Pharmakokinetik-Grundlagen, Teil 1

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Holger Baumann
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Pharmakokinetik-Grundagen, Tei 1 Thomas Schnider 29.

a Begriffe wie Verteiungsvoumen, Cearance und Habwertszeit.

1.1 Beziehung von Dosis zu Konzentration Wenn sich eine Subs

ein edikament) in einem bestimmten Voumen verteit, ist sie in einer bestimmten Konzentration nachzuweisen.

1 Pharmakokinetik-Grundagen, Tei 1 Thomas Schnider 29. ärz Grundbegriffe Die kassische Pharmakokinetik beschreibt u.a Begriffe wie Verteiungsvoumen, Cearance und Habwertszeit. Es ist wichtig diese Begriffe zu verstehen um die Pharmakokinetik, die für die Anästhesie wichtig ist zu verstehen. 1.1 Beziehung von Dosis zu Konzentration Wenn sich eine Substanz (z.b. ein edikament) in einem bestimmten Voumen verteit, ist sie in einer bestimmten Konzentration nachzuweisen. Diese etwas triviae Aussage besagt auch, dass, wenn wir die Konzentration einer geösten Substanz bestimmen können und zudem wissen weche enge der Substanz in Lösung gegeben wurde, wir aus Konzentration und enge ein Voumen berechnen können. Wichtig: Wir gehen dabei immer davon aus, dass die Substanz in dieser Lösung homogen verteit ist. Dosis (enge) Gewicht: mg, µg, ng, mo etc. Einheiten: iu Aber nicht: %, Lösung (m) Dosis - Konzentration - Voumen 1

2 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 2 C = V oumen = Dosis(mg) V oumen(m) Dosis(mg) Konzentration( mg m ) Beispie: Wir verabreichen 20 mg eines edikamentes und nehmen an, dass das edikament nicht eiminiert wird. Wie könnten wir das Verteiungsvoumen messen? Was müssten wir nun bestimmen? Dosis - keine Eimination Input 20 mg Eine einfache Sache: Wenn wir annehmen, dass sich das edikament über das But im ganzen Körper verteit und irgendwann ein Geichgewicht in der Konzentration zwischen But und Gewebe entstanden ist könnten die Konzentration des edikamentes z.b. im But messen. Wir messen fogende Konzentration im But: Ein Beispie: Wie gross ist das Voumen? Konzentration = 4 mg 20 mg(input) 4 mg 20 mg(input) 4 mg =? = 5 Und noch ein Beispie... Wie gross ist das Voumen? Konzentration = 5 mg 20mg(Input) 5 mg 20mg(Input) 5 mg =? = 4 Durch messen der Konzentration kann auf das Voumen zurück geschossen werden. In einem gewissen Sinne ist das (Verteiungs) Voumen einfach eine Proportionaitätskonstante weche

3 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 3 eine Dosis mit einer Konzentration in Beziehung setzt. Es ist wichtig zu verstehen, dass dieses Voumen eine rechnerische Grösse darstet. Bei homogener Verteiung entspricht das ermittete Voumen dem wirkichen Voumen. Bei nicht homogener Verteiung könnte das rechnerische Voumen vie grösser oder keiner sein as das effektive Körpervoumen. 1.2 Scheinbares Verteiungsvoumen (im Steady State) Scheinbares Verteiungsvoumen Konz.imBut = 5 mg Das physikaische Voumen =? Das scheinbare Voumen = 4 Die Berechnung bezieht sich ausschiessich auf die gemessene Konzentration! Scheinbares Verteiungsvoumen Konz.imBut = 15 mg Das physikaische Voumen ist immer noch dassebe! Das scheinbare Voumen = 1.3 Da weniger oeküe die Butbahn verassen haben wird ein keines Verteiungsvoumen berechnet!

4 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 4 Was beeinfusst die Grösse des Verteiungsvoumens: Umverteiung beeinfusst durch: Proteingehat Proteinbindung Pasmavoumen Gewebevoumen Gewebindung Das heisst nun konkret, dass wenn ein edikament mit hoher Affinität an Pasmaproteine gebunden ist, gibt es reativ wenig Verteiung des edikamentes ins Gewebe. Das bedeutet, dass die Konzentration im But hoch beibt. Daraus fogt dann, dass das Verteiungsvoumen kein ist. Wenn andererseits, das edikament im Gewebe gebunden wird, sinkt die Konzentration im Pasma. Wenn das edikament aus dem But (Pasma) verschwindet, wird die gemessene Konzentration kein und das berechnete Voumen entsprechend gross sein. Verteiungsvoumen Apparent Voume of Distribution (Scheinbares Verteiungsvoumen.) Das Verteiungsvoumen eines edikamentes ist die Proportionaitätskonstante zwischen der enge des edikamentes im Körper und der Pasmakonzentration. Vd = enge/cp(t) Zyinder ode Input Eimination Verteiungsvoumen Verteiungsvoumen kann vie grösser sein as das physikaische Voumen. Bei Bindung im Gewebe - Voumen gross!

5 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 5

6 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 6 2 Eimination 2.1 Die Cearance In der Pharmakokinetik ist der Begriff der Cearance ganz zentra. Ein gutes Verständnis ist wichtig für das Verstehen der Zusammenhänge. Es gibt eine kare mathematische Definition und verschiedene mehr oder weniger kare beschreibende Definitionen. it der Cearance wird ganz agemein die Eimination beschrieben. Wir beziehen uns hier auf ineare Kinetik. Die Kinetik aer Anästhetika verhät sich innerhab des kinischen Dosierungsbereichs inear, d.h. die Beziehung zwischen edikamentenzufuhr (Infusion, Bous) und Konzentration ist inear.(z.b. Eine Verdoppeung der Infusionsrate führt zu einer Verdoppeung der Konzentration) Cearance Definition Cearance ist diejenige Proportionaitätskonstante weche die Eiminationsrate in Beziehung zur gemessenen Konzentration setzt. R eim = C Cp(t) Das ist geichzeitig auch eine Definition für ineare Kinetik. Eiminationsrate Die Eiminationsrate beschreibt die enge weche pro Zeit eiminiert wird. Die Eiminationsrate ist das Gegentei zur Infusionsrate - beide Begriffe beschreiben eine enge pro Zeit Amount (A) Eiminationskonstante k (1/min) Eiminierte enge pro Zeit: Die fogende Differentiageichung beschreibt die Änderung der enge (da) im Zeitinterva (dt) as Differentiageichung. (Infinitesimarechnung) da dt = k A(t) A(t) = enge an edikament im Körper zum Zeitpunkt(t) A(t) = A 0 e kt

7 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 7 Eiminationsrate und Konzentration Was bedeutet das nun konkret? Erinnern sie sich: Die Cearance ist ein fixer pharmakokinetischer Parameter eines edikamentes. Die Eiminationsrate ändert sich in Abhängigkeit von der Konzentration: Eimination Die eiminierte enge pro Zeit ist abhängig von der (noch) vorhandenen enge Die Eiminationsrate ändert sich in Abhängigkeit von der Konzentration Eiminationsrate und Änderung der Konzentration Änderung der Konzentration pro Zeit - Beziehung zu enge (A=Amount): dc dt = k C(t) Achtung : C = A V d A V dt = k C(t) Eiminationsrate, Cearance Änderung der Konzentration pro Zeit: da dt = k V C(t) Beachte: k und V sind const. Cearance = k V Die Konstanten (und somit auch die Cearance) sind eine fixe Kenngrösse für das edikament. Cearance Beachten Sie: da dt da dt = C C(t) entspricht der Eiminationsrate (R) R = C C(t) C = R C(t)

8 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 8 Cearance C = R C(t) Cearance ist diejenige Proportionaitätskonstante weche die Eiminationsrate in Beziehung zur gemessenen Konzentration setzt. Die Cearance beschreibt das Voumen das pro Zeiteinheit von einer Substanz gereinigt wird. Die zweite Definition ist sehr agemein und sebstverständich auch richtig. Sie hift aber nicht vie, wenn die grundegenden Zusammenhänge zwischen Konzentration und Eiminationsrate bei inearer Kinetik verstanden werden soten. Nicht sehr hifreiche Definition... Beispie: Verteiungsvoumen = 6 Cearance = 1 min Frage: Wie ange geht es bis die Substanz voständig eiminiert ist? 6 1 min = 6 min?? Sie erkennen, dass dies nicht stimmen kann. Wenn der erste Liter gereinigt ist, sind immer noch sechs Liter zu reinigen! Die Konzentration ist aber tiefer. Bei der zweiten Definition ist die Dynamik des Prozesses nicht erkennbar. Deshab ist sie, obwoh grundsätzich richtig, für die Beschreibung der Cearance im Zusammenhang mit inearer Kinetik aber nicht hifreich. Bedenken sie, mit Hife einer guten Definition soe es auch mögich sein so triviae Berechnungen wie Bestimmung der Kreatinin - Cearance durchzuführen! Bessere Definition Cearance (ineare Kinetik) Cearance ist diejenige Proportionaitätskonstante weche die Eiminationsrate in Beziehung zur gemessenen Konzentration setzt. C = R Cp(t) erken sie sich diese Forme! Und noch besser: Versuchen sie sie zu verstehen!

9 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 9 Zwischenfrage: Wie gross ist die Cearance? edikament das schon seit angem verabreicht wird. Versch. essungen haben gezeigt, dass Konzentration konstant. Eimination nur über Niere! Kein etaboismus Labor: Konzentration im But 10 mg 12 h Urin: Voumen 1 t; Konz. 720 mg

10 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD Anhang: Die Habwertszeit Die Habwertszeit: (t 1 ) 2 Exponentieer Abfa C(t) = C 0 e kt C(t 1/2 ) = C 0 e kt 1/2 C(t 1/2 ) = C 0 2 Konzentration versus Zeit time Habwertszeit: Zeit bis die Konzentration auf die Häfte abgesunken ist. Habwertszeit as f(c, V ) Etwas (triviae) Agebra C(t 1/2 ) C 0 = e kt 1/2 C(t 1/2 ) C 0 = C(t 1/2 ) = C 0 2 C 0 2 C 0 = 1 2 = e kt 1/2 Logarithmus! n( 1 2 ) = n(e kt 1/2 ) n( 1 2 ) = n(2) Beziehung zwischen t 1 2 und Cearance n(2) = kt 1/2 n(2) = kt 1/2 t 1/2 = n(2) k t 1/2 = n(2) k

11 Toggenburger Anästhesie Repetitorium, PKPD 11 Erinnern sie sich: Aso: C = k V t 1/2 = n(2) C V

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