Wird die Genehmigung und Durchführung von Low-intervention clinical trials in Zukunft attraktiver? Workshop AGAH u. KKS-Netzwerk, Bonn

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1 Wird die Genehmigung und Durchführung von Low-intervention clinical trials in Zukunft attraktiver? Workshop AGAH u. KKS-Netzwerk, Bonn

2 Studienzentrum Bonn 1.) Studienzentren in den Kliniken am Uniklinikum Bonn (UKB) 2.) Studienzentrale Am Institut für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie und Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie Planung und Durchführung von Investigator Initiated Trials (IIT) Unterstützung von Company Sponsored Trials am UKB Phase I Bettenstation Diagnostik/ Laboranalysen/ Immunologie 3.) Pool Study Nurses u. Teile der Verwaltung (z.b. Justitiariat) Seite 2

3 Klinische Studien Keine Studie ohne Risiken Definition Risiko Risiko = Wahrscheinlichkeit, dass ein möglicher Schaden eintritt, der den Studienteilnehmer oder die Daten betrifft Risiko umfasst:...rechte der Studienteilnehmer (u.a. Datenschutz)...körperliche und geistige Unversehrtheit der Studienteilnehmer...Datensicherheit Seite 3

4 Klinische Studien Risikoeinteilung bisher: One regulation fits all!? Umsetzung der 2001/20/EC meist ohne Berücksichtigung Risiko Von der First in Man Studie...bis zum Vergleich zweier zugelassener Betablocker Prinzip: zulassungsrelevante Studien haben gleiche Voraussetzung wie nicht-zulassungsrelevante Studien Aber Ausnahmen: z.b Versicherungspflicht (16. AMG Novelle) - Prüfsubstanz: Fachinfo kann IB/IMPD ersetzen indirekt... - Monitoring: Umfang nicht näher definiert Innerhalb EU unterschiedliche Umsetzung: z.b. GB Außerhalb EU teilweise anders geregelt: z.b. Australien Seite 4

5 Klinische Studien Risikoeinteilung bisher: One regulation fits all!? Problem Kosten sind für Studien mit geringem Risiko unnötig hoch Durchführung unnötig komplex Insb. relevant für akademische Studien Konsequenz Keine Berücksichtigung des Risikos: Weniger Fragestellungen können in der Medizin beantwortet werden...insbesondere bei begrenzten öffentlichen Fördermitteln Seite 5

6 Einteilung von klinischen Prüfungen nach Risiko Ziel: Berücksichtigung von unterschiedlichem Risiko Leichtere Bedingungen für Studien mit geringem Risiko Verschiedene Initiativen, die das u.a. beinhalten: - EMA: Reflection paper on risk based quality management in clinical trials (2011) - FDA Guidance on Risk based approach to monitoring (2013) - OECD Recommendation on the Governance of Clinical Trials (2013) - Clinical Trial Regulation Seite 6

7 Einteilung von klinischen Prüfungen nach Risiko Strategien zur Risikoeinteilung Stratified approach: Beschränkte Anzahl von Kategorien klin. Prüfungen, beispielsweise nach Zulassungsstatus des IMP Kann in gesetzlichen Bestimmungen umgesetzt werden ( top-down ) Trial specific approach: Einzelfallbeurteilung einer klin. Prüfung unter Berücksichtigung aller Aspekte Nicht über gesetzliche Bestimmungen umsetzbar ( bottom-up ) Seite 7

8 Einteilung von klinischen Prüfungen nach Risiko Vorschlag Risikoeinteilung OECD Kategorie A: zugelassenes Arzneimittel usual care in label eingesetzt Kategorie B1: zugelassenes Arzneimittel modified use off label eingesetzt mit publizierter Evidenz Kategorie B2: zugelassenes Arzneimittel modified use off label eingesetzt ohne publizierter Evidenz Kategorie C: nicht zugelassenes Arzneimittel new product Seite 8

9 Einteilung von klinischen Prüfungen nach Risiko Vorschlag Risikoeinteilung OECD Risk categories and clinical development of medicinal products (aus OECD recommendation on the governance of clinical trials) Seite 9

10 Bedeutung von Klinischen Prüfungen mit geringerem Risiko Ergänzt Erkenntnisse aus Arzneimittelzulassung Grundlage einer Evidenz basierten Medizin hohes gesellschaftliches Interesse an diesen Studien Durch individualisierte Medizin zukünftig gesteigerter Bedarf Beispiele aus Studienzentrum Bonn: - CeTeG: Vergleich CCNU u. TMZ vs. TMZ alleine im Glioblastom, Phase III, BMBF gefördert = bei Überlegenheit neue Standardtherapie definiert - HIPEC: Sicherheit von intraperitonealer, erwärmter Cisplatin Therapie beim Ovarial-Ca, Phase I, Förderung Fakultät (accepted Int. J. Cancer 2014) = neues Therapieprinzip für Ovarial-Ca entwickelt Seite 10

11 Risikoeinteilung in neuer EU Verordnung Etablierung von minimalinterventionellen klinischen Prüfungen Risiko in klinischen Prüfungen durch: Prüfpräparat u. Intervention Es gibt klinische Prüfungen mit minimalem Zusatzrisiko Ziel: weniger strenge Regeln bei: - Überwachung - Anforderungen Inhalt Master File - Rückverfolgbarkeit des Prüfpräparates - Schadenersatz Aber: - Gleiches Antragsverfahren Seite 11

12 Definition in EU Verordnung Was sind minimalinterventionelle klinische Prüfungen? 1.) Prüfpräparat ist zugelassen (außer Placebo) und 2.) Prüfpräparat innerhalb Zulassung verwendet oder Verwendung Prüfpräparat in einem Mitgliedsstaat evidenzbasierte Anwendung durch veröffentlichte wissenschaftliche Erkenntnisse über Sicherheit und Wirksamkeit belegt und 3.) zusätzliche diagnostische Verfahren im Vergleich zur normalen klinischen Praxis in dem betroffenen Mitgliedsstaat: - nur minimales zusätzliches Risiko - minimale zusätzliche Belastung dies fasst Kategorien OECD A + B1 zusammen und grenzt sie von Kategorien B2 + C ab Seite 12

13 Definition in EU Verordnung Herausforderungen Was heißt evidenzbasiert? - Hochwertige Daten aus wissenschaftlichen Journalen - Nationale, Regionale, institutionelle Behandlungspläne - Bewertungsberichte zu Gesundheitstechnologien - sonstige geeignete Nachweise... Unterschiedliche Standards in den Mitgliedsstaaten Was ist minimales zusätzliches Risiko bzw. Belastung? Rechtsunsicherheit: unklar was minimales Zusatzrisiko u. belastend bedeutet Analogie zum Medizinproduktegesetz: Wann ist 23b erfüllt? = u.a. keine behördliche Genehmigung erforderlich: MP In label ohne zusätzlich invasive o. andere belastende Untersuchungen Minimale Belastung AMG 41 Studien an Minderjährigen Seite 13

14 Definition in EU Verordnung Überblick D.h. minimalinterventionelle klinische Prüfungen können sein: Studien, die Standardtherapien vergleichen/ weiter untersuchen Studien, die nicht zugelassene aber etablierte Therapie vergleichen/ weiter untersuchen ggf. auch relevant für Studien bei Minderjährigen! D.h. minimalinterventionelle klinische Prüfungen sind nicht: Studie mit zugelassenem Arzneimittel in einer neuen Indikation Studie mit zugelassenem Arzneimittel und invasiver Zusatzdiagnostik Frage: wie viele Studien fallen unter diese Definition? Seite 14

15 EU Verordnung minimalintervent. klin. Prüfung Studienzentrum Bonn circa 10% KKS Marburg < 10% KKS Heidelberg Hannover CTC circa 10% gering Studienzentrum DGC gering ZKS Witten/ Herdecke < 10% Studienzentrum Freiburg circa 10% ZKS Köln circa 5% ZKS Münster 0 % Anteil minimalinterventionelle klinische Prüfungen minim linterve tionelle klin. Prüfung bei angefragten akademischen Studienzentralen max. 10% aller Studien nach Def. minimalinterventionell Seite 15

16 EU Verordnung minimalintervent. klin. Prüfung Warum so wenig? Kaum Studien in exakter Zulassung bzw. mit vorhandener Evidenz und Belastung/ Risiko durch zusätzliche Diagnostik Achtung: minim linterve tionelle klin. Prüfung 1.) Es bleibt eine große Risikobandbreite bei zugelassenem IMP außerhalb Indikation ohne vorhandene Evidenz: nicht berücksichtigt in Verordnung Aspirin gegen Fußpilz vs. andere Dosis/ Indikation eines neu zugelassenen AK 2.) Risiko durch zusätzliche Diagnostik Wenn unabhängig von IMP: warum Einfluss auf Status der AMG-Studie? Bei Studie zu OP Verfahren nur Ethikvotum ausreichend Seite 16

17 EU Verordnung minimalintervent. klin. Prüfung Regelungen Überwachung der klin. Prüfung durch Sponsor: Um Sicherheit für Probanden und Daten zu erreichen Art und Ausmaß abhängig davon... a)...ob es eine minimalinterventionelle klin. Prüfung ist b)...welche Ziele bestehen/ Methodik angewendet wird c)...welcher Grad der Abweichung von normaler klinischer Praxis (Artikel 48) Studienversicherung: Keine zusätzliche Studien-Versicherung für minimalinterventionelle klin. Prüfungen......wenn alle Schäden, die aus Verwendung des Prüfpräparates entstehen können durch bereits existierenden Entschädigungssysteme im Mitgliedsstaat abgedeckt sind. (Artikel 76) Was ist bei off label use mit Produkthaftpflichtversicherung? Gültig? Seite 17

18 EU Verordnung minimalintervent. klin. Prüfung Regelungen Umgang Prüfpräparat: Bei Rückverfolgung, Transport, Lagerung, Vernichtung muss Sicherheit von Probanden und Daten gewährleistet sein. Dabei ist zu berücksichtigen......ob das Prüfpräparat bereits zugelassen ist...und ob es sich um eine minimalininterventionelle klin. Prüfung handelt (Artikel 51) Vereinfachtes Prüfpräparat-Dossier: Fachinfo ausreichend, wenn IMP zugelassen, ggf. mit Zusatzinformationen (unabhängig von Einteilung in minimalinterventionell) Seite 18

19 EU Verordnung minimalintervent. klin. Prüfung Weitere Regelungen Antrag bei Behörde: Jede klinische Prüfung muss genehmigt werden Sponsor schlägt Mitgliedsstaat als berichterstattend vor, in dem die Anwendung Evidenzbasiert ist (wenn off label aber bei vorhandener Evidenz) (Artikel 5) Sponsor begründet warum kli. Prüfung minimalinterventionell ist (Artikel 25) Bewertung Antrag/ Amendment: Berichterstattender Mitgliedsstaat prüft, ob klin. Prüfung minimalinterventionell ist/ bleibt (Bewertung Teil I generell ) (Artikel 6 und 18)

20 EU Verordnung minimalintervent. klin. Prüfung Weitere Regelungen Cluster-Prüfung: Eine Voraussetzung: klin. Prüfung minimalinterventionell u. IMP in label eingesetzt (Artikel 30) Master File: muss beinhalten warum eine Studie minimalinterventionell ist (Artikel 57) Soll weniger strengen Regeln bei minimalinterventionellen Studien folgen. Aber was bedeutet das?

21 Zusammenfassung was ändert sich nicht (u.a.)? Genehmigung Bundesoberbehörde für alle Studien erforderlich keine Ausnahme wie z.b. durch OECD vorgeschlagen Safety Management Änderungen, aber für alle Studien gültig Erleichtertes Reporting Bestimmte SAE können im Prüfplan ausgeschlossen werden Fristen Keine Berücksichtigung von minimalinterventionellen Studien Aber: kurze Fristen für akademische Sponsoren schwer einzuhalten Fristen überhaupt zeitkritisch??? Nicht alle Studien mit geringem Risiko (durch IMP) erfasst Studien mit Prüfpräparat, dass außerhalb der Zulassung eingesetzt wird Studien mit Risiko durch Diagnostik aber nicht Prüfmedikation Seite 21

22 Zusammenfassung was ändert sich wirklich? Grundsätzliche Einführung von Risikostratifizierung in die Gesetzgebung! Stratified Approach Off label use wird in Definition mit berücksichtigt, Vorteil für Studien an Kindern Überwachung kann an Risiko adaptiert werden Aber: bisher auch möglich, da Monitoringumfang definiert werden konnte Dokumentation Master File Was ändert sich? Seite 22

23 Zusammenfassung was ändert sich wirklich? Schadenersatz: ggf. keine zusätzliche Versicherung erforderlich Aber: seit 16. AMG Novelle im AMG bereits berücksichtigt Prüfmedikation Aber: Verwendung Fachinformation war bereits berücksichtigt Gut: grundsätzliche Einführung von Risikoeinteilung Aber: Kaum Änderungen zur bisherigen Situation in Deutschland Seite 23

24 Fragen!? Reichen die Änderung für minimalinterventionelle Studien aus? Bsp.: kein Wegfall der Genehmigungspflicht Wie wird Auslegung der Def./ der Gesetzgebung ausfallen? Wie kann Rechtsunsicherheit vermieden werden? Definition minimalinterventionell: Werden alle wesentlichen Studien erfasst? Aktuell nur wenig akademische Studien im Sinne der Definition Studien mit zugelassenem IMP außerhalb Zulassung nicht berücksichtigt Aber oft trotzdem geringes Risiko: Aspirin gegen Fußpilz Wie/ mit welchen Werkzeugen kann im Rahmen der Verordnung mit Studien mit geringerem Risiko umgegangen werden? trial specific approach Seite 24