Molekulare Allergiediagnosik. Eine Methode zur optimierten Auswahl und Überwachung von SIT-Patienten

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1 Molekulare Allergiediagnosik Eine Methode zur optimierten Auswahl und Überwachung von SIT-Patienten

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3 Spezifische Immuntherapie Die spezifische Immuntherapie (SIT) stellt heute die einzige ursächliche und allergenspezifische Form der Allergiebehandlung dar (1 3). Die Ver abreichung des krankheitsauslösenden Allergens oder der Allergene über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren hat dabei zum Ziel, den Patienten zu desensibilisieren bzw. zu impfen. Die SIT zeigt langandauernde Wirkung und kann das Fortschreiten der Erkrankung von milden Allergiemanifestationen (z. B. allergischer Rhinitis) zu schwereren Symptomen (z. B. Asthma) verhindern (4 5). Zur optimierten Auswahl von Patienten für die SIT sind Diagnosemethoden mit hoher Spezifität erforderlich. Dieselben Methoden können anschließend verwendet werden, um den Behandlungsfortschritt zu überwachen. Die Diagnose einer allergischen Erkrankung erfordert eine gründliche Erfassung der klinischen Vorgeschichte, die Feststellung der klinischen Symptome des Patienten sowie einen allergenspezifischen In-vitro-IgE-Test und/oder Prick-Test. Positive Ergebnisse eines In-vitro-IgE-Antikörpertests mit einem natürlichen Allergenextrakt deuten zwar darauf hin, dass der Patient auf eine bestimmte Allergenquelle reagiert, sie lassen jedoch nicht die Art der sensibilisierenden Allergenmoleküle erkennen (6). ImmunoCAP bieten klinische Unterstützung bei der Auswahl von Patienten für die SIT Überwachung der Immunantwort während der SIT 3

4 Molekulare Allergiediagnostik Charakterisieren des IgE-Antikörperprofils von Patienten Verwendung von Spezifische Kreuzreaktive Echte Sensibilisierung gegen eine bestimmte Allergenquelle Sensibilisierung gegen kreuzreaktive Komponente(n), die in verschiedenen Allergenquellen vorkommt bzw. vorkommen Während der letzten zehn Jahre wurden etliche allergene Komponenten (Moleküle) der wichtigsten Allergenquellen charakterisiert (7). Dabei stellte sich heraus, dass einige Allergene ausschließlich in bestimmten Allergenquellen produziert werden und daher als spezifische für diese Quellen herangezogen werden können. Andere Allergene treten hingegen als kreuzreaktive Allergen komponenten in unterschiedlichen, nicht einmal verwandten Allergenquellen auf, z. B. in Birkenund Gräserpollen. Auf dieser Erkenntnis basiert der Einsatz einzelner Allergenmoleküle bei der Allergiediagnostik. Die Molekulare Allergiediagnostik stellt eine Me thode dar, mit der das IgE-Antikörper (sensibil i sier ungs)profil der Patienten gegen einzelne Allergen komponenten charakterisiert wird (6). Dabei unter scheidet man zwischen echter Sensibilisierung gegen bestimmte Allergenquellen einerseits und Kreuzreaktivität andererseits. Die Unterteilung in die beiden Typen von lässt eine detailliertere Charakterisierung des Sensibilisierungsprofils des Patienten zu. Das Vorhandensein von IgE-Antikörpern gegen eine spezifische Allergenkomponente bestätigt die tatsächliche Sensibilisierung gegen diese Allergenquelle. IgE-Antikörper gegen kreuzreaktive erklären hingegen die Reak tion auf verschiedene, nicht verwandte Allergenquellen (8). Die Frage, ob ein Patient gegen zwei oder mehr unterschiedliche Allergenquellen tatsächlich sensibilisiert ist (Co-Sensibilisierung) oder ob er durch die Erkennung kreuzreaktiver Allergene eine Kreuzsensibilisierung gegen verschiedene Allergenquellen zeigt, gewinnt besonders dann an Bedeutung, wenn die SIT als Behandlungsmethode in Erwägung gezogen wird. Heute sind neuartige Diagnosetests erhältlich, die auf basieren. Diese Tests erleichtern es Ärzten, die für die einzelnen Patienten jeweils richtige Behandlungsstrategie zu wählen (8 12). ImmunoCAP quellenspezifische und kreuzreaktive A, B und C unterschiedliche Allergenquellen a, b und c quellenspezifische für A, B und C y Marker für eine kreuzreaktive Allergenkomponente in A und C z Marker für eine kreuzreaktive Allergenkomponente in A, B und C 4

5 Diagnostische Bedeutung von Spezifische : Beispiele Allergen- ImmunoCAP komponente Allergenquelle Allergencode Bet v 1 Spezifische Allergenkomponente in Birkenpollen. t215 Kommt auch als entsprechende Allergenkomponente in Pollen von Fagalaes (z. B. Haselnuss, Erle) vor. Phl p 1 Spezifische in Lieschgraspollen. g205 (Phl p 1) Phl p 5b Kommen als entsprechende auch in anderen Gräsern vor. g215 (Phl p 5b) g213 (Phl p 1 + Phl p 5b) Ole e 1 Spezifische Allergenkomponente in Olivenbaumpollen. t224 Gilt aufgrund der hochgradigen strukturellen Ähnlichkeit auch als spezifischer Marker für Allergien gegen Eschenpollen. Par j 2 Spezifische Allergenkomponente in Glaskrautpollen. w211 Kreuzreaktive : Beispiele Allergen- ImmunoCAP komponente Allergenquelle Allergencode* Profiline: in Gräsern, Bäumen, Kräutern und einigen Obstsorten. Bet v 2 Birke Hochgradig kreuzreaktiv. t216 Phl p 12 Gräser Profiline zahlreicher unterschiedlicher Quellen zeigen eine sehr starke g212 strukturelle Ähnlichkeit. Kalzium-bindende in Pollen von Gräsern, Kräutern und Bäumen. Proteine: Hochgradig kreuzreaktiv. Bet v 4 Birke Kalzium-bindende Proteine der verschiedenen Quellen zeigen t220 Phl p 7 Gräser eine sehr starke strukturelle Ähnlichkeit. g210 *Zusätzliche Tests f221 (Bet v 2, Bet v 4) und g214 (Phl p 7, Phl p 12) 5

6 Bessere Patientencharakterisierung optimale Auswahl für die SIT Je nach geografischer Region und der Zusammensetzung der lokalen Flora sind Patienten unterschiedlichen Allergenquellen ausgesetzt und folglich gegen unterschiedliche Allergenquellen sensibilisiert: In den Mittelmeerländern dominiert die Sensibilisierung gegen Olivenbaum-, Kräuter- und Gräserpollen, während in den nördlichen Ländern Birkenund Gräserpollen-Allergien vorherrschen (13 14). Durch den Einsatz von Diagnosetests auf der Basis von spezifischen und kreuzreaktiven kann die Auswahl von Patienten für die SIT (spezifische Immuntherapie) optimiert wer den. Das Vorhandensein von IgE-Antikörpern gegen die spezifischen Bet v 1 (Birke) oder Phl p 1 und Phl p 5b (Lieschgras) bestätigt beispielsweise eine echte Sensibilisierung gegen Birken- bzw. Gräserpollen (8). Diese Ergebnisse liefern in Kombination mit den klinischen Daten eine Aussage darüber, ob für den Patienten eine Birken- und/oder Gräserpollen Immuntherapie geeignet ist. Obwohl Birkenpollen und Gräserpollen nicht verwandte Allergenquellen darstellen, enthalten sie einige kreuzreaktive mit ähnlichen Strukturen, z. B. Profilin (Bet v 2, Phl p 12) (15), Kalzium-bindende Allergene (Bet v 4, Phl p 7) (16) und andere (17 18). Die Sensibilisierung gegen kreuzreaktive deutet zwar auf eine mögliche Reaktivität gegen verschiedene Allergenquellen hin, erlaubt aber keine Identifikation der spezifischen sensibilisierenden Quelle. Solche Reaktivitätsmuster treten in südeuropäischen Ländern durch die dortige Mischvegetation sehr häufig auf, sie können aber auch in nordeuropäischen Ländern vorkommen. Wenn ausschließlich IgE-Antikörper gegen kreuzreaktive Komponenten, nicht aber gegen spezifische festgestellt werden, ist eine weitere Untersuchung sinnvoll, um die tatsächliche Quelle für die Sensibilisierung zu identifizieren. Je nach klinischer Vorgeschichte kann dieser Ansatz ebenfalls ratsam sein, wenn die IgE-Antikörper-Konzentrationen (in ku A /l) gegen die spezifischen Komponenten sehr viel niedriger sind als die gegen die kreuzreaktiven. Wie bereits für Birken- und Gräserpollen beschrieben, ermöglichen auch Diagnosetests auf der Basis anderer quellenspezifischer die Bestimmung der tatsächlichen Sensibilisierung. Auf diese Weise können die für die SIT geeigneten Allergene ermittelt werden. Die spezifische Allergenkomponente von Olive (Ole e 1), die eine Kreuzreaktion mit der botanisch eng verwandten spezifischen Allergenkomponente von Esche (Fra e 1) hervorruft, kann so beispielsweise verwendet werden, um eine tatsächliche Sensibilisierung gegen Olive oder auch Esche zu bestätigen (12). Ebenso kann eine echte Katzen-Allergie anhand des Hauptallergens von Katzen (Fel d 1) und eine Allergie gegen Parietaria (Glaskraut) mit Par j 2 diagnostiziert werden (10, 19). Eine Allergie gegen Hausstaubmilben lässt sich durch eine Kombination der spezifischen Milbenallergenkomponenten Der p 1 und Der p 2 bestätigen (11). 6

7 Auswahl für die Birken- und Gräserpollen-SIT Konventionelle Allergiediagnostik Bei Patienten mit Verdacht einer Gräser- bzw. Birkenpollen-Allergie basiert die Diagnose auf der Anamnese und konventioneller Diagnostik [Prick-Test/ImmunoCAP g6 (Lieschgras) und t3 (Birke)]. Ein Fall für die spezifische Immuntherapie (SIT)? Molekulare Allergiediagnostik Vor der Entscheidung für eine spezifische Immuntherapie (SIT) ist es sinnvoll abzuklären, auf welche Ihr Patient sensibilisiert ist. Auf dieser Grundlage können Sie die Eignung für eine Immuntherapie einschätzen. Sensibilisierung gegen spezifische : Sehr gute Prognose für eine SIT mit einem Extrakt, der diese in einer ausreichend hohen Konzentration enthält. Ausschließliche Sensibilisierung gegen kreuzreaktive : Weitere Untersuchungen empfohlen, um die verantwortliche Allergenquelle zu identifizieren. Mit Birken- Spezifische Komponente Bet v Kreuzreaktive Komponenten Bet v 2, Bet v x x x Eignung für Birkenpollen-SIT sehr gut gut eingeschränkt Mit Lieschgraspollen- Spezifische Komponente Phl p 1, Phl p 5b + + Kreuzreaktive Komponenten Phl p 7, Phl p x x x Eignung für Lieschgraspollen-SIT sehr gut gut eingeschränkt Eine Diagnostik mit unterstützt bei der Differenzierung von Gräser- und Birkenpollen-Allergie und somit bei der Auswahl der geeigneten Therapie für Ihre Patienten. 7

8 Reagiert das Immunsystem des Patienten auf die SIT? zur Überwachung Im Verlauf einer SIT deutet ein Anstieg der IgGund IgG4-Antikörper-Konzentrationen gegen spezifische (z. B. Bet v 1, Phl p 1/Phl p 5b, Ole e 1, Par j 2, Fel d 1 und Der p 1/Der p 2) darauf hin, dass das Immunsystem auf die entsprechende Immuntherapie anspricht. Auf basierende Tests ermöglichen folglich die Überwachung der quantitativen Entwicklung von IgG-Antworten auf spezifische Allergene. Verschiedene Studien belegen, dass der Erfolg einer allergenspezifischen Immuntherapie möglicherweise mit der Entwicklung von komponentenspezifischen IgG- und/oder IgG4-Antikörpern in Zusammenhang steht (20 26). Idealerweise werden -spezifische IgG- und/oder IgG4-Antikörper einmal vor Beginn der Therapie und anschließend regelmäßig (etwa alle zwei oder drei Monate) während der Therapie gemessen. Eine exakte Diagnose vor der Wahl einer bestimmten Behandlung ist für den Patienten natürlich von Vorteil. Es soll an dieser Stelle jedoch betont werden, dass eine exakte Diagnose nicht unbedingt therapeutischen Erfolg garantiert. Eine SIT kann aus verschiedenen Gründen scheitern. Die Verwendung von spezifischen als Hilfe bei der Therapieauswahl und zur Überwachung während der Behandlung steigert jedoch die Chance eines positiven Ausgangs. Zusammenfassung Auf basierende In-vitro-Tests ermöglichen eine detailliertere Charakterisierung des Sensibilisierungsprofils eines Patienten. Das Quantifizieren von IgE-Antikörpern sowohl gegen spezifische als auch gegen kreuzreaktive Komponenten stellt eine Hilfe bei der Identifizierung der sensibilisierenden Allergenquelle dar. Die Erweiterung der konventionellen Diagnostik um diese auf Einzelkomponenten basierenden Tests liefert daher umfassendere Informationen für die richtige Auswahl von Patienten für spezifische Immuntherapien (SIT). Während der SIT-Behandlung kann die Immunantwort durch Messen der IgG- und/oder IgG4- Anti körperkonzentrationen mittels der beschriebenen In-vitro-Tests überwacht werden. ImmunoCAP bieten klinische Unterstützung bei der Auswahl von Patienten für die SIT Überwachung der Immunantwort während der SIT 8

9 Fallbeispiele Fallbericht 1 Oscar (Nordeuropa) Klinisches Erscheinungsbild Ergebnisse der Tests mit 12-jähriger Junge mit Heuschnupfen seit dem 7. Lebens jahr, gelegentlich Symptome der unteren Atemwege. Symptome hauptsächlich im Sommer. Geringe Wirkung von Medikamenten in der letzten Pollensaison. Positiver Prick-Test und positive Ergebnisse auf spezifisches IgE mit ImmunoCAP sowohl gegen Gräser- als auch gegen Birkenpollen. ImmunoCAP - Allergen- Ergebnisse Allergencode komponente (ku A/l) g213 Phl p 1, Phl p 5b 64,3 g210 Phl p 7 1,22 g212 Phl p12 1,9 t215 Bet v 1 <0,1 Interpretation Die Sensibilisierung gegen Gräserpollen wird durch das Ergebnis von ImmunoCAP g213 bestätigt. Das negative Ergebnis von ImmunoCAP t215 deutet darauf hin, dass die Symptome des Jungen wahrscheinlich nicht durch Birkenpollen verursacht werden. Diese Testergebnisse lassen zusammen mit der klinischen Vorgeschichte darauf schließen, dass für diesen Patienten eine SIT-Behandlung mit Gräserpollen geeignet ist. Fallbericht 2 Anna (Nordeuropa) Klinisches Erscheinungsbild Ergebnisse der Tests mit 35-jährige Frau mit Rhinokonjunktivitis. Im Sommer schwerere Symptome mit gelegentlichen Atembeschwerden. Symptome von Frühling bis Spätsommer. Medikamentöse Behandlung bringt unzureichende Wirkung. Positiver Prick-Test und positive Ergebnisse auf spezifisches IgE mit ImmunoCAP gegen Gräser- und Birkenpollen. ImmunoCAP - Allergen- Ergebnisse Allergencode komponente (ku A/l) g213 Phl p 1, Phl p 5b 10,2 g210 Phl p 7 5,0 g212 Phl p 12 3,5 t215 Bet v 1 8,3 Interpretation Die Sensibilisierung gegen Gräser- und Birkenpollen wird durch die Ergebnisse von ImmunoCAP g213 und t215 bestätigt. Diese Testergebnisse lassen zusammen mit der klinischen Vorgeschichte darauf schließen, dass für diese Patientin eine SIT- Behandlung mit Gräser- und Birkenpollen geeignet ist. 9

10 Fallbericht 3 Maria (Südeuropa) Klinisches Erscheinungsbild Ergebnisse der Tests mit 16-jähriges Mädchen mit Rhinokonjunktivitis und Asthma im Frühstadium. Symptome von Frühling bis Frühsommer, trotz medika mentöser Behandlung anhaltend über die letzten zwei Jahre. Positiver Prick-Test und positive Ergebnisse auf spezifisches IgE mit ImmunoCAP gegen Gräser- und Olivenbaumpollen. ImmunoCAP - Allergen- Ergebnisse Allergencode komponente (ku A/l) g213 Phl p 1, Phl p 5b 15,3 g210 Phl p 7 1,8 g212 Phl p 12 2,2 t224 Ole e 1 16,4 Interpretation Die Sensibilisierung gegen Gräser- und Olivenbaumpollen wird durch die Ergebnisse von ImmunoCAP g213 und t224 bestätigt. Diese Testergebnisse lassen zusammen mit der klinischen Vorgeschichte darauf schließen, dass für diese Patientin eine SIT-Behandlung mit Gräser- und Olivenbaumpollen geeignet ist. Fallbericht 4 Juan (Südeuropa) Klinisches Erscheinungsbild Ergebnisse der Tests mit 22-jähriger Mann mit Rhinitis und leichter Konjunktivitis seit dem 11. Lebensjahr. Zunehmender Schweregrad im Verlauf der letzten vier Jahre. Leichte Atembeschwerden bei körperlicher Betätigung im letzten Sommer. Symptome dominieren im Spätfrühling und Sommer. Die Episoden von Atembeschwerden im letzten Sommer traten trotz medikamentöser Behandlung auf. Positiver Prick-Test und positive Ergebnisse auf spezifisches IgE mit ImmunoCAP gegen Gräser-, Olivenbaum- und Glaskrautpollen (Parietaria). ImmunoCAP - Allergen- Ergebnisse Allergencode komponente (ku A/l) g213 Phl p 1, Phl p 5b 9,5 g210 Phl p 7 5,1 g212 Phl p 12 2,8 t224 Ole e 1 <0,1 w211 Par j 2 17,4 Interpretation Die Sensibilisierung gegen Gräser- und Glaskrautpollen wird durch die Ergebnisse von ImmunoCAP g213 und w211 bestätigt. Das negative Ergebnis von t224 deutet darauf hin, dass die Symptome wahrscheinlich nicht durch Olivenbaumpollen ausgelöst werden. Diese Testergebnisse lassen zusammen mit der klinischen Vorgeschichte darauf schließen, dass für diesen Patienten eine SIT-Behandlung mit Gräser- und Glaskrautpollen geeignet ist. 10

11 Literatur 1. Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ. WHO position paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic disease. JACI 1998;102: Valenta R, Ball T, Focke M, Linhrt B, Mothes N et al. Immunotherapy of allergic disease. Advances in Immunology 2004;82: Larche M, Akdis CA, Valenta R. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Nat. Rev Immunol. 2006;10: Durham SR, Walker SM,Varga EM, Jacobson MR, O Brien F, Noble W, Till SJ Hamid QA, Nouri-Aria KT. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy N Engl J Med 1999;341: Moller, Dreborgs, Ferdousi H.A, Halken S, Host A, Jacobsen L, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J. Allergy Clin. Immunol. 2002;109: Valenta R, Lidholm J, Hayek B, Niederberger V, Kraft D, Grönlund H. The recombinant allergenbased concept of component-resolved diagnostics and immunotherapy (CRD and CRIT). 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J Allergy Clin Immunol 2005;116: Niederberger V, Horak F, Vrtala S, Spitzauer S, Krauth MT et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101: Wir danken Prof. Dr. Rudolf Valenta, Christian Doppler Labor für Allergieforschung, Zentrum für Physiologie und Pathophysiologie, Institut für Pathophysiologie, Medizinische Universität Wien, Österreich, für die wissenschaftliche Zusammenarbeit. Nähere Informationen finden Sie unter: 11

12 Diagnostizieren Sie differenzierter. ImmunoCAP unterstützen Sie dabei, echte Allergien von Kreuzreaktionen zu unterscheiden. Treffen Sie eine fundiertere Entscheidung. Eine differenziertere Diagnose hilft Ihnen, die richtigen Empfehlungen auszusprechen und das optimale Behandlungskonzept zu entwickeln. Schenken Sie mehr Lebensqualität. Mit dem richtigen Patientenmanagement verbessern Sie das Wohlbefinden und die Lebensqualität Ihrer Patienten. Phadia Austria GmbH Donau-City-Str Wien / Österreich Tel. +43 (0)1 / Fax +43 (0)1 / info@phadia.com Phadia AG Sennweidstr Steinhausen / Schweiz Tel. +41 (0) 43/ Fax +41 (0) 43 / phadia.ch@phadia.com Phadia GmbH Munzinger Str Freiburg / Deutschland Tel. +49 (0)7 61/ Fax +49 (0)7 61/ info@phadia.com DE /04 11/2011