Erste Ergebnisse der Real-time Elastographie zur Einschätzung der Dignität unklarer Herdbefunde der weiblichen Brust

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1 Aus der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Medizinischen Fakultät Charité Universitätsmedizin Berlin DISSERTATION Erste Ergebnisse der Real-time Elastographie zur Einschätzung der Dignität unklarer Herdbefunde der weiblichen Brust zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité Universitätsmedizin Berlin von Julia Holst aus Herdecke

2 Gutachter: 1. Priv.-Doz. Dr. med A. Thomas 2. Prof. Dr. med. W. Bader 3. Prof. Dr. med. T. Albrecht Datum der Promotion:

3 Inhaltsverzeichnis: 1 EINLEITUNG Das Mammakarzinom Epidemiologie Ätiopathogenese Die histologische Differenzierung des Mammakarzinoms Diagnostik und Früherkennung Mammasonographie Power-Doppler-Sonographie Mammographie Die Magnetresonanztomographie Die Elastographie ein neues Verfahren in der Tumordiagnostik AUFGABENSTELLUNG MATERIAL UND METHODEN Universitätsklinikum Patientenkollektiv und histologische Sicherung Die Untersuchungsverfahren Die B-Bildsonographie Die Power-Doppler-Sonographie Die Real-time Elastographie Die Mammographieuntersuchung Magnetresonanztomographie Die Auswertung des Bildmaterials Statistik ERGEBNISSE Histologische Ergebnisse Die B-Bildsonographie Die Power-Doppler-Sonographie Die Real-time Elastographie Die Mammographie Magnetresonanztomographie Die BI-RADS 4 Tumoren in einer separaten Analyse

4 4.8 Übereinstimmung der Verfahren und Auswerter Klinische Beispiele der Studie DISKUSSION ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS...62 DANKSAGUNG...69 LEBENSLAUF...70 ERKLÄRUNG AN EIDES STATT...72 ABKÜRZUNGEN...73 TABELLEN- UND ABBILDUNGSVERZEICHNIS

5 1 Einleitung 1.1 Das Mammakarzinom Epidemiologie Laut aktuellen Schätzungen der American Cancer Society erkranken jährlich weltweit über 1 Million Frauen an einem Mammakarzinom und versterben an den Folgen [1]. In Deutschland stellt das Mammakarzinom die häufigste Krebserkrankung der Frau dar, so erkranken derzeit pro Jahr etwa Frauen. Weiterhin versterben jährlich ca Patientinnen an den Krankheitsfolgen. Das Mammakarzinom stellt somit die häufigste Todesursache der Frau aufgrund von bösartigen Neubildungen dar. Das mittlere Lebenszeitrisiko beträgt 9.2 %, d.h. jede 11. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate beträgt insgesamt 81 % [2]. Das Erkrankungsrisiko steigt mit zunehmendem Lebensalter. Das mittlere Erkrankungsalter liegt etwa bei 63 Jahren und ist damit vergleichsweise früh, liegt doch bei allen bösartigen Neubildungen insgesamt ein mittleres Erkrankungsalter von 69 Jahren vor [2], siehe auch Abbildung 1. Weltweit findet sich eine erhebliche Variationsbreite der Inzidenzraten, so werden Mammakarzinome beispielsweise in Nord- und Mitteleuropa sowie in Nordamerika etwa 5 mal häufiger beobachtet als in Asien und Südamerika. Insgesamt ist diese Erkrankung in den westlichen Industrienationen am weitesten verbreitet [1]. Im europäischen Vergleich nimmt Deutschland mit seiner Inzidenzrate eine mittlere Stellung ein [2]. Bei der Inzidenzrate kam es in den letzten Jahrzehnten weltweit zu einem stetigen Anstieg. Als Gründe hierfür werden geographisch sehr verschiedene Risikofaktoren vermutet. Zu nennen ist hier beispielsweise die längere Östrogenexposition durch frühe Menarche und späte Menopause, keine oder sehr spät bestehende Schwangerschaften sowie diätetische Faktoren. Die Inzidenzerhöhung wird aber teilweise auch auf das sich zunehmend verbreitende Mammographie-Screening zurückgeführt, wodurch Tumoren der Brust frühzeitiger entdeckt werden [3]. An dieser Stelle ist kurz zu erwähnen, dass 5

6 bei Frauen im Alter von 50 Jahren und älter seit dem Jahr 2003 eine Reduktion der Inzidenzrate insbesondere von Hormonrezeptor-positiven Mammatumoren zu beobachten ist. Vermutet wird ein Zusammenhang zwischen der reduzierten Gabe von Präparaten bei Hormonersatztherapie in der Postmenopause und ein vermindertes Auftreten von hormonsensitiven Mammatumoren. Erste Studien aus den USA diesbezüglich konnten in Deutschland bestätigt werden [4, 5]. Die Mortalitätsrate des Mammakarzinoms ist seit einigen Jahren leicht rückläufig, was besonders für die jüngeren Altersklassen zutrifft [3]. Abbildung 1: Inzidenz des Mammakarzinoms in Abhängigkeit vom Alter (GEKID, 2008 [2]) Ätiopathogenese Die genaue Ätiologie des Mammakarzinoms ist nach wie vor noch nicht geklärt. In großen randomisierten Studien wurden Risikofaktoren untersucht, welche mit der Entstehung in Zusammenhang gebracht werden. Als wichtigster Risikofaktor ist hier das Alter zu nennen. Wie bereits erwähnt, steigt das Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, mit zunehmendem Alter an. Weiterhin spielt eine lange Östrogenexposition 6

7 durch frühe Menarche und späte Menopause sowie durch die Einnahme von Östrogenen eine wichtige Rolle. Auch familiäre und genetische Faktoren haben einen Einfluss. So sind ca % aller Mammakarzinome auf eine genetische Prädisposition zurückzuführen, wobei die meisten dieser Tumoren sporadisch auftreten und durch eine Interaktion von endogenen und exogenen Faktoren bedingt sind [6]. Die autosomal dominant vererbte Mutation im BRCA 1/2 Gen (Chromosom 17q21; Chromosom 13q12) ist für die meisten familiär bedingten Arten von Brustkrebs verantwortlich [7, 8]. Als weitere Risikofaktoren sind zu nennen: Adipositas (Body-Mass-Index > 30, prä- und postmenopausal), regelmäßiger und übermäßiger Alkoholkonsum, frühere Krebserkrankungen und im Besonderen ein Mammakarzinom auf der kontralateralen Seite in der Anamnese [9-12]. Neueste klinische Studien belegen auch einen Zusammenhang der Expression des Urokinase-Rezeptors upar-del4/5 im Tumorgewebe und der Prognose bezüglich Metastasierung und dem rezidivfreien Intervall. So scheint eine hohe Rezeptordichte einherzugehen mit einem aggressiven Tumorphänotyp und einem kurzen rezidivfreien Intervall. Aufgrund dieser Erkenntnisse kann der Urokinaserezeptor als unabhängiger Prognosefaktor vielleicht schon bald routinemäßig bestimmt werden [13] Die histologische Differenzierung des Mammakarzinoms Das Mammakarzinom wird histologisch entsprechend der WHO-Klassifikation eingeteilt [14, 15]. Hier wird unterschieden zwischen den nicht-invasiven Mammakarzinomen wie beispielsweise dem DCIS (Ductales Carcinoma in situ), dem LCIS (Lobuläres Carcinoma in situ) und den invasiven Karzinomen mit diversen Untergruppen. Das invasiv-duktale Mammakarzinom stellt mit einer Häufigkeit von % den mit Abstand häufigsten Typ dar. Als weitere wichtige Typen sind zu nennen das invasivlobuläre Mammakarzinom, das tubuläre Mammakarzinom, das muzinöse Mammakarzinom und das medulläre Mammakarzinom [16]. Bei allen invasiven Karzinomen erfolgt eine Graduierung nach Elston und Ellis, wobei unterschieden wird zwischen gut (G1), mäßig (G2) und schlecht (G3) differenzierten Karzinomen [17]. Kriterien für das Grading sind die Kernpolymorphie, die Mitoserate und die Tubulusausbildung [18]. Der Grad der Differenzierung gilt neben dem 7

8 Lymphknotenstatus, dem TNM-Stadium, dem Hormonrezeptorstatus und dem Status des Her-2/neu Rezeptors als ein wichtiger Prognosefaktor [19, 20] Diagnostik und Früherkennung Eine Diagnosestellung des Mammakarzinoms in frühen Tumorstadien ist für die Überlebenswahrscheinlichkeit und die Therapieoptionen von entscheidender Bedeutung. Dies begründet sich in der Tatsache, dass die Tumorausdehnung (TNM-Stadium), wie bereits erwähnt, einer der wichtigsten Prognoseparameter ist. Der Verdacht auf ein Mammakarzinom entsteht meist aufgrund eines auffälligen Tastbefundes oder durch einen pathologischen Befund im Mammographie-Screening [21]. Allgemein werden in der Diagnostik verschiedene Verfahren angewendet. Neben der Inspektion und Palpation werden die Mammographie, die Mammasonographie und die Magnetresonanztomographie (MRT) eingesetzt. Besteht ein abklärungsbedürftiger Mammabefund, stehen zur histologischen Abklärung interventionelle Techniken zur Verfügung [22] Mammasonographie Die Mammasonographie hat sich seit einigen Jahren als eine der wichtigsten zusätzlichen bildgebenden Methoden in der Mammadiagnostik neben der Mammographie etabliert. Sie dient unter anderem der Abklärung mammographischer Befunde, unklarer Tastbefunde sowie der Diagnostik von Zysten und Abszessen. Besondere Bedeutung hat sie in der Abklärung von Herdbefunden bei Frauen unter 30 Jahren, während der Schwangerschaft sowie in der Laktationsperiode, bei denen eine Mammographieuntersuchung aufgrund der Strahlenexposition ungeeignet ist [23-25]. Besonders bei dichtem Brustdrüsengewebe kann der Einsatz der Mammasonographie der Mammographie überlegen sein und die zusätzliche Anwendung kann Vorteile bieten [26]. Die Sensitivität der Mammographie kann bei dichtem Brustdrüsengewebe auf bis zu 48 % absinken, hier kann durch eine Kombination von Mammographie und Sonographie eine Sensitivität von bis zu 97 % erreicht werden [27]. Bisher ist die Mammasonographie eine reine Zusatzmethode zur Mammographie. Dies kann aber auch darin begründet sein, dass es im Bereich der Mammasonographie bisher wenige 8

9 Studien mit einem großen Patientenkollektiv gibt. Beurteilt werden die Bilder von Herdbefunden der Brust international durch die ACR-BI-RADS-US-analogen Dignitätskatergorien von 0 6 oder durch die von der deutschen Arbeitsgruppe Mammasonographie der DEGUM (Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin) entwickelten Kategorien von 0-5. Diese entsprechen denen für die Mammographie entwickelten BI-RADS-Kriterien (Breast Imaging Reporting and Data System) [28], siehe auch Tabelle 1. Auch die Parenchymdichte wird bei der Mammasonographie analog zur Mammographie mithilfe eines vierstufigen Scores nach dem American College of Radiology (ACR) eingeteilt, wobei 1 einer geringen Dichte und 4 einer hohen Dichte entsprechen. Optimal geeignet ist die Mammasonographie in der Bildgebung und Steuerung von interventionellen Techniken, wie beispielsweise der Stanzbiopsie zur präoperativen Diagnosesicherung [29]. Exkurs interventionelle Techniken: Die interventionellen Techniken stehen zur Sicherung von vermuteten Malignomen präoperativ sowie vor neoadjuvanter Therapie zur Verfügung. Sie umfassen verschiedene Stanz- und Punktionstechniken. Laut den aktuellen S3-Leitlinien ist als Standardverfahren vor allem die Stanzbiopsie zu nennen, welche bei standardisierter Technik Sensitivitäten von % und Spezifitäten von % aufweist [30-36]. Auch die Vakuumbiopsie kann als ergänzende Methode eingesetzt werden [37-39]. Das Verfahren der Feinnadelpunktion weist sehr unterschiedliche Treffsicherheiten auf. In der Literatur findet man Sensitivitäten von %, daher ist diese Methode laut den aktuellen S3-Leitlinien als Standardverfahren derzeit nicht zu empfehlen [33, 40-43]. Die Materialentnahme kann unter sonographischer Sicht durchgeführt werden. Wenn die Herde sonographisch nicht nachweisbar sind, kann auch eine mammographische Lokalisation oder die Biopsie mittels MRT erfolgen [44] Power-Doppler-Sonographie Die Anwendung der Methode des Power-Dopplers (PD) erlaubt die Beurteilung der Durchblutung von kleinen Tumorgefäßen. Aufgrund des Zusammenhangs von Durchblutung und bösartigem Tumorwachstum kann diese Methode genutzt werden, um gutartige von bösartigen Tumoren zu unterscheiden [45]. Da eine hinreichend 9

10 sichere Dignitätsbeurteilung wegen des großen Überlappungsbereiches bislang nicht möglich ist, wird die Doppleruntersuchung derzeit in Deutschland nicht routinemäßig eingesetzt [46] Mammographie Die Mammographie ist die röntgenologische Darstellung der Brustdrüse in zwei Ebenen (kranio-kaudal und oblique), wobei die mittlere Strahlendosis in einer Ebene 1-2 mgy beträgt und damit im sog. Niedrigdosisbereich liegt [27, 47]. Bei der Bilddarstellung ist auf eine ausreichende Kompression der Brust zu achten, da dies durch eine Abnahme der Brustdicke zu einer Reduktion der applizierten Dosis führt und eine Objektunschärfe verhindert [48]. Die Mammographie ist nach den S3-Leitlinien (s.u.) der deutschen Gesellschaft für Senologie die zurzeit als am wirksamsten anerkannte Methode für die Erkennung von Brustkrebsvorstufen oder frühen Tumorstadien [33]. Dabei muss die Durchführung den Europäischen Leitlinien zur Qualitätssicherung entsprechen [49]. Um dies zu gewährleisten, muss eine standardisierte Mammographiebefundung sowie Befundbewertung entsprechend der BI-RADS-Klassifikation des ACR erfolgen (siehe Tabelle 1) [50]. Auch die Parenchymdichte wird nach dem ACR in eine vierstufige Einteilung auf einer Skala von 1 bis 4 untergliedert. Mit einer Sensitivität von insgesamt ca. 90 % ist die Mammographie bisher den anderen diagnostischen Verfahren überlegen. Wie bereits erwähnt ist dabei allerdings zu bedenken, dass die Sensitivität bei Frauen mit dichtem Brustdrüsengewebe, d.h. vor allem bei jungen Frauen, auf bis zu 48 % absinken kann [27]. Die Spezifität ist im Gegensatz dazu eher niedrig, was wiederum eine hohe Rate an falsch positiven Befunden zur Folge hat. 10

11 Tabelle 1: Beurteilungskategorien nach BI-RADS BI-RADS- Kategorien Beurteilung Therapeutische Konsequenz 0 Unvollständig Weitere Bildgebung zur Gesamtbeurteilung nötig 1 Unauffällig, Normalbefund Keine 2 Gutartig Keine 3 Wahrscheinlich gutartig Kurzfristige Verlaufskontrolle 4 Suspekter Befund Histologische Sicherung 5 Wahrscheinlich bösartig Histologische Sicherung 6 Bösartig Histologisch gesichert Bei der Mammographie werden die diagnostische sowie die Früherkennungs- Mammographie (Mammographie-Screening) unterschieden. Die diagnostische, auch indikative, Mammographie erfolgt bei auffälligen Tastbefunden (Knoten, Verhärtungen), verdickter oder eingezogener Haut oder auch bei Schmerzzuständen der Brust. Im Gegensatz dazu wird das Mammographie-Screening als Vorsorgeuntersuchung bei beschwerdefreien Patientinnen durchgeführt. In großen klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Einführung des Mammographie-Screenings die Mortalitätsrate altersabhängig um durchschnittlich 20 % senken konnte, nach den S3-Leitlinien Evidenzlevel 1, Empfehlungsgrad B [33, 51]. Bei den S3-Leitlinien handelt es sich um medizinische Leitlinien der höchsten Qualitätsstufe zur Brustkrebs-Früherkennung in Deutschland, welche u. a. die diagnostischen Verfahren in Evidenzlevel und Empfehlungsgrade einteilen. Auch bei jüngeren Frauen ab dem 39. bzw. 45. Lebensjahr konnte eine Mortalitätsreduktion in der Göteborg- und der Malmö-Studie von bis zu 45 % gezeigt werden, jedoch gibt es bisher keine eindeutigen Empfehlungen für Frauen zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr [52, 53]. Diese werden bisher nur durch das sog. Grau-Screening erfasst. Das Mammographie-Screening ist zurzeit im Abstand von 24 Monaten für Frauen ab dem 50. Lebensjahr Bestandteil der gesetzlichen Früherkennungsuntersuchung in Deutschland. Die Wirksamkeit dieser Methode ist für 11

12 alle Frauen zwischen dem Lebensjahr und neuerdings auch zwischen dem Lebensjahr belegt [33]. Wichtig sind für die Mortalitätsreduktion auch die Bildqualität und die qualitative Befundung. Der Nutzen des Mammographie-Screenings wurde durch eine dänische Studie von Olsen und Gøtzsche [54] in Frage gestellt, da sie die Qualität und Vergleichbarkeit der Daten der großen Mammographie-Screening-Studien anzweifelten, und so wurde eine neue Diskussion über den Nutzen dieses Verfahrens ausgelöst. In einer daraufhin entstandenen Update-Analyse von Nystrom konnte wiederum eine Brustkrebs- Mortalitäts-Reduktion von 21 % nachgewiesen werden und somit ist das Mammographie-Screening derzeit als sinnvoll anzusehen [55]. Bei Frauen unter 40 Jahren ist ein Mammographie-Screening nur bei erhöhtem Erkrankungsrisiko sinnvoll, wie z.b. bei familiärer Belastung. Bei bekanntem Risiko werden Frauen ab dem 25. Lebensjahr in spezielle Vorsorgeprogramme eingebunden, in welchen ab dem 30. Lebensjahr Mammographien durchgeführt werden [51, 56, 57] Die Magnetresonanztomographie Bei der sog. Magnetresonanzmammographie (MRM) handelt es sich um die Anwendung der Magnetresonanztomographie (MRT) zur Darstellung der Brust. Sie kann mit und ohne gleichzeitige Verwendung von Kontrastmittel erfolgen. Bei der Kontrastmittel-MRM (KM-MRM) können Areale mit hoher Permeabilität und Vaskularisation, wie dies bei Malignomen der Fall ist, sehr sensitiv dargestellt werden. Die ersten Publikationen zu dieser Methode stammen aus dem Jahre 1986 von Heywang et al. [58]. Es konnte eine Überlegenheit der MRM gegenüber der normalen MRT der Brust, bezogen auf die diagnostische Treffsicherheit, gezeigt werden. Der Nutzen dieser Methode als Brustkrebs-Screening-Verfahren wird derzeit kontrovers diskutiert und es existieren bisher nur wenige Studien. Grenzen in der Anwendung liegen u.a. in der geringen Spezifität des Verfahrens, den hohen Kosten sowie in der zum Teil fehlenden Verfügbarkeit [59]. Zwar ist das Verfahren der KM-MRM hoch sensitiv (Sensitivität bis 98 %), aus der geringen Spezifität (Spezifität von 30 %) resultieren aber viele falsch positive Befunde [60]. Anwendung findet die herkömmliche MRT der Brust als Ergänzung zur Mammographie und zum Ultraschall in der Untersuchung von Hochrisiko-Patientinnen 12

13 (BRCA1/2 Mutation), in der Tumorsuche bei okkultem Primärtumor, zum präoperativen Staging bei primärem Mammakarzinom und zur Verlaufsbeobachtung bei neoadjuvanter Therapie [61-65] Die Elastographie ein neues Verfahren in der Tumordiagnostik Die Elastographie ist ein neues Verfahren zur Darstellung der Gewebeelastizität, welches ursprünglich auf eine der ältesten Untersuchungsmethoden, die Palpation, zurückzuführen ist. Sie basiert auf der Annahme, dass Tumorgewebe härter und somit weniger elastisch ist als gesundes Gewebe [66]. Sie ist eine Methode, welche durch die visuelle Darstellung mechanischer Gewebeeigenschaften in Echtzeit pathologische Veränderungen des Gewebes anzeigen kann [67, 68]. Erstmalig wurde sie im Jahr 1991 durch Ophir et al. als sog. statische Elastographie beschrieben [69]. Die erste Anwendung in der klinischen Diagnostik erfolgte im Jahr 1997 durch Garra et al. bei Patientinnen mit unklaren Herdbefunden der Brust [70]. Diese sog. statische Elastographie war zunächst auf komplizierte Versuchsaufbauten angewiesen und es wurden vorerst nur zwei Kompressionsstufen des Gewebes aufgenommen und analysiert, vor und nach einer Kompression von 1 % der Ausgangshöhe [70]. Erst in der Folgezeit entwickelte sich daraus in den Jahren 2004 bis 2005 die sog. Real-time Elastographie [71, 72]. Die Elastizität und damit die Komprimierbarkeit von Gewebe wird bei der Elastographie unter externem Druck ermittelt. Mithilfe eines hochfrequenten Ultraschallgerätes wird die Verformung und Verschiebung des Gewebes erfasst und durch die sogenannte Autokorrelationsmethode ausgewertet [69, 73, 74]. Die Elastizität wird dabei ermittelt durch Extrapolation der Gewebeeigenschaften von den reflektierten Ultraschallwellen des normalen Gewebes im Vergleich zu denen von Tumorgewebe. Die Gewebeelastizität (Elastizitätsmodul) ist das Verhältnis der Spannung (Druck) zur erzielten relativen Änderung der Länge (Extension). So hat normales weiches Gewebe einen höheren Extensions-Koeffizienten als hartes Tumorgewebe [75]. Die Real-time Elastographie, welche in dieser Studie untersucht wurde, ermöglicht die Anwendung in der klinischen Routineuntersuchung und wird im Methodenteil genauer erläutert. Bisher fand die Elastographie Anwendung in der Diagnostik des Prostatakarzinoms [76], bei unklaren Lebertumoren sowie bei Patientinnen mit unklaren Herdbefunden der Brust [77-79]. Das neue Verfahren der Real-time Elastographie wurde im Anschluss an 13

14 unsere Studie in vielen neuen klinischen Studien zur Untersuchung unklarer Herdbefunde der Brust verwendet [80-82]. Derzeit wird der Einsatz auch in der nichtinvasiven Diagnostik von Stenosen der Arteria carotis mit dem Ziel der Infarktprävention erprobt [83]. Nachdem die Elastographie ihre ersten klinischen Anwendungen erfuhr, entwickelten sich weitere Verfahren in diesem Bereich wie die Magnetresonanz-Elastographie (MR-Elastographie) und die Gewebe-Doppler-Bildgebung (Tissue-Doppler-Imaging - TDI). Von nun an wurde die bis dahin bekannte Elastographie von einigen Autoren als sog. Ultraschall-Elastographie oder auch Sono-Elastographie (SE) der MR- Elastographie gegenüber gestellt. Mit der MR-Elastographie ist die Messung der Gewebeverschiebung in alle drei Raumrichtungen bei gleich bleibender Sensitivität möglich geworden. Die dynamische MR-Elastographie benutzt mechanische Wellen eines Oszillators, um durch die Amplituden und Phasen der Wellen in dem zu untersuchenden Bereich auf die lokale Elastizität des jeweiligen Gewebes durch anschließende Rekonstruktion zu schließen [84, 85]. Im Gegensatz dazu wird bei der statischen MR-Elastographie durch statische Kompression und Dekompression des Gewebes und der Messung der daraus resultierenden Verschiebung die lokale Elastizitätsverteilung rekonstruiert [85, 86]. Dieses Verfahren konnte bereits klinisch angewendet werden in der Untersuchung von Hirngewebe, wodurch man sich in Zukunft eine frühzeitige Diagnostik von diffusen Hirnerkrankungen erhofft [87], sowie in der Diagnostik von unklaren Brusttumoren [88]. Weiterhin stellt auch die Skelett- und Herzmuskulatur ein mögliches Gebiet für den Einsatz der MR-Elastographie dar und sie könnte hier verwendet werden, um den Verlauf von diffusen Muskelveränderungen zu untersuchen [89, 90]. Bei der Gewebe-Doppler-Bildgebung (Tissue-Doppler-Imaging - TDI) handelt es sich um ein Verfahren, bei welchem neben der B-Bild-Darstellung der Herdbefunde diese farbcodiert mittels TDI überlagert werden und der Flächenquotient berechnet wird. Offline wird im Anschluss mithilfe der Rohdaten das Dehnungsbild rekonstruiert, indem eine ROI (region of interest) über die zu interessierende Läsion gelegt und ebenfalls farbkodiert überlagert wird. Die Gewebedehnung kann auch hier mithilfe eines Scores von 1-5 den BI-RADS Kriterien entsprechend beurteilt werden. In einer ersten klinischen Studie unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass dieses neue Verfahren zu einer Verbesserung der Dignitätseinschätzung von unklaren Brusttumoren führt. Die Methode konnte in dieser Studie in Echtzeit angewendet werden [91]. 14

15 Da die Elastographie mit ihren verschiedenen Methoden ein vielversprechendes Verfahren für die Zukunft darstellt, entschieden auch wir uns für die Anwendung in unserer klinischen Studie. Wir untersuchten das neue Verfahren der Real-time Elastographie in der Diagnostik unklarer Herdbefunde der weiblichen Brust als zusätzliches Untersuchungsverfahren zur B-Bildsonographie und zur Mammographie. 15

16 2 Aufgabenstellung Aufgrund der bereits beschriebenen Annahme, dass Tumorgewebe härter ist als normales Gewebe und daher weniger elastisch, können Elastizitätsmessungen möglicherweise die Sensitivität und die Spezifität in der Diagnostik von Brustkrebs verbessern. Trotz der bereits erwähnten etablierten diagnostischen Methoden wie der Mammographie, der Mammasonographie und der Magnetresonanztomographie der Brust ist die sichere Differenzierung zwischen benignen und malignen Tumoren bisher oft schwierig. Dies liegt an der Tatsache, dass diese Untersuchungsmethoden gewisse Grenzen aufweisen und nicht bei allen Frauen anwendbar oder effektiv sind. Die Mammographie ist zum einen bei jungen Frauen mit dichtem Brustdrüsengewebe wenig sensitiv, zum anderen kann sie nur eine mäßige Spezifität aufweisen. Dies führt zu vielen unnötigen Biopsien aufgrund falsch positiver Befunde. Weiterhin liegt ein klarer Nachteil dieses Verfahrens in der Strahlenexposition. Die Sonographie ist bisher lediglich ein additives Verfahren in der Diagnostik unklarer Herdbefunde der Brust und bei einigen speziellen Indikationen besonders gut geeignet. Die Magnetresonanztomographie weist eine gute Sensitivität in Verbindung mit einer geringen Spezifität auf. Weitere Nachteile sind hohe Kosten und die fehlende Verfügbarkeit. Aufgrund der beschriebenen Grenzen der bereits etablierten diagnostischen Methoden, wurde in der Vergangenheit immer wieder nach neuen Verfahren für die Tumordetektion gesucht. In den letzten Jahren hat sich daher die Elastographie als eine viel versprechende neue Methode weiterentwickelt. Die Grundlage ist, dass sich Gewebeeigenschaften, wie die Eigenelastizität eines Gewebes, unter pathophysiologischen Prozessen verändern können. Diese bildliche Darstellung der Gewebeelastizität macht man sich bei der Elastographie zunutze. An diese neue Methode stellen sich folgende Fragen: 1. Wie ist die diagnostische Genauigkeit (Sensitivität/Spezifität) der Elastographie? 2. Verbessert der Einsatz der Real-time Elastographie die Differenzierung von benignen 16

17 und malignen Mammaläsionen im Vergleich zur B-Bildsonographie und zur Mammographie? 3. Besteht eine Interobservervalidität bei dieser Methode? 4. Können die Mammaläsionen ebenfalls mittels der bestehenden BI-RADS Kriterien eingeteilt werden? 5. Gibt es eine Verbesserung in der Dignitätsaussage für uneindeutige Befunde (BI-RADS 4) in der Mammasonographie durch die zusätzliche Anwendung der Elastographie? Diese Fragen sollen in der vorliegenden Arbeit behandelt werden. 17

18 3 Material und Methoden Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine prospektive klinische Studie zur Überprüfung der Differenzierung und Charakterisierung von unklaren Herdbefunden der weiblichen Brust durch den Einsatz der neuen Methode der Real-time Elastographie. 3.1 Universitätsklinikum Die Studie wurde durchgeführt in der Brustambulanz der Klinik für Frauenheilkunde der Charité- Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte, unter der Leitung von Oberärztin PD Dr. med. Anke Thomas. Die Studie entstand in Kooperation mit dem Institut für Radiologie der Charité Campus Mitte durch Herrn PD Dr. med. Thomas Fischer. 3.2 Patientenkollektiv und histologische Sicherung In einem 8-monatigen Zeitraum von November 2004 bis Juni 2005 wurden insgesamt 150 Patientinnen in einer Spezialsprechstunde im Brustzentrum der Charité Mitte vorstellig. Die Gründe für die Vorstellung in dieser Sprechstunde waren auffällige klinische Befunde (Tastbefund, Mastitis, Mastodynie, Galaktorrhoe), auffällige mammographische und/oder sonographische Befunde, die einer weiteren Abklärung bedurften. Aber auch Patientinnen in der Nachsorge bei Zustand nach Mammakarzinom oder mit einer positiven Familienanamnese für Mamma- und Ovarialkarzinom erschienen zur regelmäßigen Kontrolle in unserer Sprechstunde. 42 der 150 in diesem Zeitraum untersuchten Patientinnen wurden aus der Studie ausgeschlossen, da bei ihnen sonographisch kein Herdbefund nachweisbar war. Das Durchschnittsalter der an der Studie teilnehmenden Patientinnen betrug 53.9 Jahre (18-84 Jahre). Zu den Einschlusskriterien und Ausschlusskriterien siehe Tabelle 2. Als Goldstandard zur Auswertung der Ergebnisse unserer Studie diente die Histologie. Deshalb wurden die 108 Herdbefunde im Institut für Pathologie der Charité, Campus 18

19 Mitte, untersucht. Zysten, Hämatome und Serome wurden zur Druckentlastung punktiert. Bei soliden Tumoren wurden als Biopsien maximal 5 repräsentative Stanzen entnommen und aufgearbeitet. Dabei erfolgte eine Dokumentation der Nadelposition in zwei Ebenen, was eine pathologisch-radiologische Korrelation ermöglichte. Anschließend wurde eine routinemäßige Färbung mit Eosin und Hämatoxilin vorgenommen. Die Grading- Einteilung erfolgte je nach Differenzierungsgrad in G1 bis G3 nach Elston und Ellis [17]. Weiterhin wurden immunhistologische Tests angewendet, wie die Bestimmung der Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren und des Her-2/neu-Status. Es wurden anschließend alle 108 Proben zytologisch untersucht. Tabelle 2: Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien Herdbefund sonographisch nachweisbar B-Bildsonographie vorhanden Elastographie vorhanden Befund histologisch gesichert Alter: Jahre Einverständnis der Patientin Ausschlusskriterien Herdbefund sonographisch nicht nachweisbar Alter unter 18 Jahren Fehlendes Einverständnis der Patientin 3.3 Die Untersuchungsverfahren Zunächst erhielten alle 108 Patientinnen eine klinische Untersuchung durch Inspektion und Palpation der Mammae, wobei auf eine lückenlose Untersuchung der gesamten Brust sowie der angrenzenden Lymphknotenregionen geachtet wurde. Die erhobenen Befunde wurden auf einem standardisierten Anamnesebogen dokumentiert. Anschließend erfolgte bei allen Patientinnen die Mammasonographie. Hierzu wurde ein High-end Ultraschallgerät der Firma Hitachi verwendet. Das Ultraschallgerät Hitachi EUB-8500 (Hitachi Medical System GmbH, Wiesbaden, Deutschland) war ausgerüstet mit einem 13-MHz Linear-Transducer, einer Power-Doppler-Funktion mit konstant 19

20 eingestellter Pulsrepetitionsfrequenz von Hertz sowie einer Real-time Elastographie-Funktion. Alle Patientinnen erhielten von beiden Mammae und axillären Lymphabflusswegen eine B-Bildsonographie. Die 108 Herdbefunde wurden anschließend durch den PD untersucht. Des Weiteren erfolgte die farbcodierte Überlagerung des Herdbefundes im B-Bild mittels der Realtime-Elastographie. Eine Mammographieuntersuchung wurde ebenfalls in 107 Fällen durchgeführt Die B-Bildsonographie Der B-Bildsonographie liegt, wie dies generell in der medizinischen Ultraschalldiagnostik der Fall ist, das Puls-Echo-Prinzip zugrunde. Zunächst werden die durch einen Piezoelektrischen Schallkopf entstandenen kurzen Echoimpulse als mechanische Schwingung in ein angekoppeltes Medium ausgesendet. Im Anschluss werden die reflektierten Schallwellen durch den Schallkopf wieder empfangen. Durch die Messung des Intervalls zwischen Entsenden des Pulses und Empfang des Echos bei bekannter Schallgeschwindigkeit kann dann die Tiefe der echogebenden Struktur bestimmt werden. Die Schwächung der Ultraschallwellen im Gewebe geschieht vor allem durch Reflexion. So lassen sich anatomisch-morphologische Informationen ableiten. Aber auch aus anderen Schwächungsmechanismen wie Absorption, Brechung, Streuung und Divergenz lassen sich gewebespezifische Informationen erkennen [92]. Eine Schallwelle ist gekennzeichnet durch ihre Amplitude, Frequenz, Wellenlänge und die vom Medium abhängige Ausbreitungsgeschwindigkeit. In der medizinischen Ultraschalldiagnostik kommen Frequenzen (Schwingungen pro Sekunde) am häufigsten zwischen Megahertz (MHz) vor. Mit steigender Frequenz nimmt die Untersuchungstiefe, welche erreicht werden kann, ab [93]. Bei der B-Bildsonographie (B = Brightness) ergibt sich ein interpretierbares Bild durch eine Verteilung von Helligkeiten auf dem Monitor. Diese wird dadurch erzeugt, dass jedem Amplitudenwert ein Grauwert zwischen 0 und 100 zugeordnet wird, wobei 0 der Farbe Weiß entspricht und 100 der Farbe Schwarz, dazwischen liegen diverse Grautöne. Somit entsteht aus den verschiedenen Echoamplituden eine Linie mit unterschiedlich hellen Punkten. Ein stark reflektierendes Gewebe, wie beispielsweise Knochen, wird als heller Punkt dargestellt, ein schwach reflektierendes Gewebe als 20

21 dunkler Punkt. Ein bei der B-Bildsonographie verwendeter Schallkopf enthält viele Piezokristalle, die elektronisch in Schwingung gebracht werden. Es wird die Laufzeit und Richtung der Schallwellen und die Intensität des Echos am Schallkopf erfasst und direkt ein Schnittbild erzeugt, auch bezeichnet als sogenannte Real-time Sonographie. Somit ist die B-Bildsonographie eine Aufnahme der Helligkeitsverteilung entlang des Schallstrahls in einem bestimmten Moment [94]. Diese sofortige bildliche Darstellung von Gewebestrukturen in Echtzeit ermöglicht ihre Anwendung in der klinischen Diagnostik, beispielsweise in der Abdomensonographie. Aber auch in der Mammadiagnostik wird die B-Bildsonographie angewendet und als sogenannte Mammasonographie bezeichnet. In den letzten Jahren hat sich die computergestützte Analyse von Herdbefunden während der Mammasonographie entwickelt, mit welcher akustische Signale analysiert werden. Sie scheint die Detektion von Herdbefunden wesentlich zu verbessern [95]. Für die Mammasonographie wird ein mindestens 5 cm langer Schallkopf mit einer Frequenz von mindestens 7 MHz benötigt. Bei der Untersuchung wird die Patientin in Rückenlage mit dem ipsilateralen Arm über dem Kopf gelagert. Die Untersuchung erfolgt unter leichter Kompression der Mamma mit dem Schallkopf mit dem Ziel, Schallschatten durch sog. Kooper-Ligamente zu verhindern. Die Brust wird im Längssowie im Querschnitt untersucht [96]. In unserer Studie wurde die Sonographie-Untersuchung durch einen erfahrenen Untersucher, der bereits mehrere Jahre im Bereich der Mammasonographie tätig war, nach europäischen Standards durchgeführt. Es wurde darauf geachtet, dass eine standardisierte Untersuchungsvorgehensweise mit richtiger Positionierung der Patientin und korrekter Schallkopfhaltung eingehalten wurde, siehe oben. Ziel war die lückenlose Untersuchung der gesamten Brust in transversalen und longitudinalen Ebenen. Wir verwendeten einen 13 MHz Schallkopf. Bei allen Tumoren wurde zunächst die Tiefe der Lokalisation des Tumors und dessen Größenausdehnung bestimmt. Bei der Sonographie erfolgte die Dignitätseinschätzung in maligne/benigne mithilfe der BI-RADS Kategorien für die Mammasonographie. Diese beziehen sich zum einen auf die Dichte des Brustdrüsengewebes mit einem Score von 1-4, zum anderen auf eine siebenstufige Dignitätseinschätzung (BI-RADS 0 bis 6). In der vorliegenden Studie wurden die Veränderungen der Kategorien BI-RADS 2 und 3 als benigne, solche der Kategorien 4 und 5 als maligne charakterisiert, analog zur Mammographie. Bei der Auswertung der Sonographie wurden für eine Subanalyse die 21

22 Patientinnen je nach mammographisch eingestufter Dichte des Brustdrüsengewebes der Gruppe D1 (ACR 1-2) oder Gruppe D2 (ACR 3-4) zugeordnet, um die Abhängigkeit der Sensitivität und Spezifität von der Dichte des Brüstdrüsengewebes zu untersuchen, siehe Tabelle 3. Diese durch die Mammographie festgelegte Einteilung wurde ebenfalls für die Auswertung der Sonographiedaten und der Elastographiedaten herangezogen. Die Dichteeinteilung in die Gruppen D1 und D2 hat sich dabei immer auf die mammographische Dichte bezogen. Nur in einem einzigen Fall musste die sonographisch bestimmte Dichte herangezogen werden, da keine Mammographieuntersuchung durchgeführt wurde. Tabelle 3: Mammographische Dichte des Brustdrüsengewebes nach ACR Einteilung je nach mammographischer Dichte nach dem American College of Radiology (ACR) in die Gruppen D1 und D2 Gruppe D1 Gruppe D2 ACR 1-2 ACR Die Power-Doppler-Sonographie Die Doppler-Sonographie funktioniert allgemein nach dem Prinzip des Doppler Effektes: Treffen die von einem Schallkopf ausgesendeten Schallwellen auf ein sich bewegendes Objekt, wie beispielsweise auf die Erythrozyten in strömendem Blut, so unterscheidet sich die Frequenz einer ausgesendeten Schallwelle von der Frequenz des Echos: sie ist entweder höher oder niedriger, abhängig von der Bewegung des Objektes auf die Schallquelle zu bzw. von ihr weg. Die Differenz zwischen der Frequenz der ausgesendeten Schallwelle und des Echos wird als Doppler-Shift bezeichnet. Es kommt zu einer Überlagerung der Frequenzen von ausgesendeter Schallwelle und Echo, woraus eine neue Welle, das sogenannte Doppler-Signal, entsteht. Die sich daraus ergebende Frequenz, die sog. Doppler-Frequenz, bildet sich aus der Differenz der Frequenzen von Schallimpuls und Schallecho [97]. Die Farb-Doppler-Sonographie ist ein Verfahren, bei welchem die Signale zunächst mit einem Pulsed-Wave-Doppler (PW-Doppler) registriert werden. Anschließend wird aus 22

23 dem Doppler-Shift die Flussgeschwindigkeit und Flussrichtung im B-Bild als Farbkodierung an entsprechender Stelle dargestellt. Allerdings wird hier lediglich die mittlere Flussgeschwindigkeit angezeigt. Rote Farbtöne bedeuten nach allgemeiner Konvention, dass sich die Flussrichtung auf den Schallkopf zu bewegt, blaue Farbtöne bedeuten eine Flussrichtung vom Schallkopf weg. Die Farb-Doppler-Sonographie ist als Ergänzung zur B-Bildsonographie geeignet und wird häufig eingesetzt. Bei der Power- Doppler-Sonographie (PD-Sonographie) handelt es sich um eine Variation des Farb- Dopplers. Der große Unterschied besteht darin, dass die Farbe nicht mehr die Flussrichtung und -geschwindigkeit darstellt, sondern die Signalamplitude [98]. In unserer Studie setzten wir das Verfahren der PD-Sonographie zur Beurteilung der unklaren Herdbefunde der Brust ein. Hierbei wurde ebenfalls auf eine standardisierte Vorgehensweise geachtet. Eine Messung des Grades der Vaskularisation des auffälligen Gewebeareals wurde vorgenommen. Die Beurteilung erfolgte mithilfe einer semiquantitativen Analogskala, welche die Stärke der Vaskularisation einteilte in nicht vorhanden (0), gering (1), mäßig (2) oder hoch (3) Die Real-time Elastographie Wie in der Einleitung bereits erwähnt, ist die Elastographie ein Verfahren zur Darstellung der Gewebeelastizität und basiert auf der Annahme, dass Tumorgewebe härter und weniger elastisch ist als normales, gesundes Gewebe [66]. Durch die Entwicklung der Real-time Elastographie ist die Anwendung in der klinischen Diagnostik möglich geworden. Da sich bei diesem Verfahren die Gewebeelastizität nicht direkt aus den reflektierten Ultraschallechos ableiten lässt, muss sie in zwei Schritten abgeschätzt werden. Im ersten Schritt wird das sogenannte Dehnungsfeld aus den reflektierten Ultraschallechos des Zielgewebes vor und nach der Kompression abgeleitet. Im zweiten Schritt wird ein dreidimensionales Bild von den erhaltenen Daten rekonstruiert und die Deformation wird mathematisch als ein Resultat der Kompression ausgewertet. Auf diese Weise können Rückschlüsse auf die Elastizität des untersuchten Gewebes gezogen werden [99]. Hierfür verwendeten wir die sogenannte 3D-Finite-Elemente- Methode [69, 100, 101]. Die Elastizitätswerte der Gewebestrukturen wurden durch die sog. kombinierte Autokorrelationsmethode ermittelt, welche die Berechnung der Dehnungsverhältnisse im Gewebe in Echtzeit ermöglicht. Bei der konventionellen 23

24 Autokorrelationsmethode werden in einem bestimmten Zeitraum die Echofrequenzmuster eines Ultraschallstrahls verglichen. Erst durch die Ausübung von Druck kommt es zu einer Verschiebung der Echofrequenzmuster zueinander. Über die Betrachtung des Abstandes zwischen den zwei Frequenzspitzen kann nun auf die Elastizität des Gewebes geschlossen werden: bleibt der Abstand zwischen den beiden Frequenzspitzen gleich, handelt es sich um hartes Gewebe, nimmt der Abstand ab, handelt es sich um weiches Gewebe. Mit der erweiterten kombinierten Autokorrelationsmethode werden nun die Echofrequenzmuster von nebeneinander liegenden Ultraschallstrahlen verglichen. Diese Methode berücksichtigt und kompensiert eine mögliche seitliche Gewebeverschiebung und ermöglicht so die Anwendung in Echtzeit [69, ]. In der im Jahre 2003 entstandenen Studie von Frey et al. konnten die Möglichkeiten der Anwendung der Real-time Elastographie in verschiedenen Experimenten nachgewiesen werden. Unter anderem zeigten die Autoren anhand eines Gelatine-Phantoms mit einem dichteren, ebenfalls aus Gelatine bestehenden sternförmigen Einschluss in der Mitte die Vorteile der Real-time Elastographie im Vergleich zur herkömmlichen B-Bildsonographie (Abbildung 2 a-d). Grundlage des axialen Dehnungsbildes (strain image, Abbildung 2 c) ist die Abschätzung der hochfrequenten Ultraschallsignale mithilfe der Autokorrelationsmethode. Die Gewebeelastizität (Abbildung 2 d) lässt sich wiederum aus dem Dehnungsbild durch die Finite-Elemente-Methode abschätzen. In der Messvorrichtung, welche in dieser Studie verwendet wurde, war die Sonoelastographieeinheit komplett in die Systemplattform (Hitachi Medical Systems GmbH, Wiesbaden, Germany) integriert. So konnte die Real-time Elastographie zur gleichen Zeit wie die B-Bildsonographieuntersuchung durchgeführt werden. 24

25 Abbildung 2: Darstellung eines Gelatinemodells (a) zur Bestimmung der Gewebeelastizität mittels Sonographie. Darstellung des sternförmigen Einschlusses in der B-Bilddarstellung (b), im Dehnungsbild (c) und Darstellung der Elastizitätsableitung (d) (aus Frey et al [99]) Im Gegensatz zu den bisherigen Elastographie-Verfahren wurde bei der durch uns verwendeten Real-time Elastographie während der mechanischen Druckbelastung mit der Sonoelastographieeinheit die Amplitudencharakteristiken der Echosignale des entsprechenden Gewebes in Echtzeit gemessen. Der verwendete Druck während der Messungen war sehr gering. Die Elastizitätswerte wurden direkt berechnet und farbkodiert dem konventionellen B-Bild überlagert. Um die räumliche Auflösung zu verbessern und um eine mögliche seitlichen Verschiebung der verhärteten Bereiche zu erfassen, wurde dies in axialer sowie in lateraler Richtung durchgeführt. Die Auswertung der Methode ist im Kapitel Auswertung des Bildmaterials beschrieben Die Mammographieuntersuchung Bei der Mammographie handelt es sich um die röntgenologische Darstellung der Brustdrüse in 2 Ebenen (kranio-kaudal und oblique). Die mittlere Strahlendosis beträgt hierbei 1-2 mgy in einer Ebene und liegt damit im sogenannten Niedrigdosisbereich [27, 47]. Sie ist eine Weichstrahluntersuchung mit einer geringen Durchdringungsfähigkeit der Röntgenstrahlen bei kv. Die Feinstrukturzeichnung ist dadurch besonders gut zu erkennen. Im Gegensatz zur herkömmlichen Film-Folien- 25

26 Aufnahme gewinnt zunehmend auch die digitale Mammographie an Bedeutung und wird mittlerweile zum Screening sowie in der diagnostischen Mammographie eingesetzt. Sie ist einerseits gekennzeichnet durch eine bessere Darstellung von dichtem Brustdrüsengewebe, andererseits zeigen sich Vorteile in der Möglichkeit der Nachbearbeitung und der digitalen Datenspeicherung [105]. Bei der Beurteilung der Mammographien wird geachtet auf Asymmetrien, Verschattungen und den sog. Mikrokalk. Der Mikrokalk ist das röntgenologische Frühzeichen für invasive Karzinome oder In-situ-Karzinome. Besonders verdächtig ist der gruppierte Mikrokalk, welcher in ca. 30 % ein Karzinom als Ursache hat [106]. In unserer Studie erhielten insgesamt 107 Patientinnen eine Mammographieuntersuchung. Eine Patientin lehnte die Mammographieuntersuchung ab. Die Untersuchung erfolgte standardmäßig in 2 Ebenen. Von den insgesamt 107 Patientinnen erhielten 67 eine digitale Mammographie mit dem Gerät Sonographie 2000D (GE Medical Systems, Milwaukee, USA), und 40 eine konventionelle Mammographieuntersuchung mit dem Gerät DMR plus (GE Medical Systems, Milwaukee, USA). Die Mammographiebilder wurden analysiert bezüglich sichtbarer Tumoren, Mikrokalk und architektonischer Verzerrungen. Die Befunddokumentation erfolgte mithilfe der BI-RADS Kriterien des ACR. Veränderungen der Kategorien BI- RADS 2 und 3 wurden in unserer Studie als benigne, solche der Kategorien 4 und 5 als maligne charakterisiert, zur genauen Übersicht über die BI-RADS Kategorien siehe auch Tabelle 1 der Einleitung. Wie bereits beschrieben wurden die Patientinnen für eine Subanalyse je nach mammographischer Dichte des Brustdrüsengewebes der Gruppe D1 (ACR 1-2) oder Gruppe D2 (ACR 3-4) zugeordnet, um bei den verschiedenen Verfahren die Abhängigkeit der Sensitivität und Spezifität von der Dichte des Brüstdrüsengewebes zu untersuchen. Die Auswertung der Mammographien erfolgte durch einen erfahrenen Radiologen mit mehrjähriger Erfahrung im Bereich der Mammographiebefundung Magnetresonanztomographie Grundlage der Magnetresonanztomographie (MRT) sind die elektromagnetischen Effekte rotierender Wasserstoffkerne organischer Verbindungen. Mithilfe eines von außen angelegten Magnetfeldes und eines applizierten Hochfrequenzpulses werden 26

27 Datensätze erzeugt, die anschließend als zwei- oder dreidimensionale Bilder rekonstruiert werden können und Gewebe und Organe hochauflösend und mit gutem Weichteilkontrast darstellen können [107]. Bei der sog. Magnetresonanzmammographie (MRM) handelt es sich um die Anwendung der MRT zur Darstellung der Brust mit oder ohne die gleichzeitige Verwendung von Kontrastmittel. Grundlage des Verfahrens der Kontrastmittel-MRM ist die Tatsache, dass pathologische Veränderungen der Mamma Kontrastmittel vermehrt aufnehmen, insbesondere bösartige Veränderungen. Bei der MRM wird die Patientin auf dem Bauch in einer sogenannten Doppelmammaspule gelagert. Die Untersuchung im MR-Tomographen erfolgt zunächst ohne und dann mit Applikation eines Kontrastmittels (Gadoliniumchelats). Es werden verschiedene T1- und T2-gewichtete Aufnahmen angefertigt. Bei der Auswertung wird auf das dynamische Kontrastmittelverhalten geachtet, um benigne von malignen Läsionen zu unterscheiden [108]. In unserer Studie erhielten nur 16 Patientinnen eine MRT-Untersuchung der Mamma. Daher ist dieses Verfahren auch nicht in die Auswertung mit eingeflossen. 3.4 Die Auswertung des Bildmaterials Von jeder Patientin wurde ein normales B-Bild, ein B-Bild in Kombination mit dem Elastogramm und ein Power-Doppler-Bild auf der Festplatte des Ultraschallgerätes gespeichert, insgesamt also 324 Bilder von 108 Patientinnen. Die drei standardisierten Bilder wurden für jede Patientin gesondert evaluiert, indem sie auf dem Bildschirm der Ultraschalleinheit angezeigt wurden. In jedem Fall wurde zuerst das ursprüngliche B-Bild bewertet und danach das B-Bild in Verbindung mit dem Power-Doppler-Bild. Die Mammographie-Auswertung erfolgte gesondert und ohne die Kenntnis der Patientendaten. Dem ersten Auswerter wurden dann alle 108 Elastographie-Bilder zur Beurteilung präsentiert, welche zuvor verblindet wurden bezüglich des klinischen Falls, aller anderen Bildgebungen und der endgültigen histologischen Diagnose. Alle Elastographie-Bilder wurden zusätzlich von einem zweiten erfahrenen Auswerter beurteilt, welcher ebenfalls verblindete Bilder zur Begutachtung erhielt. Dies ermöglichte eine spätere Berechnung der Übereinstimmung der Ergebnisse bezüglich der Real-time 27

28 Elastographie der beiden Auswerter anhand der Bestimmung des Kappa-Wertes nach Fleiss. Die Mammographie-Bilder, die Sonographie-Bilder und die Power-Doppler-Bilder wurden nach den oben beschriebenen Kriterien ausgewertet. Die Darstellung der Elastographie-Bilder erfolgte unter Verwendung einer standardisierten Farbskala: blaue Regionen hinweisend auf geringe Elastizität (Bereiche mit hartem Gewebe), grüne Regionen auf mittlere Elastizität (Gewebe weder weich noch hart) und rote Regionen auf hohe Elastizität (weiches Gewebe) (Abbildung 3 und 4). Abbildung 3: Vergleich von Elastogramm (links) und B-Bildsonographie (rechts) eines Fibroadenoms 28

29 Abbildung 4: Vergleich von Elastogramm (links) und B-Bildsonographie (rechts) eines Mammakarzinoms Unter Verwendung des Bewertungssystems von Matsumura et al. [109], dem sog. Ueno-Score, wurden diese dann bewertet. Dabei werden folgende Werte unterschieden: 1: Elastizität im gesamten Bereich der Läsion (z. B. eine Zyste), 2: Elastizität in weitgehenden Bereichen der Läsion mit einzelnen soliden Strukturen (z. B. Fibroadenom), 3: Elastizität in den peripheren Bereichen/solide im Zentrum der Läsion (unklares Zeichen), 4: Keine Elastizität in der gesamten Läsion vorhanden (Verdacht auf Karzinom), 5: Keine Elastizität in der gesamten Läsion sowie in der Umgebung vorhanden (infiltrierendes Karzinom). In unserer Studie wurden Läsionen, die einem Elastographie-Score von 1-3 zugeordnet werden konnten, als gutartig eingestuft, wohingegen Läsionen mit einem Score von 4-5 als bösartig eingestuft wurden. Zusätzlich gaben beide Untersucher eine subjektive Einschätzung über die neue Methode der Real-time Elastographie ab. Zur besseren Vergleichbarkeit der Methoden wurde das Bewertungssystem der Elastographie den BI-RADS Kategorien angepasst. Demnach entsprachen BI-RADS 2 Läsionen einem Elastographie-Score von 1 und 2, für alle weiteren Werte erfolgte eine Eins-zu-eins-Zuteilung, siehe auch Tabelle 4. Auch bei der Real-time Elastographie wurde eine Subanalyse angefertigt, indem alle 29

30 Patientinnen, je nach mammographischer Dichte des Brustdrüsengewebes, in die Gruppen D1 (wenig dichtes Brustdrüsengewebe) oder D2 (dichtes Brustdrüsengewebe) eingeteilt wurden, siehe Tabelle 3. Anschließend wurde die Sensitivität und Spezifität der Elastographie jeweils für beide Gruppen getrennt berechnet. Tabelle 4: Angleichung des Ueno-Score an das anerkannte BI-RADS System innerhalb der Studie Ueno-Score Erklärung des Ueno-Scores BI-RADS-Kategorie Score1 Dehnung über dem gesamten 2 Herdbefund Score 2 Dehnung über dem größten Teil der 2 Läsion mit vereinzelten soliden Anteilen (z.b. Fibroadenom) Score 3 Dehnung im peripheren Bereich des 3 Herdbefundes/solide Anteile im Zentrum der Läsion (unklarer Befund) Score 4 Fehlende Dehnung über dem 4 gesamten Herdbefund (Verdacht auf ein Karzinom) Score 5 Fehlende Dehnung über dem gesamten Herdbefund und in der Umgebung (infiltrierendes Karzinom) 5 30

31 3.5 Statistik Zur Berechnung der Daten verwendeten wir die Vierfeldertafel. Tabelle 5: Vierfeldertafel: Sensitivität = A / (A C), Spezifität = D / (D B), Positiver Prädiktiver Wert = A / (A B), Negativer Prädiktiver Wert = D / (C D), US = Ultraschall, M = Mammographie, E = Elastographie Histologie (Goldstandard) Total Gesichert gutartig Gesichert bösartig Untersuchungsmethode Verdacht auf A = Richtig B = Falsch A + B (US, M, E) Gutartigkeit positive positive Untersuchungsmethode Verdacht auf C = Falsch D = Falsch C + D (US, M, E) Bösartigkeit negative positive Total A + C B + D A + B + C + D Wir errechneten die diagnostische Sensitivität und Spezifität sowie den positiven und negativen prädiktiven Wert mit der Histologie als Goldstandard. Die statistischen Parameter sind dabei wie folgt definiert: Sensitivität (Richtigpositiv-Rate): Anzahl der richtig positiv erkannten Ergebnisse an der Gesamtheit der in Wirklichkeit positiven Ergebnisse. Spezifität (Richtignegativ-Rate): Anzahl der richtig negativ erkannten Ergebnisse an der Gesamtheit der in Wirklichkeit negativen Ergebnisse. Positiver prädiktiver Wert (PPW): Anzahl der richtig positiv erkannten Ergebnisse an der Gesamtheit der als positiv erkannten Ergebnisse. 31

32 Negativer prädiktiver Wert (NPW): Anzahl der richtig negativ erkannten Ergebnisse an der Gesamtheit der als negativ erkannten Ergebnisse. Mit dem Chi-Quadrat-Test überprüften wir das Signifikanzniveau innerhalb der Vierfeldertafel über die Wahrscheinlichkeit der Übereinstimmung eines positiven bzw. negativen Untersuchungsergebnisses der Methoden mit einer positiven bzw. negativen histologischen Diagnose. Der sich daraus ergebende p-wert wurde angegeben und bei p < 0.05 als signifikant bewertet. Es wurde das 95 %-ige Konfidenzintervall (KI) berechnet. Zur Beurteilung der Reliabilität der Elastographie wurde die Cohens Kappa- Statistik im Vergleich zu den Ergebnissen des Standardverfahrens berechnet. Ein Kappa (k) 0,75 wird als gute bis ausgezeichnete Reliabilität bewertet Eine separate Analyse der Sensitivität und Spezifität zur Identifikation der BI-RADS 4 Tumoren sowie eine Analyse der Gruppen D1 und D2, wie zuvor definiert, wurden durchgeführt. Wir verwendeten das Programm SPSS 12.0 (Chicago, IL, USA). Die statistische Analyse wurde mit der Unterstützung von Herrn Dr. Slowinski, Klinik für Nephrologie der Charité, Campus Mitte, durchgeführt. 32

33 4 Ergebnisse 4.1 Histologische Ergebnisse Alle 108 unklaren Herdbefunde wurden im Anschluss an die verschiedenen bildgebenden Diagnostiken stanzbioptisch untersucht und histologisch und zytologisch analysiert. Wie beschrieben stellte die Histologie den Goldstandard dieser Studie dar, anhand derer wir die Sensitivität und Spezifität der Mammographie, der B-Bildsonographie und der Real-time Elastographie beurteilten. Von den 108 Herdbefunden konnten insgesamt 49 maligne und 59 benigne Befunde durch das Institut für Pathologie der Charité diagnostiziert werden. Unter den malignen Befunden trat das invasiv-duktale Karzinom mit einem Anteil von 74 % am häufigsten auf, wohingegen unter den benignen Befunden ein hoher Anteil an Fibroadenomen (30 %) und Zysten (42 %) zu finden war. Der Tumor war bei 86 % der Patientinnen in einer Tiefe von bis zu 1 cm lokalisiert und knapp 50 % der Tumoren hatten einen Durchmesser von unter 2 cm, bei einem mittleren Tumordurchmesser von cm. Eine Darstellung der malignen histologischen Befunde findet sich in Abbildung 5. Die genauen histologischen Befunde (Diagnosen) sind in Tabelle 6 aufgeführt, eingeteilt nach gutartigen und bösartigen Läsionen. Maligne histologische Befunde 8% 8% 2% 2% 2% 2% 2% 74% Invasiv-duktales Karzinom Invasiv-lobuläres Karzinom Ductales Carzinoma in situ Invasiv-duktal und lobuläres Karzinom Tubuläres Adenokarzinom Invasiv-muzinöses Karzinom Invasiv-kribriformes Karzinom Zystisches Karzinom Abbildung 5: Maligne histologische Befunde in der Übersicht 33

34 Tabelle 6: Histologische Befunde von 108 Patientinnen mit unklaren Herdbefunden der Brust Gutartige Läsionen (n = 59) n Bösartige Läsionen (n = 49) n Diagnose Diagnose Zyste 21 Invasiv-duktales Karzinom 36 Fibroadenom 15 Invasiv-lobuläres Karzinom 4 Fibrose 6 Invasiv-duktal und lobuläres 1 Karzinom Fibrozystische Mastopathie 4 Tubuläres Adenokarzinom 1 Nonpuerperale Mastitis 2 Invasiv-muzinöses Karzinom 1 Chronische Entzündung 1 Invasiv-kribriformes Karzinom 1 Adenomatöse Hyperplasie 2 Zystisches Karzinom 1 Papillom 2 Ductales Carzinoma in situ 4 Serom 2 Narbe 2 Hämartom 1 Adenomyoepitheliom 1 34

35 4.2 Die B-Bildsonographie Alle 108 Studienpatientinnen erhielten eine B-Bildsonographie mit dem Ultraschallgerät Hitachi EUB-8500 (Hitachi Medical System GmbH, Wiesbaden, Deutschland), welches mit einem 13-MHz Linear-Transducer ausgerüstet war. Es wurden die durch die Mammographie festgelegten Stadieneinteilungen nach den ACR-Kriterien des American College of Radiology (ACR) übernommen, welche die Dichte des Brustdrüsengewebes anzeigen. Nur in einem Fall wurde die B-Bildsonographie für die ACR Stadieneinteilung verwendet, da in diesem Fall keine Mammographie vorlag. Weiterhin erfolgte eine Stadieneinteilung nach den BI-RADS Kategorien des ACR, welche einer Dignitätseinschätzung entsprechen, siehe auch Tabelle 1. Die sonographische Stadieneinteilung nach BI-RADS ergab das in Abbildung 6 dargestellte Ergebnis: Sonographie Anzahl BIRADS I BIRADS II BIRADS III BIRADS IV BIRADS V Abbildung 6: Befunde der Sonographie nach BI-RADS 35

36 Für die B-Bildsonographie ergab sich in unserer Studie eine Sensitivität von 91.8 % mit einer Spezifität von 78 %, d. h. von den 59 benignen Läsionen wurden 46 durch die B- Bildsonographie richtig erkannt, während 13 benigne Läsionen als BI-RADS 4 oder 5 klassifiziert wurden. Von den 49 malignen Läsionen wurden mithilfe der B-Bildsonographie 45 richtig als maligne erkannt, während die verbleibenden 3 malignen Läsionen als BI-RADS 2 oder 3 eingestuft wurden. Der positive prädiktive Wert betrug 77.6 % und der negative prädiktive Wert betrug 92 %. In der Analyse der Abhängigkeit der Sensitivität und der Spezifität von der mammographisch bestimmten Dichte des Brustdrüsengewebes ergab sich bei der Sonographie für die Gruppe D1 (= niedrige Dichte des Brustdrüsengewebes, ACR 1-2) eine Sensitivität von 91.5 % und eine Spezifität von 77.6 %. Die Genauigkeitswerte der Testverfahren ergaben sich aus den folgenden Daten: In der Gruppe D1 wurden durch die B-Bildsonographie 38 der 59 benignen Läsionen richtig erkannt, wo hingegen 11 als maligne eingestuft wurden. Weiterhin wurden 43 der 47 malignen Läsionen der Gruppe D1 durch die B-Bildsonographie richtig erkannt, 4 Läsionen wurden als benigne diagnostiziert. Im Gegensatz dazu ergab sich in der Gruppe D2, d.h. für eine hohe Dichte des Brustdrüsengewebes (ACR 3-4), eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 80 %. Diese Ergebnisse der Testverfahren ergaben sich aus den folgenden Daten: in der Gruppe D2 wurden durch die B-Bildsonographie 8 der 10 benignen Läsionen richtig erkannt, während 2 als maligne eingestuft wurden. Von den 2 malignen Läsionen wurden durch die B-Bildsonographie 2 richtig als maligne erkannt. 4.3 Die Power-Doppler-Sonographie Alle Patientinnen erhielten eine Power-Doppler-Untersuchung. Von den 49 malignen Läsionen wiesen in der Power-Doppler-Untersuchung 14 Läsionen einen Power- Doppler Score (PD Score) von 3 und weitere 14 Läsionen einen PD Score von 2 auf, was einer mäßigen bis hohen Vaskularisation entspricht. Neun maligne Läsionen wiesen eine geringe Vaskularisation und 12 maligne Läsionen gar keine Vaskularisation (PD Score=0) auf. Der Mittelwert für die malignen Läsionen lag bei 1.61 / Von den insgesamt 59 benignen Läsionen wiesen 33 Läsionen gar keine oder eine geringe Vaskularisation auf (PD Score 0-1). 16 benigne Läsionen wiesen eine mäßige 36

37 (PD Score 2) und weitere 10 benigne Läsionen eine hohe Vaskularisation auf (PD Score 3). Der Mittelwert der benignen Läsionen lag bei 1.37 / Die Power- Doppler Ergebnisse in der Unterscheidung benigne/maligne waren nicht signifikant (p 0.05). Die Power-Doppler Ergebnisse veränderten in keinem einzigen Fall die BI-RADS Kategorien, welche durch die B-Bildsonographie bestimmt wurden. Bei den Power- Doppler Befunden stimmten die beiden Beobachter überein. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Tabelle 7: Dargestellt ist der Power-Doppler-Score (PD Score) von 0 bis 3 und die Anzahl der zugehörigen Ergebnisse im Goldstandard. PD Score (0-3) Goldstandard benigne (n) Goldstandard maligne (n) Die Real-time Elastographie Alle 108 Studienpatientinnen erhielten im Anschluss an die B-Bildsonographie die Elastographieuntersuchung, welche ebenfalls mit dem Ultraschallgerät durchgeführt wurde. Bei dieser Untersuchung konnte die Gewebeelastizität nicht direkt ermittelt werden, sondern musste in zwei aufeinander folgenden Schritten abgeschätzt werden. Zunächst erfolgte dabei die Ermittlung des sogenannten Dehnungsfeldes, abgeleitet aus den Ultraschallechos vor und nach der Kompression. Im Anschluss wurde ein dreidimensionales Bild rekonstruiert und die Deformation wurde mathematisch als ein Resultat der Kompression ausgewertet. Die Ergebnisse der Elastographiemessung wurden in Real-time farbkodiert direkt dem B-Bild überlagert. Blaue Farbtöne waren dabei hinweisend auf geringe Elastizität und rote Farbtöne hinweisend auf hohe 37

38 Elastizität. Die Auswertung der unklaren Herdbefunden erfolgte anschließend mithilfe des Elastographiescores (Ueno-Score) [109], welcher die Herdbefunde einem Wert von 1-5 zuordnete, wobei 1 auf eine hohe Elastizität und 5 auf eine geringe Elastizität hindeuteten, siehe auch Tabelle 4. Die Zuordnungen gemäß Ueno-Score für den jeweiligen Auswerter ergaben das in den nachfolgenden Abbildungen dargestellte Ergebnis (Abbildung 7 und 8): Elastographie 1. Auswerter Anzahl Score 1 Score 2 Score 3 Score 4 Score 5 Abbildung 7: Zuordnung gemäß Ueno-Score Auswerter 1 für 108 Herdbefunde 38

39 Elastographie 2. Auswerter Anzahl Score 1 Score 2 Score 3 Score 4 Score 5 Abbildung 8: Zuordnung gemäß Ueno-Score Auswerter 2 für 108 Herdbefunde Für die Elastographie ergaben sich eine Sensitivität von 77.6 % und eine Spezifität von 91.5 % bei dem ersten Auswerter, verglichen mit einer Sensitivität von 79.6 % und einer Spezifität von 84.7 % bei dem zweiten Auswerter. Diese Genauigkeitswerte ergaben sich aus den sich nun anschließenden Ergebnissen: von den 59 durch die Elastographie untersuchten benignen Läsionen wurden mithilfe der Elastographie 54 der 59 benignen Läsionen durch den ersten Auswerter und 50 von 59 durch den zweiten Auswerter korrekt diagnostiziert. Von den 49 durch die Elastographie untersuchten malignen Befunden wurden 38 der 49 durch den ersten Auswerter und 39 der 49 malignen Läsionen durch den zweiten Auswerter korrekt diagnostiziert. Der positive prädiktive Wert betrug für die Elastographie 88.4 % bzw %, abhängig vom jeweiligen Auswerter. Der negative prädiktive Wert hingegen betrug 83.1 % bzw %. Bei der Elastographie ergaben sich für Läsionen der Gruppe D1 eine Sensitivität von 82.5 % und eine Spezifität von 87.5 %. Die beschriebenen Genauigkeitswerte ließen sich wiederum aus den folgenden Befunden ableiten: von den 48 benignen Läsionen mit einem niedrigen ACR wurden mit Hilfe der Elastographie 42 richtig erkannt, während 6 als maligne eingestuft wurden. Von den 40 malignen Läsionen der Gruppe D1 wurden durch die Elastographie 33 richtig erkannt, während 7 als benigne eingestuft 39

40 wurden. Im Vergleich dazu ergaben sich bei der Elastographie von Läsionen der Gruppe D2 eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von ebenfalls 100 %. Dies war aus den folgenden Werten ersichtlich geworden: alle 9 benignen Läsionen mit einem hohen ACR-Wert wurden durch die Elastographie richtig erkannt, und auch die 2 malignen Läsionen mit einem hohen ACR-Wert wurden durch die Elastographie korrekt diagnostiziert. 4.5 Die Mammographie Die Mammographieuntersuchung erhielten 107 der 108 Studienteilnehmerinnen. Wie beschrieben erfolgte die Stadieneinteilung in benigne/maligne bei der Mammographie einerseits nach den ACR-Kriterien des American College of Radiology (ACR), welche die Dichte des Brustdrüsengewebes anzeigen, sowie nach den BI-RADS Kategorien des ACR, welche einer Dignitätseinschätzung entsprechen, siehe auch Tabelle 1 [50]. Die mammographische Zuordnung der insgesamt 108 Herdbefunde gemäß der ACR- Kriterien ergab das in Abbildung 9 dargestellte Ergebnis: Mammographie Anzahl ACR 1 ACR 2 ACR 3 ACR 4 Abbildung 9: Mammographische Einteilung der Befunde gemäß ACR 40

41 Für die Mammographie ergaben sich eine Sensitivität von 91.7 % und eine Spezifität von 76.3 %. Dies ließ sich aus den folgenden Werten ableiten: von den 59 benignen Läsionen wurden 45 durch die Mammographie richtig erkannt, während 14 benigne Läsionen als BI-RADS 4 oder 5 klassifiziert wurden, also als falsch positiv klassifiziert wurden. Von den 48 malignen Läsionen wurden 44 mithilfe der Mammographie richtig als maligne erkannt, wohingegen 4 Läsionen als BI-RADS 2 oder 3 diagnostiziert wurden, d.h. in ihrer Malignität unterschätzt wurden. Der positive prädiktive Wert betrug 75.8 % und der negative prädiktive Wert 91.8 %. Bei der Mammographie ergab sich für die Gruppe D1 eine Sensitivität von 91.3 % und eine Spezifität von 68.1 %. Die Genauigkeitswerte des Testverfahrens ergaben sich aus den folgenden Befunden: von den 44 benignen Läsionen der Gruppe D1 wurden durch die Mammographie 30 richtig als benigne diagnostiziert, während 14 als maligne eingestuft wurden. Von den 46 malignen Läsionen der Gruppe D1 wurden 42 richtig als maligne erkannt, während 4 als benigne eingestuft wurden. Im Vergleich dazu ergab sich bei der Mammographie von Läsionen der Gruppe D2 eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 93.8 %. Diese Ergebnisse konnten wir wiederum aus den folgenden Befunden ableiten: von den 16 benignen Läsionen der Gruppe D2 wurden durch die Mammographie 15 richtig als benigne erkannt, während eine Läsion als maligne eingestuft wurde. Von einer malignen Läsion der Gruppe D2 wurde eine als richtig maligne erkannt. Die geschilderten Ergebnisse sind in Tabellen 8 und 9 zusammengefasst. Tabelle 8: Vergleich der Sensitivität, Spezifität und des Positiven prädiktiven Wertes (PPW) und Negativen prädiktiven Wertes (NPW) der B-Bildsonographie, Mammographie und der Elastographie in der Differenzierung von benignen und malignen Brusttumoren B-Bild Mammographie Elastographie Auswerter 1 Auswerter 2 Sensitivität (%) Spezifität (%) PPW (%) NPW (%)

42 Tabelle 9: Vergleich der Sensitivität und Spezifität der B-Bildsonographie, der Mammographie und der Elastographie jeweils für die Gruppe D1 (ACR Gruppen 1 u. 2) und die Gruppe D2 (ACR Gruppen 3 u. 4) B-Bild Mammographie Elastographie Gruppe D1 Sensitivität (%) Spezifität (%) Gruppe D2 Sensitivität (%) Spezifität (%) Magnetresonanztomographie Wie bereits im Methodenteil erwähnt erhielten nur 16 Patientinnen eine Magnetresonanztomographieuntersuchung der Brust und daher ist dieses Verfahren nicht in die Auswertung mit eingeflossen. 4.7 Die BI-RADS 4 Tumoren in einer separaten Analyse Um zu überprüfen, ob der Einsatz des Verfahrens der Real-time Elastographie bei sonographisch nicht eindeutigen Befunden (BI-RADS 4 Tumoren) sinnvoll ist, untersuchten wir die Befunde dieser Kategorie gesondert. In dieser separaten Analyse der 17 in der B-Bildsonographie als BI-RADS 4 klassifizierten Läsionen ergaben sich folgende Befunde: von den insgesamt 17 durch die B-Bildsonographie als BI-RADS 4 klassifizierten Tumoren stellten sich in der histologischen Untersuchung 11 (65 %) als benigne heraus. Bei der Elastographie wurden von den als BI-RADS 4 klassifizierten Läsionen vier von 22 (18 %, Auswerter 1) und acht von 32 (25 %, Auswerter 2) histologisch als benigne diagnostiziert. 42

43 4.8 Übereinstimmung der Verfahren und Auswerter Um beurteilen zu können, ob die Real-time Elastographie als Ergänzung zur normalen B-Bildsonographie sinnvoll ist, errechneten wir die Übereinstimmung dieser beiden Methoden. Es zeigte sich eine gute Übereinstimmung zwischen B-Bildsonographie und Elastographie mit einem gewichteten Kappa-Wert von Die Berechnung erfolgte nach Fleiss. Die Übereinstimmung zwischen den beiden Auswertern ist wichtig für die Interpretation der Reproduzierbarkeit dieser neuen Methode. Hier zeigte sich eine gute Übereinstimmung zwischen Auswerter 1 und 2 in der Interpretation der Elastographie- Bilder (gewichtetes Kappa von 0.73). Die subjektive Beurteilung tiefer gelegener Herdbefunde der beiden Auswerter zeigt eine gute Übereinstimmung. So urteilten beide Auswerter unabhängig von einander, dass Läsionen, die tiefer als 1 cm gelegen sind, mittels der Elastographie nicht ausreichend zu beurteilen waren. 4.9 Klinische Beispiele der Studie Um die bisher beschriebenen Ergebnisse der Studie zu veranschaulichen, sollen in diesem letzten Abschnitt des Ergebnisteils zwei klinische Beispiele aus unserem Patientenkollektiv dargestellt und beschrieben werden. Patientin mit einem Fibroadenom (Patientin A) Diese Patientin stellte sich mit einem unklaren Tastbefund zur weiteren Abklärung in unserer Spezialsprechstunde vor. Die durchgeführten Untersuchungen und die sich daraus ergebenden Befunde sind im Folgenden bildlich und textlich dargestellt, siehe Abbildungen Bei der Patientin konnte der klinische Verdacht auf ein Fibroadenom histologisch gesichert und somit bestätigt werden. 43

44 Patientin mit einem Mammakarzinom (Patientin B) Diese Patientin stellte sich aufgrund eines auswärtig angefertigten auffälligen Mammographiebefundes in unserer Spezialsprechstunde vor. Die durchgeführten Untersuchungen und die sich daraus ergebenden Befunde sind auch von dieser Patientin dargestellt, siehe Abbildungen Bei der Patientin konnte der Verdacht auf ein invasiv-duktales Mammakarzinom histologisch gesichert und bestätigt werden. Die Patientin wurde einer adäquaten Therapie zugeführt. Abbildung 10: Die oblique Mammographie der Patientin A zeigt als Hauptbefund einen glatt berandeten Herdbefund in einem insgesamt dichten Brustdrüsenparenchym, welches nach dem Breast Imaging Reporting And Data System (BI-RADS) einem Dichteindex von ACR 3 zuzuordnen ist und weiterhin nach den Beurteilungskategorien nach BI-RADS als Kategorie 2, gutartiger Befund, einzuordnen ist. Verdachtsdiagnose: Fibroadenom. 44

45 Abbildung 11: Bei der B-Bildsonographie der Patientin A zeigt sich ein 2.5 x 1.4 cm großer, homogener Herdbefund mit glatter Randbegrenzung und dorsaler Schallverstärkung. Auch hier ist ein Dichteindex nach ACR BI-RADS von 2 festzustellen und der Befund lässt sich nach den Beurteilungskategorien nach BI-RADS der Kategorie 3, wahrscheinlich gutartiger Befund, einordnen. Das stanzbioptisch gesicherte Fibroadenom kann nun in die Kategorie 2 eingeordnet werden. 45

46 Abbildung 12: Bei der Real-time Elastographie der Patientin A zeigt sich ein Herdbefund, welcher dem Elastographie-Score von 2 zugeordnet werden kann, da sich Elastizität über den meisten Bereichen der Läsion darstellt, farbmarkiert als grüne und rote Bereiche, und nur in einigen Bereichen feste Strukturen, farbmarkiert als blaue Bereiche, zu sehen sind. Auch hier liegt der Verdacht auf ein Fibroadenom nahe. 46

47 Abbildung 13: Die oblique Mammographie der Patientin B zeigt einen auffälligen, unscharf berandeten Herdbefund in einem insgesamt als involutioniert zu bezeichnenden Brustdrüsengewebe der ACR Dichte 1. Weiterhin ist der Befund nach den Beurteilungskategorien nach BI-RADS der Kategorie 5, hochgradiger Verdacht auf Bösartigkeit, zuzuordnen. Verdachtsdiagnose: Mammakarzinom. 47

48 Abbildung 14: Die B-Bildsonographie der Patientin B zeigt einen unscharf begrenzten Herdbefund in involutioniertem Brustdrüsengewebe, einem Dichteindex nach ACR BI-RADS zuzuordnen von 1, weiterhin nach den Beurteilungskategorien nach BI-RADS der Kategorie 5 einzuordnen. Auch hier stellt sich der hochgradige Verdacht auf ein Mammakarzinom. 48

49 Abbildung 15: Die Untersuchung mittels Real-time Elastographie der Patientin B zeigt einen auffälligen Herdbefund, einzuordnen als Elastographie- Score von 4, da ein Fehlen von Elastizität über der gesamten Läsion zu erkennen ist (blaue Bereiche). Dieser Befund ist ebenfalls als sehr verdächtig für ein Mammakarzinom einzustufen. 49