Plättchenhemmer Update Prof. Dr. med. Franz R. Eberli Chefarzt Kardiologie Stadtspital Triemli Zürich

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1 Plättchenhemmer Update 2013 Prof. Dr. med. Franz R. Eberli Chefarzt Kardiologie Stadtspital Triemli Zürich

2 Plättchenhemmer: Update 2013 Pathophysiologie der Plättchenhemmung Neue Substanzen Aspirin Neue Plättchenhemmer Beim Akuten Koronarsyndrom In Kombination mit OAK

3 Adhäsion, Aktivierung und Aggregation INJURY THROMBUS Shear Forces Adhesion vwf Thrombin Collagen Fibronectin ADP Adrenalin Thrombin Collagen Vasopressin Activation Membrane changes Granule secretion GPIIb/IIIa expression Multiple agonists Feedback loops Aggregation GPIIb/IIIa-mediated Fibrinogen vwf Ferguson JJ et al. Antiplatelet Therapy in Clinical Practice; 2000:

4 Thrombozytenadhäsion Flowing disc-shaped platelet Rolling ball-shaped platelet Hemisphere-shaped platelet Spreading platelet REVERSIBLE ADHESION IRREVERSIBLE ADHESION Scanning electron micrograph of discoid, dormant platelets Activated, aggregating platelets illustrating fibrin strands Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 329

5 Wie wird ein Thc aktiviert? Scherkräfte und chemische Agonisten (autokrin oder parakrin) Thrombin ADP Adrenalin Kollagen Vasopressin Jeder Agonist wirkt über einen eigenen Rezeptor Dieser triggert eine intrazelluläre Signaltransduktionskette, welche die Aktivierung einleitet: Strukturwechsel Metabolische Aktivierung (PL-A2, PL-C, AdCy) Ca 2+ erhöht GP IIIb-IIIa aktiviert -> kann Fibrin binden

6 Aggregation: Primäre und sekundäre Hämostase PRIMARY AGGREGATION Platelet Aggregation Clotting Hemostatic clot SECONDARY Fibrin COAGULATION Thrombin 0 min 10 min 5 min Ferguson JJ et al. Antiplatelet Therapy in Clinical Practice; 2000:

7 Arterielle vs. venöse Thromben Plaqueruptur mit okklusivem Thrombus Plaque Rupture Arterielle Thromben: Entstehen bei hohen Scherkräften Vorwiegend Thc und Fibrin ( weisser Thrombus ) Mechanismus: Gefässwandschäden +/- Turbulenzen Venöse Thromben: Entstehen bei niedrigen Scherkräften Vorwiegend Ec und Fibrin ( roter Thrombus ) Mechanismus: Blutstase, aktivierte Gerinnung

8 Zentrale Rolle von Thrombin in der Plättchenaggregation und Antikoagulation Platelet factor 4** Plasmin V Va Prothrombinase Complex* Xa, Va, Ca ++, platelet membrane Fibrinogen Fibrin monomer I Fibrin monomer II*** Thrombin Platelet activation Expose fibrin-bound XIII XIIIa Cross-linked fibrin Rethrombosis Lysis Breakage Embolism Rethrombosis * Protects Xa from heparin-antithrombin III ** Neutralizes heparin ***Inhibits heparin-antithrombin III interaction with thrombin B. Meyer 1997

9 Interaktion zwischen Gerinnungskaskade und aktivierte Thrombozyten

10 PAR1 Blocker z.b. Voraxapar Pentasaccharide Aspirin Thrombin Kollagen Faktor Xa Thromboxan A 2 GP IIb/IIIa Rezeptor GP IIb/IIIa Rezeptorblocker Thienopyridine: Ticlopidin Clopidogrel Prasugrel Non-Thienopyridine: Ticagrelor ADP Thrombus Fibrinogen Fibrin Prothrombin Thrombin Faktor Xa Fibrinolytika Heparin, LMWH, Hirudin-Analoga, Vit.K Antag Gratane: Ximelagatran Dabigatran Vit.K Antag. Pentasaccharide Xabane: Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

12 Substanzen in Entwicklung: Inhibitoren der Plättchenadhäsion Kiefer and Becker. Circulation 2009;120;2488

13 Agonisten und Antagonisten von Thc-Rezeptoren Br J Pharmacol 2010; 159:502

14 Pharmakokinetische Unterschiede von P2Y 12 ADP-Rezeptorblocker Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor 85% der Dosis inaktiviert Intestinale Resorbtion 1. Oxidation durch CyP-450 Hydrolyse 2. Oxidation durch CyP-450 Oxidation durch CyP % der Dosis Aktiver Wirkstoff Inaktiver Metabolit Prodrug Bindung irreversibel Bindung reversibel ADP-Rezeptor P2Y 12 Thrombozyt

15 Aspirin

16 Thromboyztenhemmung: Aspirin Erhöhte Blutungsneigung bereits früh als Nebenwirkung der analgetischen/antipyretischen Therapie beobachtet 1971: Aspirin hemmt Thromboxanesynthese Mechanismus: selektive / irreversible Hemmung von COX-1 Mets-analyse: Aspirin in der Sekundärprävention reduziert: 34±3% nicht tödliche Myokardinfarkte 25±3% nicht tödliche Schlaganfälle 15±2% kardiovaskiuläre Todesfälle Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324:

17 Aspirin in der Primärprophylaxe?

18 Aspirin in der Primär- und Sekundärprävention: Wirkung und NW vom Alter abhängig Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849

19 Aspirin in der Primärprävention: Einfluss des kardiovaskulären Risikos Statin Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849

20 Aspirin in Patienten mit tiefem ABI AAA-Trial (Aspirin in Asymptomatic Atherosclerosis) General population screening for: Low ABI <0.95 not on aspirin. RCT aspirin vs. placebo 1 Endpoint 1 Endpoint: Composite of - fatal or non-fatal coronary event - stroke - Revascularisation - 2 Endpoint: total mortality vs. 186 deaths, p=ns - 2 Endpoint: major bleeding - 34 vs. 20, p=borderline Folkes et al. JAMA 2010; 303: 841

21 included: PHS = Physicians Health Study ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study PPP = Primary Prevention Project WHS = Women s Health Study POPADAD: Prevention of Progression of Arterial Disease And Diabetes JPAD = Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes

22 Keine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse durch Aspirin beim Diabetiker in der Primärprävention De Berardis et al. BMJ 2009;339:b4531

23 Keine signifikante Reduktion der Mortalität mit Aspirin in der Primärprävention beim Diabetiker De Berardis et al. BMJ 2009;339:b4531

24 Guidelines Aspirin in der Primärprävention American College of Chest Physicians 1) mg Aspirin an alle Personen >50 Jahre (Klasse IIB) Myokardinfarkt höher zu werten als GI-blutung! Antithrombotic Trialists 2) Keine routinemässige Gabe von Aspirin Consensus Statement ADA/AHA/ACC 3) Bei Diabetikern nur bei erhöhtem Risiko (10y event rate >10%, kein Blutungsrisiko) Männer >50y mit zusätzlichem Risikofaktor Frauen >60y mit zusätzlichem Risikofaktor 1) Chest 2012;141:7-47S, 2) Lancet 2009; 373: ) JACC 2010;55:2878

25 Ongoing Trials Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease ARRIVE: Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events 1) ASPREE: Aspirin in Reducing Events in the Elderly 2) ASCEND: A Study of Cardiovascular Events in Diabetes 3) ACCEPT-D: Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trials in Diabetes 4) 1) ) Drugs Aging 2003;20: ) 3) )Trials 2007;8:21

26 Aspirin in der Primärprävention C. Hennekens and C. Baigent: Nat Rev Cardiol 2012;9:262-3 General guidelines that advocate the routine use of aspirin in all apparently healthy individuals do not seem to be justified. The increasing burden of CV diseases... underscores the need for the use of drug therapies of proven benefit in the primary prevention of CV disease, such as statins to lower LDL-cholesterin levels, and various drugs to lower blood pressure.

27 Was machen nach einer GI-Blutung unter Aspirin? 1y nach einer peptischen GI-Blutung unter Aspirin: Wiederbeginn mit Aspirin: 14.8% Wechsel auf Clopidogrel 8.7% Aspirin + PPI % 1y nach einer unteren GI-Blutung unter Aspirin: alle Strategien: 4.6% Wiederaufnahme der Therapie abhängig vom erwarteten Risiko für ischämische Komplikationen ohne Aspirin

29 Spektrum des ACS ESC Guidelines NSTEMI 2011 Eur Heart J 2011

30 Plaqueruptur - Einblutung - Thrombusbildung Atlas of Heart Diseases, Philadelphia: Current Medicine, 1996, p. 8.2.

31 Thrombusbildung beim ACS Plaqueruptur aktiviert Thrombozyten und Gerinnung Thrombozytenkaskade und Gerinnungskaskade sind eng miteinander verknüpft. Die Thrombozyten nehmen bei der Thrombusbildung im ACS eine zentrale Rolle ein Der stärkste Thrombozytenaktivator ist das Thrombin

32 Thrombusbildung beim ACS Zur Verhinderung der intravaskulären Thrombusbildung ist die Kombination von Thrombozytenaggregationshemmung und Antithrombintherapie nötig.

33 Akutes Koronarsyndrom Initiale Therapie - Antithrombotische Therapie - ASS (Aspégic ) 500 mg iv - Clopidogrel (Plavix ) 4-8 x 75 mg p.o. - Prasugrel (Efient ) 6x10 mg p.o. - Ticagrelor (Brilique ) 1x2Tabl. a 90 mg - Antikoagulation (Antithrombin!) - Heparin 5000 E im Bolus I.v., dann 1000 E/h i.v. oder - LMWH Enoxaparine (Clexane ) 1 mg/kg 2x/d s.c. oder Nadroparin (Fraxiparine ) 86 IU/kg s.c. 2x/d Dalteparine (Fragmin ) 120 IE/kg s.c.2x/d

34 ESC Empfehlungen zur antithrombotischen Therapie bei ACS Eur Heart J 2010

35 Doppelte Thrombozytenaggregationshemmung beim ACS Aspirin und welche Substanz? Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Welche Ladedosis? Zeitpunkt? Vorladen?

36 Prasugrel (Efient ) Thienopyridin Irreversible Blockade der P2Y 12 ADP-Rezeptoren (1 von 3 verschiedene thrombozytären ADP-Rezeptoren) Normalisierung der Thc-Funktion abhängig von der Metaboliteneliminierung und Thc-Erneuerung (ca. 7 Tage)

37 TRITON-TIMI 38 Studie: Prasugrel ist Clopidogrel überlegen bei PCI im akuten Koronarsyndrom Gesamtmortalität: 3.0 vs. 3.2%, p=0.6 Wiviott SD. NEJM 2007;357:2001

38 Besonders guter Effekt von Prasugrel vs Clopidogrel in Patienten mit STEMI. Subgruppenanalyse der TRITON-TIMI 38 Studie Monatelscot G, Lancet 2009;373:723-31

39 TRILOGY ACS NEJM 2012

40 Bei alten und untergewichtigen Patienten kein Vorteil und bei Patienten nach Hirnschlag Nachteil von Prasugrel vs. Prior Stroke / TIA Clopidogrel Post-hoc Subgruppenanalyse TRITON TIMI-38 Yes No Kontraindiziert P int = RISK +54% -16% Age >75 >=75 y <75 < 75 y reduzierte Dosis P int = % -16% Weight < <60 kg >=60 >60 kg reduzierte Dosis P int = % -14% OVERALL -13% Prasugrel Better HR Clopidogrel Better

41 Reversible P2Y 12 -Rezeptorbindung von Ticagrelor (Brilique ) Thrombozytenaggregationshemmer einer neuen chemischen Klasse: Cyclo-pentyl-triazolopyrimidine (CPTP) Ticagrelor besetzt P2Y 12 -Rezeptor Bindungsstelle ohne Interaktion mit derselben. Ticagrelor verhindert die ADP-vermittelte Aktivierung des P2Y 12 -Rezeptors Nach Absetzen von Ticagrelor Abfallen des Plasmaspiegels und Rückkehr der Thrombozytenaktivität ADP- Bindungs- Stelle Ticagrelor P2Y 12 - Rezeptor van Giezen JJJ. Optimizing platelet inhibition. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29

42 Ticagrelor: Vorteilhafte Wirkung vs. Clopidogrel beim akuten Koronarsyndrom Wallentin L al. N Engl J Med 2009;361: Primary Endpoint: CV Death, MI or Stroke p= HR 0.84 (95% CI ) 11.7% 9.8% RRR = 16%, ARR = 1.87%, NNT = 54

43 Ticagrelor beim ACS : Reduktion der kardiovaskulären Mortalität ACS Behandlung (UA, NSTEMI, STEMI) rel. Reduktion der CV Mortalität (p-wert) PLATO gesamt 1-21 % (0,001) PLATO Invasiv 2 (PCI u. CABG) PLATO Nicht-Invasiv 3 (medikamentös behandelt) - 18 % (0,0250) - 24 % (0,019) 1 mod. nach: Wallentin L. et al. N Engl J Med. 2009; 361: mod. nach: Cannon CP et al. Lancet. 2010; 375: mod. nach: James S. et al. European Heart Journal 2010; Vol.31(Abstract Supplement): 203; Poster, ESC 2010, Stockholm

44 Ticagrelor: Nebenwirkungsprofil Mod. nach: Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361: * Fachinformation Brilique TM Stand: Dezember 2010 Dyspnoe Kopfweh Epistaxis Dyspnoe Clopidogrel Ticagrelor p- Wert Insgesamt 7,8 % 13,8 % < 0,001 Abbruch der Studienmedikation 0,1 % 0,9 % < 0,001 Episoden meist nur sensorisch und vorübergehend (kürzer als eine Woche) Überwiegend leicht bis mittelschwere Intensität und meist kurz nach Therapiebeginn * keine objektiven Effekte auf Lungenfunktionsparameter (e.g. FEV1, etc.) *

45 ESC-Leitlinien 2011: NSTE-ACS Orale Thrombozyten-Aggregationshemmung Empfehlungsstärke (Klasse) und Evidenzgrade NSTE-ACS Klasse Grad P2Y 12 Inhibitor 1 A Besondere Hinweise in Kombination mit ASS so schnell wie möglich Dauer: 12 Monate, wenn keine Kontraindikation besteht Ticagrelor (180 mg Ladedosis, Dann 90 mg 2 x täglich) 1 B unabhängig von der initialen Behandlungs-Strategie für alle Patienten* mit mittlerem bis hohem Risiko für ischämische Ereignisse Prasugrel** (60 mg Ladedosis, Dann 10 mg täglich) 1 B ACS mit interventioneller Strategie: anschließende PCI bekannte Koronararterien-Anatomie Clopidogrel*** (300 mg loading dose, 75 mg täglich) 1 A Nur, wenn Ticagrelor oder Prasugrel nicht gegeben werden können Mod. nach: ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal doi: /eurheartj/ehr236

46 Vorbehandlung mit Thienopyridinen in ACS Patienten vor PCI? In unselektionierten Patienten (nicht randomisiertes Register) hatte die Vorbehandlung keinen Effekt auf das PCI Resultat (Am Heart J 2007;153:289-95) CREDO konnte keinen Vorteil einer Vorbehandlung mit Clopidogrel zeigen (JAMA 2002;288: ) Die Meta-analyse von PCI-CURE, CLARITY und CREDO hingegen zeigte einen Vorteil bezüglich ischämischen Ereignissen zum Preis von vermehrten Blutungen. (Am Heart J 2008;155: )

47 Zeitpunkt der Vorbehandlung bei ACS Patienten? In einer Subgruppenanalyse von CREDO brachte eine Vorbehandlung >6 Stunden einen günstigen Effekt. (JAMA 2002;288: ) In der PRAGUE-8 Studie hatte 600 mg Clopidogrel bevor PCI keinen Effekt auf die ischämischen Ereignisse, aber erhöhte die Blutungen (Eur Heart J 2008;29: )

48 ACS und Antithrombotika Akutes Koronarsyndrom ASS 500 mg i.v. Bolus unfrakt. Heparin i.v IU/kg KG (max IU) (alternativ: niedermolekulares Heparin) STEMI NonSTEMI/ instab. AP ** ** bei diagnostischer Unsicherheit auf Ladedosis verzichten

49 Thrombozytenaggregationshemmung in der Nachbehandlung des ACS

50 DES vs. BMS = Restenosis vs. Stent Thrombosis? Curfman et al. NEJM 2007;356:1059

51 Verhinderung der Stentthrombose: Doppelte Plättchenhemmung sicherer und effiizienter als OAK plus Plättchenhemmung STARS: Leon. N Engl J Med 1998;339: Patienten nach PCI/Stent ASS vs ASS+OAK (für 4Wo; INR 2-2.6) vs ASS+Ticlopidin (für 4Wo) Follow up 4Wochen prim. Endpunkte: Tod, Revaskularisation, Stentthrombose, MI p=< % 2.7% 0.5% Blutungskomplikationen ASS 1.8% ASS+OAK 6.2% ASS+Ticlopidin 5.5% Stentthrombose ASS 2.9% ASS+OAK 2.7% ASS+Ticlopidin 0.5% (p=0.005)

52 Nachbehandlung ACS Empfehlungen der ESC Aspirin 100 mg fortgesetzt Plus P2Y 12 - Blocker für 12 Monate Plus PPI bei allen Hochrisikopatienten Eur Heart J 2011

53 Plättchenhemmer in der Sekundärprävention bei KHK 2013 Aspirin 100 mg fortgesetzt Plus P2Y 12 - Blocker Clopidogrel (Plavix ) bei elektiver PCI Prasugrel (Efient ) bei STEMI, nach Stentthrombosen Ticagrelor (Brilique ) bei NSTEMI Dauer der dualen Plättchenhemmung 1 Monat nach unbeschichtetem Stent 12 Monate nach beschichtetem Stent oder ACS Eur Heart J 2011

54 Triple Therapie Aspirin Thienopyridin Orale Antikoagulation

55 Prävention der Stentthrombose in Kombination mit Antikoagulation: Triple therapy Indikationen: Koronarstent plus Mechanische Herzklappe Ventrikelthrombus venöse Thromboembolien, HIT-2 Vorhofflimmern

56 Blutungsrisiko bei antithrombotischer Therapie und Antikoagulation nach Myokardinfarkt Sorensen R et al. Lancet 2009;374: Dänisches Infarktregister mit fast Patient; Follow up15 Mt; 4.6% (1891pts) wurden wegen einer Blutung erneut hospitalisiert Drug/combination bleeding-incidence/year Aspirin 2.6% Clopidogrel 4.6% OAK 4.3% Aspirin/Clopidogrel 3.7% Aspirin/OAK 5.1% Clopidogrel/OAK 12.3% Clopidogrel/Aspirin/OAK 12.0%

57 ESC-Guideline VHF mit ACS und/oder PCI Lip GY et al Consensus Document of the ESC. Eur Heart J 2010;

58 ESC-Guideline Lip GY et al Consensus Document of the ESC. Eur Heart J 2010;

59 Thrombozytenaggregationshemmung nach PCI bei Patienten unter oraler Antikoagulation Elektive PCI: Nicht beschichtete Stents (BMS) 1 Monat Dreiertherapie (ASA + Clopidogrel + OAK) Medikamentös beschichtete Stents (DES) 3-6 Monate Dreiertherapie (ASA + Clopidogrel + OAK) dann bis 12 Monate Zweiertherapie (Clopidogrel oder ASA + OAK) Nach akutem Koronarsyndrom (ACS): BMS oder DES 6 Monate Dreiertherapie (ASA + Clopidogrel + OAK) dann bis 12 Monate Zweiertherapie (Clopidogrel oder ASA + OAK) Bei hohem Blutungsrisiko: Halbieren der Dauer der Dreiertherapie Langzeitbehandlung: Orale OAK alleine Adaptiert nach Lip et al. Consensus Document of the ESC. Eur Heart J 2010;