapsel Materialien Herstellung von mukoadhäsiven Filmen Beschichtungsfolie Herstellung der Gelatineplatten Vorbehandlung der Mukosa Prüfmedium zur Bestimmung von Wasseraufhahmekapazität und Adhäsionsdauer ; Herstellung von treibmittelhaltigen Tabletten Herstellung und Prüfung von magensaftresistenten Kapsel Modellwirkstoff Testmembran für Freisetzungsversuche 143

6 Inhaltsverzeichnis - V Prüfmedium für Freisetzungs- und Permeationsversuche Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) Methoden Herstellung der Polymerlösungen und -Suspensionen Bestimmung der Viskosität der wäßrigen Polyacrylsäure-Suspensionen Herstellung der mukoadhäsiven Filme Beurteilung der Beschichtung Bestimmung der Wasseraufhahmekapazität Herstellung der Gelatineplatten Vorbehandlung der Schweinedarmmukosa Bestimmung der Adhäsionskraft Bestimmung der Adhäsionsdauer Herstellung von treibmittelhaltigen Tabletten Herstellung von magensaftresistenten Kapseln Prüfung der Magensaftresistenz von Kapsem " Prüfung des Zerfallverhaltens von Kapseln im exzidierten Dünndarm Bestimmung von Riboflavin mittels HPLC' Validierung der Methode zur Bestimmung von Riboflavin Untersuchung der chemischen Stabilität von Riboflavin Gehaltsbestimmung von Riboflavin in mukoadhäsiven Filmen Prüfung der Freisetzung von Riboflavin 165

7 Inhaltsverzeichnis ' -VI Permeationsstudien Kernresonanzspektroskopie Literaturverzeichnis 170