Methoden der kognitiven Neurowissenschaft: Einführung in die funktionelle Bildgebung Thomas Goschke

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1 Vorlesung Kognitive Neurowissenschaft WS 2013/14 Methoden der kognitiven Neurowissenschaft: Einführung in die funktionelle Bildgebung Thomas Goschke 1

2 Literaturempfehlungen Empfehlenswerte Lehrbücher der Kognitiven Neurowissenschaft Gutes einführendes Lehrbuch zur fmrt Purves et al. (2013). Principles of cognitive neuroscience. (2 nd ed.). Sinauer. Gazzaniga, M., Ivry, R. & Mangun, R. (2009). Cognitive neuroscience. The biology of the mind (3 nd ed.). Norton. Ward, J. (2010). The Student's Guide to Cognitive Neuroscience 2nd Edition. Taylor & Francis Ltd. Huettel, S.A., Song, A.W., & McCarthy, G. (2009) (2nd. Ed.) Functional magnetic resonance imaging. Sinauer. 2

3 3 Zwei grundlegende Ansätze um kognitive Funktionen und neuronale Prozesse zu verbinden

4 4 Einfache und doppelte Dissoziationen

5 Einfache Dissoziation und task-resource artefacts Zwei Aufgaben A und B beanspruchen eine kognitive/neuronale Ressource in unterschiedlichem Ausmaß (d.h. eine Aufgabe ist schwieriger als die andere) Hirnschädigung kann die verfügbare Menge der Ressource reduzieren Psychology Press. Tim Shallice (1988) Kann einfache Dissoziation erklären, ohne dass separate Systeme angenommen werden müssen 5

6 Doppelte Dissoziation: Ein Beispiel Doppelte Dissoziation: Patient X: Funktion A gestört, Funktion B intakt Patient Y: Funktion A intakt, Funktion B gestört Spricht für separate Systems für die Verarbeitung von Vokalen und Konsonanten 6 Psychology Press. ABER: Systeme müssen nicht anatomisch distinkt sein (könnten auch zwei überlappende Neuronenpopulationen sein) Die Kodierung von Vokalen bzw. Konsonanten muss nicht die einzige Funktion dieser Neuronen sein Spezialisierung könnte auch graduell sein

7 Brain Reading? Kann man aus der Gehirnaktivität erschließen, woran jemand denkt? Was messen Techniken wie fmrt eigentlich genau? Was sind Vorteile und Grenzen verschiedener Methoden? 7

8 Neuroimaging and electrophysiological methods Brain activation Metabolism Neural Signaling Regional cerebral blood flow Blood oxygen level Glucose consumption Electrical currents Release of neurotransmitters (PET, fmrt) (EEG, MEG, Single cell recording) 9 Indirect signals are produced by brain metabolism and blood flow (glucose and oxygen for MRI/fMRI), and radioactive tracers (PET). Direct brain signals are usually electromagnetic. (EEG, MEG, single-cell electrical recording, direct stimulation of neurons).

9 Methoden der Kognitiven Neurowissenschaft Temporal resolution Spatial resolution Invasiveness Psychology Press. 10 Adapted from Churchland and Sejnowski (1988).

10 Strukturelle Bildgebung Beruht auf unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften unterschiedlicher Gewebearten (Knochen, graue vs. weiße Substanz, cerebrospinale Flüssigkeit) Liefert statisches Bild des physikalischen Struktur des Gehirns Basiert auf unterschiedlicher Absorption von Röntgenstrahlen in Geweben unterschiedlicher Dichte Computertomographie (CT): Magnetresonanztomographie (MRT): - basiert auf Prinzipien der Kernspinresonanz - erzeugt Schnittbilder des Körpers - Vorteile Nicht invasiv Bessere räumliche Auflösung Bessere Unterscheidung zwischen weißer und grauer Substanz Psychology Press 12

11 Strukturelle MRT Transversal (axial) Coronal Sagittal 13 W. W. Norton.

12 Funktionelle Bildgebung Das Gehirn verbraucht ca. 20% des aufgenommenen Sauerstoffs speichert keinen Sauerstoff und nur wenig Glukose Notwendige Energie wird über lokale Durchblutung bereit gestellt Neuronale Aktivität erhöht den Sauerstoffverbrauch Zur Kompensation wird mehr Blut in aktive Regionen gepumpt Funktionelle Bildgebung Messung von Fluktuationen metabolischer Prozesse, die mit neuronalen Prozesse korreliert sind, die ihrerseits mit kognitiven Prozessen zusammenhängen PET: misst regionalen Blutfluss fmri: misst Sauerstoffkonzentration im Blut Metabolische Prozesse sind langsam (mehrere Sekunden) schlechte zeitliche (aber gute räumliche) Auflösung von PET und fmrt 15

13 Funktionelle Bildgebung: Frühe Ideen We must suppose a very delicate adjustment whereby the circulation follows the needs of the cerebral activity. Blood very likely may rush to each region of the cortex according as it is most active, but of this we know nothing. I need hardly say that the activity of the nervous matter is the primary phenomenon, and the afflux of blood its secondary consequence. William James (1890). Principles of Psychology, Vol. 1 (p. 98). 16

14 Funktionelle Bildgebung Das Gehirn ist ständig aktiv und benötigt stetige Versorgung mit Blut und Sauerstoff Um auf funktionelle Aktivierung zu schließen, muss man relative Unterschiede in der Hirnaktivität zwischen experimentellen Bedingungen vergleichen ( Subtraktionsmethode) Region X zeigt erhöhte Aktivierung / ist aktiv = sie erzeugt größeres Signal in der Experimentalbedingung als in der Kontrollbedingung Ob Aktivierung sinnvoll interpretierbar ist, hängt entscheidend von der Wahl sinnvoller Vergleichsbedingungen ab! Psychologisches Wissen über experimentelle Aufgaben und kognitive Prozessen ist essentiell für funktionelle Bildgebungsstudien! 19

15 20 Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

16 Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Radioaktiver Tracer wird ins Blut injiziert (z.b. Wasser, das mit einem radioaktiven Sauerstoff-Isotop 15 O markiert ist) Isotop emittiert Positronen, die mit Elektronen kollidieren zwei Photonen (Gammastrahlen) werden in entgegengesetzter Richtung ausgesandt PET-Scanner misst diese Strahlen und registriert Koinzidenzen zwischen je gegenüberliegenden Detektoren Aus raum-zeitlicher Verteilung der registrierten Zerfallsereignisse wird auf räumliche Verteilung des Radiopharmakons im Gehirn geschlossen und Serie von Schnittbildern errechnet. 21 Spektrum Akademischer Verlag.

17 Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Ist älter als fmrt Liefert Messung der regionalen Hirndurchblutung (regional cerebral blood flow; rcbf) Teuer Invasiv (Injektion eines radioaktiven Tracers) Langsam (Darbietungsdauer Minuten). Hat viele wichtige Ergebnisse geliefert Wird aktuell relativ selten in Forschung verwendet, ist aber noch immer wichtige Methode für bestimmte Anwendungen (z.b. Untersuchung bestimmter Neurotransmittersysteme) 22 Sinauer

18 27 Funktionelle Magnetresonanztomografie

19 Grundprinzip der Magnetresonanz 28 Psychology Press Protonen in Wasserstoffmolekülen haben Eigendrehimpuls (Kernspin), dessen Orientierung normalerweise zufällig ist In einem starken Magnetfeld richten sich Protonenspins parallel zum Magnetfeld aus longitudinale Magnetisierung Werden hochfrequente Radiowellen mit geeigneter Frequenz in das System geschickt Magnetisierung kippt um 90 Grad in transversale Magnetisierung u. Protonen absorbieren Energie Wird HF-Impuls abgeschaltet, richten Spins sich mit der Zeit wieder parallel zum statischen Magnetfeld aus transversale Magnetisierung nimmt wieder ab ( Relaxation ) Induziert ein elektromagnetisches Signal, das von Detektoren rund um den Kopf aufgezeichnet wird Scanner wiederholt diesen Prozess, wobei unterschiedliche Schichten des Gehirns angeregt werden (ca. 2 Sek für ganzes Hirn mit 3 mm Schichten) Zeit bis Spins sich parallel zum Feld ausrichten, unterscheidet sich je nach Gewebe verschiedene Signalstärken (Helligkeiten) (sog. T1-gewichtete Bilder) Relaxation wird zudem durch lokale Wechselwirkungen zwischen Molekülen beeinflusst (T2) und Deoxyhämoglobin beeinflusst diesen Prozess Basis für funktionelle MRT (T2*- gewichtete Bilder)

20 fmrt: Grundprinizip Aktiven Hirnregionen wird Energie über das vaskuläre System zugeführt MRT hat PET als präferierte Methode der funktionellen Bildgebung abgelöst fmrt kombiniert hochauflösende anatomische Bilder mit funktionellen Scans der hämodynamischen Aktivität Basiert darauf, dass neuronale Aktivität die Zufuhr sauerstoffhaltigen Bluts in aktive Gehirnregionen erhöht Erhöhter Sauerstoffgehalt verändert magnetische Eigenschaften des Blutes Grundlage des BOLD-Signals (blood oxygen dependent level contrast) Hämodynamische Antwort ist langsam (Peak bei 6 bis 10 Sek.) Neuronal firing BOLD response 32 Spektrum Akademischer Verlag.

21 fmrt Aktiven Hirnregionen wird Energie über das vaskuläre System zugeführt Geringe neuronale Aktivität Oxygen wird aus roten Blutkörperchen in den Kapillaren extrahiert Hohe neuronale Aktivität Mehr oxygeniertes Blut wird geliefert als nötig Reduktion der Menge an deoxygeniertem Hämoglobin (Credit: 33 istockphoto/sebastian Kaulitzki)

22 Überkompensation Mehr Hämoglobin wird geliefert als benötigt wird Verringerung des Deoxygenierten Hämoglobins Psychology Press. 34 From Mandeville et al., 1999

23 Deoxygeniertes Hämoglobin reduziert bestimmte Arten des MR Signals (T2*) Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) Contrast Signalveränderung ist klein (ca. 1-3%) Form der HRF variiert zwischen Hirnregionen und/oder Probanden (Aguirre et al., 1998) Räumliche Auflösung ca. 1-3 mm 35 Sinauer

24 fmri Hemodynamic response function (HRF) HRF = Veränderung des BOLD-Signal über die Zeit Psychology Press. 36 Erhöhter Sauerstoffverbrauch durch aktive Neuronen kleiner relativer Anstieg deoxygenierten Bluts Erhöhter Sauerstoffverbrauch erhöhter Zufluss von oxygeniertem Blut (Überkompensation) Sauerstoffverbrauch und Blutzufluss fallen temporär unter Baseline

25 Erste Anwendungen der BOLD fmrt 37 Kwong, et al., 1992 Visual Cortex

26 fmri measures time-dependent fluctuations in oxygenation Probanden sahen Feld zufällig angeordneter weißer Punkte auf schwarzem Hintergrund Punkte blieben entweder stationär oder bewegten sich um eine Achse 40-s Stimulationsintervalle alternierten mit 40-s Intervallen mit leerem Bildschirm (a) Primärer visueller Kortex (V1): erhöhte Aktivierung in Stimulations- vs. Leerintervallen (b) Area MT: erhöhte Aktivierung nur bei sich bewegenden Punkten 39 W. W. Norton.

27 PET v. fmri 40 Psychology Press.

28 41 Experimentelle Designs für funktionelle Bildgebungsstudien

29 42 Subtraktionsmethode (Petersen et al., 1988) (vgl. letzte Vorlesung)

30 43 Peterson et al. (1988): PET Study

31 Faktorielle Designs Warum können wir uns nicht selbst kitzeln? 45 Psychology Press.

32 Faktorielle Designs Warum können wir uns nicht selbst kitzeln? A: Self-movement + touch B: Self-movement C: External touch D: Rest Regional changes in activity in the comparison between the self-generated movement conditions and those without movement (A+B) (C+D) Regional changes in activity in the comparison between tactile stimulation conditions and those without tactile stimulation (A+C) (B+D) Areas significantly activated by the interaction of the effects of self-generated movements and tactile stimulation (C D) (A B) 46

33 Faktorielle Designs Warum können wir uns nicht selbst kitzeln? Signifikant reduzierte Aktivität im somatosensorischen Kortex, die mit der Interaktion zwischen dem Effekt der selbstgenerierten Bewegung und dem Effekt der taktilen Stimulation assoziiert war A: Self-movement + touch B: Self-movement C: External touch D: Rest A B C D A B C D 47

34 Parametrische Designs Variation einer kontinuierlich abgestuften unabhängigen Variablen (z.b. Grad der Arbeitsgedächtnisbelastung; Schwierigkeit einer Problemlösenaufgabe etc.) Suche nach Hirnregionen, in denen Aktivierung mit der Variation der UV korreliert Bsp.: Verschiedene Hirnregionen zeigen unterschiedliche Reaktionsprofile auf unterschiedliche schnelle Wortpräsentationen (Price et al. 1992; Friston, 1997) 49 Psychology Press.

35 Parametrische Designs N-back task Variation der Arbeitsgedächtnisbelastung 53

36 Aktivierung im dorsolateralen präfrontalen Kortex korreliert mit der Arbeitsgedächtnisbelastung in der n-back Aufgabe Gedächtnisbelastung (n-back) 55 Braver et al. (1997). Neuroimage, 5,

37 Psychology Press. 56 Event-related vs. Block Designs

38 Event-related fmri responses Ereigniskorrelierte fmrt- Signale in Reaktion auf visuelle Reize, die in zufälliger Abfolge im rechten oder linken visuellen Feld dargeboten wurden 59 Burock et al., 1998

39 Using event-related fmri to identify areas associated with failures during memory encoding Left inferior frontal gyrus (LIFG) and left parahippocampal region exhibit greater activity during encoding for words that are subsequently remembered compared to those that are forgotten 60 W. W. Norton

40 62 Which Design?

41 63 Analyse von Bildgebungsstudien

42 64

43 65 Vorverarbeitung (pre-processing)

44 Analysing Functional Imaging Data 66 Psychology Press.

45 68

46 Allgemeines lineares Modell Designmatrix (Regressoren) Beta-Gewichte Fehlerterm 69

47 Das Problem der multiple Vergleiche: Effekte unterschiedlicher Signifikanzniveaus P < 0.05 (1682 voxels) P < 0.01 (364 voxels) P < (32 voxels) 71 Huettel (2009). Sinauer.

48 Das Problem der multiple Vergleiche: Effekte einer Bonferroni Korrektur von fmrt-daten A B C t = 2.10, p < 0.05 (uncorrected) t = 3.60, p < (uncorrected) t = 7.15, p < 0.05, Bonferroni Corrected (Anm: Für fmrt-daten gibt es essere, aber komplexere Methoden zur Behandlung des Problems der multiplen Vergleiche VL Neuroimaging im 2. Sem.) 72 Huettel (2009). Sinauer.

49 Regions-of-interest Analysen Es werden nicht alle Voxel des gesamten Gehirns analysiert Analysen werden auf bestimmte Regionen eingeschränkt, die aufgrund früherer Befunde oder theoretischer Annahmen als relevant für die untersuchte kognitive Funktion betrachtet werden Vorteil: verringert das Problem der multiplen Tests Probleme: Auswahl der Regionen muss a priori erfolgen setzt Wissen darüber voraus, welches die vermutlich relevanten Regionen sind Andere relevante Regionen werden u.u. nicht entdeckt 73

50 Konvergenz durch Meta-Analysen Qualitative Meta-Analyse Vergleich der berichteten Aktivierungen für eine bestimmte kognitive Leistung aus verschiedenen Studien (im Beispiel: Verarbeitung von Gesichtern) Quantitative Meta-Analyse Kombination der Aktivierungskarten aus vielen Studien, in denen eine bestimmte kognitive Funktion untersucht wurde (im Beispiel: Entscheiden) 75