3. Diskussionsforum zur Nutzenbewertung im Gesundheitswesen GFR. Dr. med. Peter Kleist

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1 3. Diskussionsforum zur Nutzenbewertung im Gesundheitswesen GFR Dr. med. Peter Kleist

2 3. Diskussionsforum zur Nutzenbewertung im Gesundheitswesen GFR Interessenverbindung: Medizinischer Direktor von GSK in der Schweiz Die Inhalte des Vortrages entsprechen nicht zwangsläufig der Sicht von GSK. Die gezeigten Beispiele dienen nur zur Illustration und beinhalten keine Wertung der genannten Arzneimittel. Dr. med. Peter Kleist

3 Definition Ein kombinierter (oder zusammengesetzter) Endpunkt besteht aus mehreren einzelnen Endpunkten, die nach einem zuvor definierten Algorithmus zu einem neuen individuellen Endpunkt kombiniert werden

4 Verschiedene Typen I. Die Kombination von Kennzeichen oder Symptomen einer Erkrankung zur Charakterisierung der Krankheitsaktivität - Beurteilungsskalen, z.b.:hamilton Depression Rating Scale - klinische Scores oder Indizes, z.b.: ACR 20/50/70; PASI Konzept: Einfluss einer Intervention auf den Krankheitszustand oder kontinuierlich fortschreitenden Krankheitsprozess Statistischer Ansatz: Auswertung von Differenzen (Vergleich von Veränderungen Behandlungsende Ausgangswert zwischen einer Test- und einer Kontrollgruppe)

5 Verschiedene Typen II. Zeit bis zum ersten Ereignis (time to first event) - Die beobachteten klinischen Ereignisse sind vorher exakt festzulegen Konzept: Verhinderung von Ereignissen, die die schrittweise Progression einer Erkrankung (zu einem höheren Schweregrad) wiederspiegeln Statistischer Ansatz: Überlebensanalysen

6 Vorteile Erhöhung der zu erwartenden Ereignisrate Stichprobengrösse Statistische Präzision Durchführbarkeit der Studie Keine statistische Anpassung zur Kontrolle des -Fehlers notwendig Summarische Betrachtung der Effekte einer Intervention Darstellung des Netto-Effektes einer Intervention Vermeidung, einen Endpunkt aus mehreren gleichwertigen Endpunkten auswählen zu müssen Umgang mit konkurrierenden Risiken

7 Umgang mit konkurrierenden Risiken NEJM 1999; 341:

8 Umgang mit konkurrierenden Risiken Censored for death: shift from in-hospial to out-hospital death may cause the difference NEJM 1999; 341:

9 Umgang mit konkurrierenden Risiken Lancet 2005; 366:

10 Umgang mit konkurrierenden Risiken WICHTIG: Time-to-first-event- Analyse, um bei kombinierten Endpunkten mit konkurrierenden Risiken umzugehen! Lancet 2005; 366:

11 I. Qualitative Heterogenität: Die einzelnen Endpunktkomponenten unterscheiden sich deutlich in Bezug auf ihre klinische Relevanz - das heisst: in Bezug auf den Nutzen für den Patienten!

12 I. Qualitative Heterogenität Typ 2 Diabetiker mit Nephropathie Tod alle Ursachen Verdopplung des Serum-Kreatinins Terminale Niereninsuffizienz (Dialyse, Tx, Krea Serum > 6mg% NEJM 2001; 345:

13 I. Qualitative Heterogenität Patienten mit COPD Tod alle Ursachen Notwendigkeit von Intubation / mechan. Beatmung Intensivierung der medikamentösen Therapie = Zusatztherapie mit systemischen Corticosteroiden NEJM 1999; 340:

14 II. Quantitative Heterogenität: Die einzelnen Endpunktkomponenten unterscheiden sich deutlich in Bezug auf die Ereignisraten oder die Risikoreduktion

15 II. Quantitative Heterogenität Patienten mit gestörter Glukosetoleranz Tod alle Ursachen Diabetes mellitus Lancet 2006; 368:

16 II. Quantitative Heterogenität Ältere Patienten mit chronischer Angina pectoris Tod alle Ursachen Nicht tödlicher Myokardinfarkt Hospitalisierung wg. ACS Lancet 2001; 358: 951-7

17 II. Quantitative Heterogenität BMJ 2007; 334: 786

18 II. Quantitative Heterogenität J Clin Epidemiol 2007; 60: JAMA 2003; 289:

19 III. Die Darstellung summarischer Effekte kann die Effekte auf die Einzelkomponenten verschleiern

20 III. Die Darstellung summarischer Effekte JAMA 2003; 289:

21 III. Die Darstellung summarischer Effekte Lancet 2002; 359:

22 III. Die Darstellung summarischer Effekte JACC 2001; 37: Todesfälle Stent Thrombolyse 3 2

23 IV. Maskierung eines schädlichen Effektes durch die Intervention

24 IV. Maskierung eines schädlichen Effektes Ältere Patienten mit chronischer Angina pectoris Tod alle Ursachen Nicht tödlicher Myokardinfarkt Hospitalisierung wg. ACS Lancet 2001; 358: 951-7

25 IV. Maskierung eines schädlichen Effektes Patienten mit ST AMI 30 Tage Mortalität nicht tödl. Reinfarkt im Spital Refraktäre Ischämie im Spital Intrakranielle Blutung Major bleeding Circulation 2003; 108:

26 V. Therapie-insensitive Endpunktkomponenten erhöhen die Variabilität, vermindern die statistische Power und verwässern den Gesamteffekt Wieviele Endpunktkomponenten sind sinnvoll?

27 V. Therapie-insensitive Endpunktkomponenten Lancet 2005; 366:

28 V. Therapie-insensitive Endpunktkomponenten Lancet 2005; 366:

29 VI. Missbrauchspotential Lancet 2003; 362: 782-8

30 VI. Missbrauchspotential Die Erklärung für das WARUM? wurde gegeben. Aber es gibt keine Aussage darüber, dass Resultate einer Interimsanalyse in diesem Zusammenhang keine Rolle gespielt haben. Lancet 2003; 362: 782-8

31 Schlussfolgerungen und Empfehlungen I. Bildung des kombinierten Endpunkts Alle Endpunktkomponenten sind vor Beginn der Studie exakt festzulegen. Allen Einzelkomponenten muss eine klinische Relevanz zukommen. Auf Basis einer biologischen Plausibilität stellen die Endpunktkomponenten einen intermediären oder finalen Schritt in der pathophysiologischen Kaskade dar. Alle Endpunktkomponenten müssen sensitiv auf die Intervention sein.

32 Schlussfolgerungen und Empfehlungen I. Bildung des kombinierten Endpunkts (Fortsetzung) Bei Studien an Patienten mit (potentiell) lebensbedrohenden Erkrankungen sollte die Gesamtsterblichkeit eine Komponente sein. Die Kombination harter und weicher Endpunktkomponenten ist nur dann angemessen, wenn die weichen Komponenten klinisch bedeutsam sind, eine klare Beziehung zum finalen Krankheitsausgang zeigen und zu den harten Endpunkten vergleichbare Behandlungseffekte aufweisen.

33 Schlussfolgerungen und Empfehlungen II. Aspekte der Studiendurchführung Strikte Anwendung des ITT-Prinzips Follow up aller Patienten mit einem ersten Ereignis Endpunktkommittee / Zentrallabor

34 Schlussfolgerungen und Empfehlungen III. Auswertung (und Reporting) ITT-Analyse ALLER randomisierten Patienten Alle Komponenten sind separat auszuwerten (sekundäre Endpunkte) Time-to-first-event und Gesamthäufigkeit der einzelnen Komponenten Klare Aussage, wie die einzelnen Komponenten zum Gesamtergebnis beitragen

35 Letztendlich sollte folgende Frage positiv beantwortet werden können: Löst das Ergebnis der Studie ein vorhandenes medizinisches Problem und unterstützt es zukünftige klinisch-therapeutische Entscheidungen?