Run auf deutsche Immuntherapietechnik

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1 Meilensteinmilliarden Run auf deutsche Immuntherapietechnik Abb.: Svisio/istockphoto.com Erst Pieris, dann Immatics die immunonkologischen Technologien deutscher Biotech-Firmen sind bei Big Pharma gefragt. Auch wenn die Kooperationen zwischen Pieris und Servier sowie Immatics und Amgen noch überschaubare Vorabzahlungen in zweistelliger Millionenhöhe einbringen, winken langfristig Milliarden von US-Dollar.. 10 transkript

2 Immunonkologie. Abb.: Immatics Auf den ersten Blick sieht es nach einem typisch deutsch-amerikanischen Deal aus, verkündet auf der J.P. Morgan-Healthcare-Konferenz in San Francisco, dem wichtigsten jährlichen Investorentreffen der Pharma-Branche: Der kalifornische Biotech-Pionier Amgen zahlt 30 Mio. US-Dollar vorab und stellt insgesamt 1 Mrd. US-Dollar Meilensteinzahlungen in Aussicht für die Nutzung von Technologien der Tübinger Biotech- Firma Immatics. Doch eigentlich wird hier deutsches Know-how wiedervereinigt. Denn die Partnerschaft kombiniert die baden-württembergischen Techniken mit Amgens Bispecific T-Cell-Engager -Technologie BiTE die aus den Labors der Martinsrieder Micromet AG stammt, die Amgen 2012 übernahm. Überhaupt scheinen in Deutschland ersonnene Konzepte für die Umsetzung immunonkologischer Therapien Konjunktur zu haben. Die deutsche Wissenschaft hat eine starke Historie im Bereich der Immuntherapie im allgemeinen, aber insbesondere im Bereich der Tumorimmunologie, sagt Carsten Reinhardt, Chief Medical Officer von Immatics und selbst Immunologe. Im Herbst 2016 konnte die Martinsrieder Medigene AG die US-amerikanische Biotech-Firma Bluebird bio für die T-Zell-Rezeptor-Technik gewinnen. Auch das Milliarden-Abkommen zwischen Biontech und Genentech bestätigt das Interesse an deutschen Immunonkologie-Techniken (siehe Tabelle Seite 14). Gute Erfahrung mit deutscher Technik Und nur ein paar Tage vor Bekanntwerden der Kooperation von Amgen und Immatics macht die Boston-Freisinger Pieris Pharmaceuticals Inc. einen transformierenden Deal mit dem französischen Pharmakonzern Servier, so Pieris-Geschäftsführer Stephen Yoder. Fünf, optional acht Immunonkologie- Programme, darunter der PD-1-Checkpoint- Inhibitor PRS-332, verpartnern die Freisinger und behalten die Möglichkeit, insgesamt vier dieser Programme inklusive PRS-332 in den USA zu entwickeln und zu vermarkten. 31,3 Mio. US-Dollar Vorabzahlung bekommt Pieris und für das PRS-332-Programm winken bis zu 338 Mio. US-Dollar Meilensteinzahlung, für die anderen Programme sind jeweils 201 Mio. US-Dollar möglich. Plus Lizenzzahlungen, versteht sich. Offenbar gehen die großen Tiere gern auf deutschen Wiesen grasen, obwohl diese hierzulande oft als verdorrt verspottet werden. Die deutschen Firmen lassen sich das gefallen in der Hoffnung, dass nach ausgiebiger, erfolgreicher Verdauung des jungen Grüns möglichst viele wachstumsfördernde Hinterlassenschaften im Lande bleiben. Die offensichtlich positiven Erfahrungen Amgens bei der Integration von Micromet dürften hilfreich gewesen sein, sagt Reinhardt, der zuvor bei Micromet Chief Medical Officer war und die BiTE-Technologie mitentwickelt hat. Deutscher Spürhund für Krebstargets Bis vor ein paar Jahren war Immunonkologie noch ein Stiefkind in der Arzneimittelentwicklung. Spätestens mit Zulassung der ersten Checkpoint-Inhibitoren hat sich das rapide geändert und jede größere Pharmafirma fährt Entwicklungsprogramme in der Immunonkologie. Das funktioniert in einigen Indikationen wie Melanom und Lungenkrebs ganz gut, wenn auch nur bei 25% bis 50% der Patienten, sagt Reinhardt, der schon seit Anfang der 90er Jahre in der Tumorimmunologie arbeitet und seinen Doktor bei Dolores Schendel, inzwischen CSO und Geschäftsführerin von Medigene, gemacht hat. Für die Behandlung von Tumoren, die keine so hohe Last an Mutationen und Angriffspunkten für das Immunsystem tragen, sei der Ansatz jedoch weniger erfolgreich. Deshalb seien viele Pharmafirmen auf der Suche nach potenten krebsspezifischen Zielstrukturen, mit denen sich die T-Zellen des Immunsystems gegen den Krebs mobilisieren lassen, so Reinhardt. Das ist der Anknüpfungspunkt für Immatics, denn unsere Plattform XPresident liefert diese Targets mit Hilfe von Massenspektrometrie und genomischen Analysen. Deshalb sei Immatics mit vielen Firmen im Gespräch mit Amgen intensivierten sich die Verhandlungen in der zweiten Jahreshälfte Amgen hat auf die Tube gedrückt und wollte den Deal noch 2016 unter Dach und Fach bringen, sagt Reinhardt. Zu Meilensteinzahlungen an Immatics von bis zu 500 Mio. US-Dollar für zwei Entwicklungsprogramme und Lizenzzahlungen in Form von Umsatzbeteiligungen in zweistelliger Prozentzahl hat sich Amgen verpflichtet. Hinter den zwei Entwicklungsprogrammen stecken zwei Zielstrukturen, sogenannte TUMAPs (tumor- Dr. Carsten Reinhardt 2009 verließ der Immunbiologe und Mediziner die Martinsrieder Micromet, um Chief Medical Officer der Tübinger Immatics zu werden. Zuvor war er bei Roche und Fresenius Biotech und kann getrost Mr. Bispecific genannt werden, da er an den meisten Entwicklungsprojekten bispezifischer Antikörper beteiligt war. transkript

3 Immunonkologie. Dr. David Reese ist Mediziner und seit 2005 bei Amgen, wo er derzeit Vizepräsident für Translationale Forschung. transkript. Warum hat sich Amgen für die Kooperation mit Immatics entschieden? Reese. Mit Hilfe ihres einzigartigen und eleganten Ansatzes hat Immatics molekulare Zielstrukturen identifiziert und validiert, die in unseren Augen vielversprechend für die Immunonkologie sind. Wir planen, diese Zielstruktur- Biologie und Immatics T-Zell-Rezeptor-Expertise mit unseren bispezifischen Antikörpern und immunonkologischen Fähigkeiten zu ergänzen, um neue Krebstherapien zu entwickeln. transkript. Wann wären die Projekte reif für die Klinik? Reese. Diese Programme starten erst, so dass wir noch nicht abschätzen können, wann sie für klinische Tests bereit sind. transkript. Sind immunonkologische Konzepte aus Deutschland gefragt? Reese. Amgen sucht global nach externen Innovationen und Deutschland hat bewiesen, eine dynamische und produktive Biotechnologie zu haben.. associated peptides), also von Immatics identifizierte und patentgeschützte Peptidantigene, erklärt Reinhardt. Dass sich Immatics für die Partnerschaft mit Amgen entschieden hat, habe nicht nur mit den finanziellen Aspekten der Kooperation zu tun. Amgen hat viel Erfahrung im Bereich der Entwicklung bispezifischer Moleküle. Das reiche zurück bis in die Entwicklung der BiTE- Technologie bei Micromet, an der Reinhardt selbst beteiligt war, als er dort CMO war, bis Amgen die Firma übernahm. Der dritte Grund sei ein strategischer: Es gibt nicht unbegrenzt geeignete Targets. Reinhardt schätzt, dass man bis zu 100 Peptid-MHC-Zielstrukturen finden wird jedenfalls solche, die für immunonkologische Therapien besonders gut geeignet sind. Das heißt, man möchte nicht zu viele Targets auf einmal verpartnern und mit 2 von 100 haben wir einen akzeptablen Anteil hergegeben. Antikörper versus T-Zell-Rezeptor Die beiden Targets, über deren Biologie Amgen und Immatics Stillschweigen vereinbart haben, hat Immatics bereits getestet und validiert. Wir vergleichen mit Hilfe unserer über die Jahre gewachsenen Datenbank, die über 50 Millionen MS-Spektren umfasst, welche Targets auf Tumorzellen und auf Normalgewebe exprimiert sind und filtern dann nur solche heraus, die auf Tumoren häufig und auf Normalgewebe gar nicht oder nur selten exprimiert sind. Der nächste Schritt ist es, Moleküle zu entwickeln, die später Wirkstoffe werden könnten. Und da bringen wir etwas mit, was Amgen ebenfalls interessant fand: unsere T-Zell-Rezeptor- Entwicklungsplattform, so Reinhardt. Damit kann Immatics spezifische T-Zellen sowohl in vivo nachweisen als auch in vitro stimulieren. Das haben wir so weiterentwickelt, dass wir spezifische T-Zell-Rezeptoren identifizieren und fischen können, die gegen solche TUMAPs gerichtet sind und sie anschließend noch hinsichtlich Stabilität und Affinität maturieren können. Dass Amgen nun auf diese Methode zurückgreift, sei die erste wirklich externe Validierung unserer T-Zell-Rezeptor-Plattform und daher für Immatics besonders wichtig. Dennoch setzen die Kalifornier nicht alles auf eine Karte. Amgen werde parallel Antikörper gegen die zwei Targets generieren. Am Ende werden T- Zell-Rezeptoren und Antikörper verglichen und dann werden wir entscheiden, was weiterentwickelt wird. Wie viel von den 30 Mio. US-Dollar Vorabzahlung Immatics gleich wieder in die T-Zell-Rezeptorentwicklung investieren muss, um bis zu diesem Punkt zu kommen, will Reinhardt nicht verraten, aber mit Sicherheit deutlich weniger als 30 Mio. US-Dollar und sicher nicht im zweistelligen Bereich. Die präklinische Toxikologie, klinische Entwicklung und Kommerzialisierung soll dann Amgen finanzieren. Weiteres Geld für Immatics wird es wohl erst wieder geben, wenn der erste Meilenstein erreicht ist: Also wenn entschieden wird, ob T-Zell-Rezeptor oder Antikörper in die klinische Entwicklung geschickt werden. Langer Weg zum idealen Deal Für Immatics ist die Amgen-Kooperation vor allem eine Bestätigung der T-Zell-Rezeptor- Technik, für Pieris ist die Servier-Partnerschaft eine fundamentale Säule für die Entwicklung des Unternehmens zu einer Spätphasenentwicklungsfirma und letztendlich zu einer Firma, die ihre eigenen therapeutischen Proteine vermarktet, sagt CEO Yoder. Und es habe eine ganze Weile gedauert, bis dieser Deal zustande kam. Die ersten Gespräche mit Servier liegen drei Jahre zurück, doch auf der J.P. Morgan- Konferenz im vergangenen Jahr wurde es dann konkret. Und es passt perfekt für uns, sagt Yoder. Entscheidend sei gewesen, dass Servier Das Know-how aus deutschen Labors rund um bispezifische Antikörper ist gefragt. Abb.: Amgen (links), AlexRaths/istockphoto.com (unten). 12 transkript

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5 immunonkologie. Zitat Es gibt nicht unbegrenzt geeignete Targets für die immunonkologische Therapie, schätzungsweise 100. (Carsten Reinhardt) akzeptiert hat, dass Pieris die US-Rechte für drei der fünf verpartnerten Programme behält, inklusive des PRS332-Programms einem bispezifischen Anticalin, das unter anderem gegen das Checkpoint-Molekül PD-1 gerichtet ist. Das ist etwas, das nicht leicht verhandelbar ist mit anderen großen Pharma-Namen, sagt Yoder, denn der US-Markt ist der weltweit größte Pharmamarkt und repräsentiert mehr als 50% des Wertes eines Immunonkologie-Programms. Und Servier, als größte, privat geführte französische Pharma-Firma ist mit einem Jahresumsatz von 4 Mrd. Euro pro Jahr durchaus kein No-Name. Das am weitesten entwickelte Produkt von Pieris, PRS343, ein bispezifisches Anticalin gegen die Targets 4-1BB und HER-2, bleibt von der Kooperation unberührt. Wir wollen das für uns behalten, denn wir haben jetzt mit rund 60 Mio. Euro auf dem Konto das Kapital, um das Programm bis zum Wirksamkeitsnachweis zu führen, sagt Yoder. In den USA sollen noch in der ersten Hälfte des Jahres die ersten Patienten in einer Phase I- Studie behandelt werden. Durch die Vorab- und die kommenden Meilensteinzahlungen könne sich Pieris die damit verbundenen Ausgaben leisten, so Yoder. Bis 2019 sei man finanziert. Und wir haben eine Menge klinische Aktivitäten bis dahin zu bestreiten. Das sei die beste Partnerschaft, die Pieris je abgeschlossen habe. Kooperationen bleiben eine attraktive Option für uns, denn sie geben uns die Freiheit, uns nicht am Markt refinanzieren zu müssen, was Shareholder natürlich nicht mögen, so Yoder. Reif für den Erfolg Es ist nicht allein die über 16 Jahre alte, in Deutschland entwickelte Anticalin-Technologie, die Pieris auf diesen Weg gebracht hat. Der wahre Wert ist nicht die Plattform per se, sagt Yoder, auch wenn wir mehrfach gezeigt haben, dass Anticaline exzellente Wirkstoffeigenschaften haben. Vielmehr sei es die Art und Weise, wie die Antikörpern ähnlichen Anticaline in differenzierte Medikamente umgesetzt werden. Sowohl unser Deal mit Servier als auch Immatics Kooperation mit Amgen sind ein Beleg dafür, dass deutsche Biotech- Firmen inzwischen eine gewisse Reife erreicht haben, sagt Yoder. Das bedeute zwar nicht, dass die deutsche Biotech an sich en vogue ist. Aber in den Führungsetagen der Firmen wird immer besser verstanden, innovative Biologie in wirklich wertvolle Produkte umzusetzen. sk. Ausgewählte Deals und Investitionen deutscher Biotech-Unternehmen Firma Partner Projekt veröffentlicht Finanzielles Affimed MD Anderson Kombination von AFM13 mit unveröff. NK-Zell-Programm 01/2017 nicht veröffentlicht Immatics Amgen Lizenzierung Xpresident-Plattform zur Selektion von BITE-Targets (2) Pieris Servier Lizenzierung der Anticalin-Plattform zur Entwicklung PD-L1 bispezifischer Wirkstoffe (5 Targets, inklusive PRS332) Morphosys Aptevo Therapeutics Anpassung des Deals über den bispezifischen Antikörper MOR209/ ES414 MediGene Bluebird Bio Lizenzierung von TCR-Optimierungs plattform iomx Therapeutics MPM Capital und andere Screening von Checkpoint-Blockern in Primärtumoren 01/ ,5 Mio. Euro (30 Mio. US-$) Sofortzahlung Mio. Euro (500 Mio. US-$) Meilensteinzahlung pro Programm 1/ Mio. Euro (31,5 Mio. US-$) Sofortzahlung + 1 x 338 Mio. US-$, 4 x 201 Mio. US-$ Meilensteinzahlung 12/2016 nicht veröffentlicht 09/ Mio. US-$ Sofortzahlung + bis zu 1 Mrd. US-$ Meilensteine 09/ Mio. Euro Serie A-Finanzierung Biontech Genentech Lizenzierung von IVAC MUTANOME- 09/ Mio. US-$ inkl. Sofort- + Plattform zur Entwicklung personalisierter Meilensteinzahlung Krebsvakzine-Kombinationstherapien Affimed Merck & Co AFM13/Keytruda-Kombinationsstudie 01/2016 nicht veröffentlicht. 14 transkript