Prädiktive Gentests multifaktorieller Erkrankungen

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1 Prädiktive Gentests multifaktorieller Erkrankungen Prof. Dr. med. Andreas Papassotiropoulos Division of Molecular Neuroscience Faculty of Psychology and University Psychiatric Clinics Life Sciences Training Facility, Biozentrum University of Basel

2 Hypothetischer Antrag an EKNZ Projekt: Individuelle Prädiktion der Alzheimer-Demenz anhand von 2 Faktoren: Alter und Geschlecht

3 Personalisierte Medizin /Genetik Vorhersage? Diagnose? Pharmakogenetik?

4 Personalisierte Medizin: Einsatzbereiche Ginsburg & McCarthy, TRENDS in Biotechnology, 2001

5 Personalisierte Medizin: Beispiele für sinnvolle Anwendungen Monogene Erkrankungen Pharmakogenetik Tumorerkrankungen

6 Personalisierte Medizin: Beispiele für problematische Anwendungen Genetisch komplexe, häufige Erkrankungen oder Merkmale

7 Personalisierte Medizin: Beispiele für problematische Anwendungen Falsche Schlüsse vermeiden! ODER: Der Unterschied zwischen Gruppenstatistik und Individuum ist gross! ( aber sehr schwer zu vermitteln)

8 Personalisierte Medizin: Vorsicht bei der Interpretation Genetisch komplexe, häufige Erkrankungen Merkmal Gedächtnis Gen

9 ROC Analyse Ein guter Test Ein schlechter Test 100% 100% True Positive Rate AUC 90% True Positive Rate AUC 65% 0 % 0 % False Positive Rate 100% 0 % 0 % False Positive Rate 100% Goldstein D., 2003

10 Hypothetischer Antrag an EKNZ Projekt: Individuelle Prädiktion der Alzheimer-Demenz anhand von 2 Faktoren: Alter und Geschlecht

11 Prädiktion der Alzheimer Demenz? ROC characteristics for incident AD in the Rotterdam study Model incorporating: Age and Sex alone True positives False positives Seshadri et al. JAMA, 2010

12 Prädiktion der Alzheimer Demenz? ROC characteristics for incident AD in the Rotterdam study Model incorporating: Age and Sex alone True positives False positives Seshadri et al. JAMA, 2010

13 Genetische Assoziationsstudien Fiktives Beispiel: Depression Depression

14 Alzheimer Demenz- Genomweite Assoziationsstudie (GWAS) Lambert et al., Nature Genetics 45, (2013) doi: /ng.2802

15 Lambert et al., Nature Genetics 45, (2013) doi: /ng.2802 Alzheimer Demenz- Genomweite Assoziationsstudie (GWAS) P=

16 Prädiktion der Alzheimer Demenz? ROC characteristics for incident AD in the Rotterdam study True positives Model incorporating: Age and Sex alone Model incorporating: Age, Sex, APOE Model incorporating: Age, Sex, APOE, CLU, PICALM False positives Seshadri et al. JAMA, 2010

17 Körpergrösse GWAS

18 Körpergrösse GWAS Wood et al., Nature Genetics 46, (2014) doi: /ng.3097

19 Körpergrösse GWAS

20 Körpergrösse GWAS

21 Körpergrösse GWAS Aulchenko et al., European Journal of Human Genetics (2009) 17, ; doi: /ejhg

22 Bessere Prädiktion? We tested 13 recently discovered SNPs for association with coronary heart disease Case-control design (3829 participants with prevalent coronary heart disease and controls free of the disease) and a prospective cohort design including participants free of cardiovascular disease from Finland and Sweden. We modelled the 13 SNPs as a multilocus genetic risk score. The Lancet, 2010

23 Bessere Prädiktion? Genetic risk score was associated with a first coronary heart disease event. When compared with the bottom quintile of genetic risk score, participants in the top quintile were at 1.66-times increased risk of coronary heart disease (95% CI , p value for linear trend=7.3x10-10 ). Genetic risk score did not improve C index over traditional risk factors and family history (p=0.19). The Lancet, 2010

24 Bessere Prädiktion? Ein schlechter Test 100% True Positive Rate AUC 65% 0 % 0 % False Positive Rate 100% Ferreira et al., The Lancet, 2011

25 Bessere Prädiktion?

26 Bessere Prädiktion?

27 Bessere Prädiktion?

28 Bessere Prädiktion?

29 Bessere Prädiktion?

30 Konfusion Stratifizieren vs. Identifizieren Biologischer Erkenntnisgewinn vs. individuelle Prädiktion

31 Personalisierte Medizin?

32 Personalisierte Medizin?

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