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1 Innovation für die Gesundheit Rheumatoide Arthritis Wenn der Körper sich selbst bekämpft

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3 Rheumatoide Arthritis

4 Zum Titelbild Gezeichnet von der rheumatoiden Arthritis: Röntgenaufnahme der Hände einer Patientin. Die mit der Autoimmunkrankheit einhergehenden chronischen Entzündungen sind mit Schwellungen, Steifigkeit, eingeschränkter Beweglichkeit und Schmerzen verbunden; sie führen letztlich zur Zerstörung der Gelenke. Quelle: Prisma/BSIP/SGO Herausgeber: F. Hoffmann-La Roche AG Corporate Communications 4070 Basel, Schweiz 2007 Wiedergabe der Texte und Bilder unter Angabe der Quelle gestattet. Alle erwähnten Markennamen sind gesetzlich geschützt. Diese Broschüre ist in Deutsch und Englisch erhältlich. Berichtet von: Mathias Brüggemeier und Thomas Görblich Gestaltung: DillierundDillier, Basel Druck: Kreis Druck, Basel

5 Inhalt Vorwort Wenn der Körper sich selbst bekämpft 5 I. Der übereifrige Körper 7 II. Schmerzen bei jeder Bewegung 19 III. Hoffnung durch Biotechnologie 29 IV. Rheumatoide Arthritis erkennen 43 Glossar 52

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7 Wenn der Körper sich selbst bekämpft Das impressionistische Gemälde Die Badenden, 1918 von Pierre-Auguste Renoir gemalt, hängt heute im Musée d Orsay in Paris. Es ist ein sinnliches Bild, typisch für Renoir, fröhlich und verträumt. Erstaunlich, wenn man die Situation bedenkt, in der es entstanden sein muss: Der Maler saß vermutlich im Rollstuhl und ließ sich den Pinsel am Handgelenk festbinden, weil seine Finger nichts mehr sicher halten konnten. Vielleicht musste ihm auch ein Assistent die schmerzende Hand führen. Renoir litt zu dem Zeitpunkt seit etwa 15 Jahren an rheumatoider Arthritis. Noch bis vor wenigen Jahrzehnten stand den meisten Patienten mit dieser Diagnose ein ähnliches Schicksal bevor. Schmerzen, Verlust der Beweglichkeit und Arbeitsunfähigkeit waren fast unausweichliche Stationen im Verlauf der rheumatoiden Arthritis. Ein Weg, der zum Glück heute nicht mehr vorgezeichnet ist: Neue Arzneimittel hindern die Krankheit weitgehend am Vorrücken, die Diagnostik erlaubt eine deutlich frühere Behandlung und auch ein dauerhaftes Zurückdrängen der Krankheit ist in den Bereich des Möglichen gerückt. Ein zentraler Wendepunkt in der Behandlung ist leicht ersichtlich: Die Fortschritte häufen sich, seit Mediziner wissen, dass die rheumatoide Arthritis eine Autoimmunkrankheit ist. Tatsächlich ist eine ganze Reihe von chronischen Erkrankungen auf ein außer Kontrolle geratenes Immunsystem zurückzuführen genauer gesagt auf einen Körper, der sich selbst angreift. Von der Diabetes über Multiple Sklerose bis hin eben zur rheumatoiden Arthritis reicht das Spektrum dieser Krankheiten, die derzeit intensiv erforscht werden. Und in der Bugwelle der neuen Erkenntnisse entwickeln Forscher neue Verfahren, um die betroffenen Patienten früher und besser behandeln zu können. Denn für alle Autoimmunkrankheiten gilt: Je früher sie erkannt werden, umso besser sind die Aussichten auf eine erfolgreiche Behandlung. 5

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9 I. Der übereifrige Körper Es ist eine gespenstische Vorstellung: Da rüstet sich unser Körper mit höchst raffinierten Verteidigungssystemen gegen alle nur denkbaren Feinde und dann greift er plötzlich sich selbst an. Wenn das Immunsystem eigen und fremd verwechselt, sind Probleme vorprogrammiert. Die so genannten Autoimmunkrankheiten gehören daher zu den wichtigsten Forschungsfeldern der modernen Medizin.

10 Abwehrsysteme und Autoimmunkrankheiten Keine Angst vor Science Fiction Wächter der Eingangstür: unspezifische Abwehr Was unser Immunsystem täglich leistet, merken wir erst, wenn einmal etwas nicht funktioniert. Wenn es zum Beispiel einem Erreger doch gelingt, sich unerkannt und unbekämpft an den zahlreichen Barrieren vorbeizumogeln und wir daher krank werden. Oder wenn unsere Abwehrsysteme umgekehrt plötzlich einen Teil des eigenen Körpers wie einen Eindringling behandeln und wir ebenfalls krank werden. Die gemeinsame Folge dieser beiden Fälle zeigt, worum es bei der Immunabwehr geht: das Eigene von allem Fremden zu unterscheiden. Diese Unterscheidung ist kniffliger, als man auf Anhieb meinen mag. So könnten wir zwar sicherlich auf den ersten Blick ein eigenes Porträt von jenem eines Fremden unterscheiden. Aber erkennen wir auch sofort eine Nahaufnahme unseres kleinen Zehs? Unseres Ohrs? Der Innenseite unserer Arterien? Das Immunsystem kann sich eine solche Oberflächlichkeit nicht leisten und wählt daher eine gänzlich andere Strategie: Es kennt jede fremde Struktur bereits, bevor es ihr begegnet ist. Nehmen wir eine Szene wie aus einem Science-Fiction-Film: Ein Bakterium oder Virus hat die vergangenen 200 Millionen Jahre unter dem Eispanzer der Antarktis verbracht und gelangt im Zuge einer Bohrung ans Tageslicht. Kein Mensch auf der Welt ist diesem möglicherweise gefährlichen Erreger je begegnet. Wird er also die Menschheit ausrotten? Vermutlich nicht, denn jeder von uns ist dagegen bereits ein Stück weit gewappnet. Für unsere Immunabwehr macht es kaum einen Unterschied, ob ein Erreger Jahrmillionen im Eis verbracht hat oder schon seit Ewigkeiten in der Nachbarschaft kursiert. Wie auch immer die chemische Struktur eines Eindringlings sein mag: Irgendwo in unserem Körper zirkulieren genau die passenden Immunzellen, die auf ihn ausgerichtet sind und ihn gezielt attackieren werden. Mag sein, dass es eine Weile bis zu zwei Wochen dauert, sie zu finden und schlagkräftig auszurüsten. Aber so lange hält die unspezifische Abwehr die Stellung. Die erste Verteidigungslinie unseres Körpers richtet sich gegen alles, was uns irgendwie gefährlich werden könnte also gegen eine Unmenge von Keimen. Dabei bilden Haut und Schleimhäute eine erste physikalische Barriere. Zudem ist unsere Körperoberfläche dicht übersät mit unschädlichen Bakterien, die ihren exponierten Platz auch zu unserem Nutzen gegen Neuankömmlinge verteidigen. In Speichel, Tränenflüssigkeit und anderen Sekreten sind zudem so genannte Defensine enthalten,

11 also Proteine, die Bakterien und Viren hemmen oder gar abtöten können. Im Zuge von Verletzungen kann unser Eiszeit-Bakterium diese Barriere allerdings leicht überwinden (Abb. 1). Doch auch das bedeutet noch nicht notwendigerweise Gefahr. Denn dahinter wartet schon die zweite unspezifische Abwehrlinie, die auf einem breiten Arsenal an löslichen und zellgebundenen Erken- Gegen alles und jeden die unspezifische Immunabwehr Abb. 1 Die unspezifische Abwehr bekämpft Erreger, die etwa aufgrund einer Verletzung die erste mechanische Barriere von Haut und Schleimhäuten überwunden haben. Die Abbildung zeigt, wie die wichtigsten Bestandteile der unspezifischen Immunantwort auf eingedrungene Fremdkörper einwirken (rote Pfeile) und wie sie das Immunsystem weiter stimulieren (grüne Pfeile). So erkennen lösliche oder zellgebundene pattern recognition receptors (PRRs) typische Molekülstrukturen von Mikroorganismen. Fresszellen (Makrophagen, dendritische Zellen und Neutrophile) nehmen Fremdstoffe ins Zellinnere auf und bauen diese ab. Komplement bindet an fremde Strukturen und erleichtert deren Aufnahme und Zerstörung. Natürliche Killerzellen erkennen Oberflächenveränderungen bei infizierten Zellen und töten sie ab. Signalstoffe aus aktiviertem Komplement, Mastzellen, Makrophagen u.a. vermitteln eine Entzündungsreaktion, also eine Erweiterung der Gefäße, und einen Einstrom von Abwehrzellen ins infizierte Gewebe. Der übereifrige Körper

12 nungsmolekülen beruht: den so genannten pattern recognition receptors (PRRs). Sie binden bevorzugt an Bestandteile, die nur bei Mikroorganismen vorkommen. Dazu zählen Bausteine der Bakterienzellwand ebenso wie die freie Erbsubstanz, die bei einem Virenbefall häufig vorkommt. Sobald solche Strukturen im Körper auftauchen, sind PRRs zur Stelle entweder in löslicher Form oder auf der Oberfläche spezialisierter Fresszellen, den Makrophagen, Neutrophilen und dendritischen Zellen. Sie binden über die PRRs an die Fremdkörper, umfließen sie und nehmen sie ins Zellinnere auf, ein Vorgang, der als Phagozytose bezeichnet wird. Heilsame Entzündung: das Komplement-System Ein weiterer wichtiger Bestandteil der unspezifischen Abwehr ist das so genannte Komplement-System. Diese Gruppe von etwa 20 Proteinen löst bei Kontakt mit einem Erreger bzw. daran gebundenen PRRs eine Kettenreaktion aus, an deren Ende die körperfremde Struktur mit einer Schicht aus Komplement- Proteinen übersät ist. Das bewirkt eine ganze Reihe von sehr effektiven Gegenmaßnahmen: > Der Überzug aus Komplement erleichtert die Phagozytose der Erreger. > Einige Komplement-Bestandteile attackieren und durchlöchern die Zellwand von Bakterien. > Aktivierte Komplement-Proteine und Signalstoffe aus Abwehrzellen erhöhen die Durchlässigkeit der örtlichen Gefäße und führen so zur typischen Entzündungsreaktion. Die infizierte Region beginnt anzuschwellen, sich zu röten und zu erwärmen. All das dient dazu, den nun einwandernden Abwehrzellen ideale Arbeitsbedingungen zu verschaffen: Bei erhöhter Temperatur fällt es Fresszellen leichter, die Erreger zu verdauen, während zugleich das Wachstumsoptimum der Eindringlinge meist bei niedrigeren Temperaturen liegt. Fieber und Entzündungen sind daher eine sehr geeignete Reaktion unseres Körpers auf eine Infektion. Manche Erreger, darunter vor allem Viren, verstecken sich vor der unspezifischen Abwehr im Inneren von Körperzellen. Für diesen Fall sind so genannte natürliche Killerzellen zuständig, die infizierte Zellen an einem veränderten Muster von Oberflächenmolekülen erkennen und sie abtöten. Eindringlinge erkennen: das spezifische Immunsystem Während sich nun das Bakterium aus dem Eis gegen die anrückenden Fresszellen verteidigt, arbeitet unser spezifisches Im- 10

13 Alles bekannte Gesichter die spezifische Immunabwehr Abb. 2 Das spezifische Immunsystem wird nur aktiv, wenn die unspezifische Abwehr ein Eindringen von Erregern signalisiert. Dies vermitteln neben den Signalstoffen der Entzündungsreaktion vor allem dendritische Zellen, die Erreger aufnehmen und in nahe gelegene Lymphorgane transportieren. Hier aktivieren sie als antigenpräsentierende Zellen die B- und T-Zellen der spezifischen Immunabwehr, die laufend neu in Knochenmark und Thymus gebildet werden. Aktivierte B-Zellen vermehren sich nach Kontakt mit Antigen, reifen zu Plasmazellen heran und produzieren dann große Mengen passender Antikörper. T-Helfer- Zellen teilen sich und helfen bei der Aktivierung weiterer B- und T-Lymphozyten. Zytotoxische T-Zellen bilden Effektor-Zellen und schwärmen aus, um befallene Körperzellen am Infektionsherd unschädlich zu machen. T- und B-Memory-Zellen beschleunigen die Reaktion bei erneutem Antigenkontakt (modifiziert nach Goodnow et al., 2005). Der übereifrige Körper 11

14 munsystem schon an einer maßgeschneiderten Abwehr (Abb. 2). Sie besteht aus zwei Zweigen: Der so genannten humoralen Immunantwort, in deren Zentrum B-Zellen stehen; sie stellen spezifische Antikörper her, die gezielt an die fremden Strukturen binden. Und aus der zellvermittelten Immunantwort, im Zuge derer zytotoxische T-Zellen Erreger binden und eliminieren. Diese beiden Zellarten, auch Lymphozyten genannt, gehören zu den weißen Blutkörperchen. Im Knochenmark reifen laufend neue B- und T-Zell-Vorläufer heran, von denen jeder einen Rezeptor für eine bestimmte fremde Struktur ein so genanntes Antigen auf seiner Oberfläche trägt. Die Vielfalt an Rezeptoren entsteht während der Reifung der Zellen durch einen sehr kreativen Umgang des Körpers mit seinen Erbanlagen (Abb. 3). Am Ende eines komplexen genetischen Mechanismus trägt jeder Mensch für praktisch jede denkbare chemische Struktur einige Zellen mit passenden Rezeptoren in sich also auch für ein Bakterium aus dem Eis. Gleichzeitig birgt diese Vielzahl an unterschiedlichen Rezeptoren jedoch die Gefahr, dass auch körpereigene Strukturen angegriffen werden, wie es bei Autoimmunerkrankungen der Fall ist. Mechanismen der Immuntoleranz Die neu entstandenen Lymphozyten müssen daher eine strenge Auswahl durchlaufen, um alle Zellen zu eliminieren, die sich gegen körpereigene Strukturen richten könnten ein Vorgang, der auch als Immuntoleranz bezeichnet wird. Bei B-Zellen geschieht das im Knochenmark, T-Zellen wandern dazu in den Thymus. Dort lernen die heranreifenden Lymphozyten, körpereigene Strukturen zu tolerieren, bevor sie in die Milz und die Lymphknoten weiterziehen. Doch wie schafft es unser Körper, jeden einzelnen Lymphozyten an die unglaubliche Vielzahl körpereigener Strukturen zu gewöhnen? Diese Aufgabe übernehmen vor allem dendritische Zellen, die auch bei der unspezifischen Abwehr eine Rolle spielen. Diese Zellen können praktisch jede Form von Erregern und auch körpereigenen Strukturen aufnehmen, zerkleinern und den Zellen des Immunsystems wie einen Steckbrief präsentieren. In friedlichen Zeiten sammeln die dendritischen Zellen laufend körpereigenes Material etwa aus abgestorbenen Zellen ein und transportieren es in die Lymphorgane. Auf langen Fortsätzen, den so genannten Dendriten, tasten sie sich in alle Richtungen vor und kontaktieren vorbeiwandernde Lymphozyten (Abb. 4). Bindet nun ein T- oder B-Lymphozyt mit seinem Rezeptor an 12

15 ... V10 V11 V J2 J3 J4... C Stammzell-DNS V11 J3 C B-Zell-DNS mrns Protein (leichte Kette) leichte Kette variable Regionen (V) joining Segment (J) schwere Kette konstante Regionen (C) B-Zell-Rezeptor Hü oder Hott von der schwierigen Entscheidung für einen Antigenrezeptor Abb. 3 In Knochenmark und Thymus entstehen laufend neue Lymphozyten, von denen jeder einen anderen Antigenrezeptor trägt. Diese Vielfalt hält das Immunsystem durch einen ausgeklügelten Mechanismus genetischer Rekombination aufrecht, hier am Beispiel des Rezeptors einer B-Zelle gezeigt. Dieser Rezeptor praktisch baugleich mit dem Antikörper, den die Zelle später ausschütten kann besteht aus jeweils zwei identischen leichten und schweren Proteinketten, die sich Y-förmig zusammenlagern. Die Stammzelle im Knochenmark hält sowohl für die leichte wie auch für die schwere Kette mehrere verschiedene Gen-Segmente, sprich Bauanleitungen, bereit. Bei der Entwicklung der B-Zelle wählt diese aus dem vorhandenen Fundus zufällig einige aus und setzt sie zu einem vollständigen Gen zusammen. (Im Beispiel oben wird das Gen für die konstante Region (C) mit den Segmenten J3 und V11 verknüpft.) Für zusätzliche Vielfalt sorgt, dass der Zelle beim Zusammensetzen kleine Fehler unterlaufen und sich an den Verknüpfungsstellen Abweichungen einschleichen. Das entstandene Gen wird dann in Protein übersetzt und der entstandene Rezeptor muss zeigen, ob er womöglich Funktionsfehler hat und ob er körpereigene Strukturen angreift. In beiden Fällen kann die B-Zelle das Gen verwerfen und durch eine neue Runde der Rekombination Ersatz schaffen. Der übereifrige Körper 13

16 länger oder rotten sich gar zu größeren Gruppen zusammen, wenn irgendwo eine Dendritische Zelle besonders gut passende oder aufregende Teile mitgebracht hat. Hier verlässt eine B-Zelle (rot gefärbt) die Blutbahn (grün), um gleich darauf mit einer Dendritischen Zelle (blau) Kontakt aufzunehmen. Diese hat offenbar ein passendes Antigen parat, denn die B-Zelle reagiert mit einem Aktivierungs-Signal, sichtbar am gelben Aufleuchten (aus Qi et al., 2006, die Sequenz als Basar der Antigene wie Immunzellen die Lymphorgane durchstreifen Abb. 4 Film: Movie S2 auf Gewusel im Lymphknoten: Unzählige größeren Gruppen zusammen, wenn irgendwo eine dendritische Zelle beson- Etwa 500 Zellkontakte pro Stunde durchläuft ein Lymphozyt im Lymphknoten. Nach 12 bis 24 Stunden B- und T-Lymphozyten wandern an antigenpräsentierenden dendritischen Zellen ders passende oder aufregende Teile zieht er sich in die Blutbahn zurück, um kurz darauf wieder im nächsten Lymphorgan die Runde zu machen. Hat er sein Antigen gefunden, stabilisiert sich der Kontakt zur präsentierenden Dendritischen Zelle vorbei, stets auf der Suche nach dem passenden Bindungspartner für ihren Anti- Hier verlässt eine B-Zelle (rot gefärbt) die mitgebracht hat. für mehrere Stunden. Das weitere Schicksal des Lymphozyten hängt dann von der Art der Antigen- Präsentation ab: Präsentiert die Dendritische Zelle zusätzlich zum Antigen einen Co-Rezeptor, wird eine genrezeptor. Die langen Fortsätze der Blutbahn (grün), um gleich darauf mit Immunantwort eingeleitet. Ohne Co-Rezeptor handelt es sich bei dem präsentierten Material um körpereigene Strukturen, und der Lymphozyt wird unschädlich gemacht. dendritischen Zellen strecken sich in alle einer dendritischen Zelle (blau) Kontakt Richtungen vor und tasten so ein weites aufzunehmen. Diese hat offenbar ein passendes Antigen parat, denn die B-Zelle Ein Lymphknoten enthält im Schnitt ein bis zwei Millionen Lymphozyten, die noch kein passendes Antigen für ihren Rezeptor gefunden haben. Zwei bis zehn davon binden an ein bestimmtes Antigen. Um die Areal ab. Wie auf einem Basar halten die Lymphozyten hier kurz inne, verweilen reagiert mit einem Aktivierungs-Signal, Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass sich Antigen-präsentierende Dendritische Zellen und passende Lymphozyten begegnen, schütten erstere lösliche Signalstoffe aus. Außerdem erhöht sich bei einer Entzündung 1. dort etwas länger oder rotten sich gar zu sichtbar am gelben Aufleuchten der Blutstrom in den nahe gelegenen Lymphknoten bis zum Vierfachen des Normalzustands. transportieren es in die Lymphorgane. Auf langen Fortsätzen, den so genannten Dendriten, tasten sie sich in alle Richtungen vor und kontaktieren vorbeiwandernde Lymphozyten (Abb. 4). Bindet nun ein T- oder B-Lymphozyt mit seinem Rezeptor an ein körpereigenes ein Antigen, körpereigenes wird Antigen, er entweder wird er durch entweder Zelltod durch e- Zelltod eli- unterzieht oder sich er unterzieht einer neuen sich Runde einer neuen genetischer Runde genetischer liminiert, oder erminiert, Rekombination, Rekombination, bekommt also bekommt eine zweite also Chance, eine zweite einen Chance, un-einegefährlichen Rezeptor fährlichen zu Rezeptor bilden. Möglich zu bilden. ist Möglich auch, ist dass auch, der dass der Lym- unge- Lymphozyt seinephozyt Fähigkeit seine zur Fähigkeit Immunantwort zur Immunantwort verliert, z.b. verliert, in-z.bdem er seinen Rezeptor er seinen nach Rezeptor innen nach verlegt, innen verlegt, wo wo kein er Auto- kein Autoantigen indem antigen binden kann. binden Zudem kann. Zudem können können einige einige autoreaktive T-T-Zellen zu Zellen zu regulatorischen T-Zellen T-Zellen ausreifen und und dadurch andere T-Zellen, die len, das die das gleiche Autoantigen erkennen, unter unter Kontrolle hal- andere T-Zel- Kontrolle halten. ten. 1 aus Qi et al., 2006, die Sequenz als Film: Movie S2 auf cgi/content/full/312/5780/1672/dc1 14

17 Der Kampf beginnt: die Immunreaktion Häufige Autoimmunerkrankungen Hat die unspezifische Abwehr hingegen körperfremdes Material entdeckt, schlagen die dendritischen Zellen Alarm und stellen den fremden Strukturen auf ihrer Oberfläche spezielle zusätzliche kostimulatorische Rezeptoren zur Seite. Trägt nun ein vorbeiwandernder B- oder T-Lymphozyt einen zur fremden Struktur passenden Antigenrezeptor, hat er sein Ziel gefunden: Er wird durch den kostimulatorischen Rezeptor dazu aktiviert, sich zu vermehren, und kann seine Nachkommenschar im ganzen Körper aussenden, um das Antigen unschädlich zu machen. B-Zellen werden auf diese Weise zu Plasmazellen und schütten große Mengen von Antikörpern ins Blut aus, die an den Erreger binden und ihn zur Zerstörung markieren. Weil die Antikörper zwei identische Bindungsstellen haben, können sie an zwei Erreger gleichzeitig binden und beispielsweise Bakterien zu unbeweglichen Klumpen verkleben. Zytotoxische T-Lymphozyten dagegen töten befallene Zellen an Ort und Stelle ab. T-Helferzellen schließlich steuern die anderen Immunzellen und helfen bei deren Aktivierung durch dendritische Zellen oder Antigen. Zwischen 20 und 50% aller neu entstehenden Lymphozyten tragen Rezeptoren, die sich gegen körpereigene Strukturen so genannte Autoantigene richten. Durch die beschriebenen Mechanismen werden sie zum größten Teil bereits in Knochenmark und Thymus entfernt bzw. später in Lymphknoten oder in der Milz unschädlich gemacht. Dennoch gibt es immer einige selbstreaktive T- und B-Zellen, die dieser Auswahl entkommen und in Blut und Lymphe zirkulieren. Werden sie fälschlicherweise aktiviert, entsteht eine Autoimmunerkrankung (Abb. 5): Das Immunsystem attackiert dann körpereigene Strukturen, als wären sie Teil eines Eindringlings. Drei bis acht Prozent der Bevölkerung sind von dieser Störung betroffen, und die Auswirkungen variieren je nach angegriffenem Autoantigen. Bei der rheumatoiden Arthritis etwa attackieren Antikörper und Immunzellen die Auskleidung der Gelenke und verursachen schmerzhafte Gelenkentzündungen mit chronischem Verlauf und schleichender Zerstörung von Knorpel und Knochen (siehe Kapitel II). Andere Autoimmunerkrankungen manifestieren sich als Hormonstörung, Nervenleiden oder Nierenschaden. Gemeinsam ist den über 60 bekannten Autoimmunerkrankungen, dass man ihre Hauptursachen trotz vieler Gemeinsamkeiten nicht kennt und dass sie bis heute unheilbar sind. Beim Diabetes mellitus Typ 1 zerstört das Immunsystem die insulinproduzierenden Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse. Die Folge ist ein Insulinmangel, der eine äußere Insulinzufuhr Der übereifrige Körper 15

18 Rheumatoide Arthritis wenn ein Tropfen das Fass zum Überlaufen bringt Abb. 5 Die erstaunliche Effizienz, mit der unser Immunsystem fremde Moleküle beliebiger Herkunft unschädlich machen kann, birgt leider eine erhebliche Gefahr auch für unseren eigenen Körper. Denn trotz vielfältiger Kontrollmechanismen ist auch unser Immunsystem nicht unfehlbar. Das zeigen die bis zu 8% der Bevölkerung, die unter einer der über 60 bekannten Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis leiden. In der Regel müssen dabei mehrere begünstigende Faktoren mit einer Reihe zufälliger Ereignisse zusammen kommen, damit sich eine Autoimmunerkrankung ausbilden kann. In dieser Hinsicht ähneln diese den Krebserkrankungen, bei denen ebenfalls das Zusammenspiel zufälliger Mutationen, Umweltfaktoren und persönlicher Veranlagung erst das ungehemmte Wachstum der erkrankten Krebszellen ermöglicht. In breit angelegten Studien hat sich gezeigt, dass einzelne genetische Veränderungen die Wahrscheinlichkeit für eine Autoimmunerkrankung nur um jeweils das 1,1- bis 1,7-Fache erhöhen. Es müssen sich also die Auswirkungen mehrerer Veränderungen summieren. Darüber hinaus spielen Einflüsse der Umwelt eine Rolle, darunter Krankheitserreger, Ernährungsfehler und Rauchen, die eine latent vorhandene Neigung zur Autoimmunerkrankung zum Ausbruch bringen können. Eine Schwangerschaft und die damit verbundenen Hormonveränderungen können hingegen dämpfend auf das Immunsystem wirken und eine vorhandene Erkrankung vorübergehend zum Abklingen bringen. Das abgebildete Fingergelenk ist entzündet und geschwollen; Bewegungsfreiheit und Kraft sind im Vergleich zu einem gesunden Gelenk stark eingeschränkt. 16

19 erfordert. Diese Form wird daher auch insulinabhängiger Diabetes mellitus genannt und tritt häufig schon in jungen Jahren auf. Im Gegensatz dazu bildet die Bauchspeicheldrüse bei der häufigeren insulinunabhängigen Form, dem Diabetes Typ 2, zwar Insulin, die Zellen verlieren aber die Fähigkeit, darauf zu reagieren. Multiple Sklerose beruht auf Autoantikörpern gegen die Myelinscheiden, welche zentrale Nervenstränge umhüllen. Die Folge sind neurologische Ausfälle wie Sehstörungen, Gleichgewichtsprobleme oder Kribbeln in den Gliedmaßen. Die Krankheit verläuft schubweise und verschlimmert sich nach Infektionen, die das Immunsystem in einen Alarmzustand versetzen und dadurch offenbar auch das Autoimmungeschehen ankurbeln. Viele rheumatische Erkrankungen sind Autoimmunkrankheiten (siehe Kapitel II). So sind beispielsweise von der rheumatoiden Arthritis weltweit mehr als 20 Millionen Menschen betroffen. Die juvenile idiopathische Arthritis äußert sich ähnlich und tritt definitionsgemäß bei Kindern unter 16 Jahren auf. Die verhältnismäßig seltene Wegener-Granulomatose geht mit Entzündungen der Blutgefäße einher und kann infolgedessen diverse Organsysteme wie Haut, Augen, Nieren und Lunge beeinträchtigen. Beim systemischen Lupus erythematodes bildet das Immunsystem Antikörper gegen die Erbsubstanz (DNS) und assoziierte Proteine. Diese bilden mit den Autoantikörpern so genannte Immunkomplexe und führen im ganzen Körper zu Entzündungsschüben, vor allem an Stellen, an denen sich diese Immunkomplexe ablagern, also Haut, Nieren und Gelenken. Insofern besteht Ähnlichkeit zur rheumatoiden Arthritis, da sich auch hier Immunkomplexe anreichern, allerdings bevorzugt im Gelenkspalt. Therapieansätze Autoimmunkrankheiten sind oft schwierig zu behandeln, weil das komplexe Zusammenspiel von unspezifischem und spezifischem Immunsystem auf einer Vielzahl von Signalmolekülen und Zellen beruht. Welche Störungen dabei zu Autoimmunerkrankungen führen, beginnt sich erst in letzter Zeit abzuzeichnen und auch, gegen welche Strukturen sich die Autoimmunattacke im Einzelnen richtet. Dennoch zählen insbesondere chronische Autoimmunstörungen zu den am schwierigsten zu behandelnden Krankheiten. Noch vor wenigen Jahren beruhte deren Therapie vor allem auf einer breit angelegten Unterdrückung des Immunsystems (Immunsuppression) und auf einer Entzündungshemmung. Diese Strategie bringt jedoch erhebli- Der übereifrige Körper 17

20 18 che Probleme mit sich, schwächt sie doch die Abwehrkräfte des Körpers allgemein. Neuere Ansätze versuchen daher, zentrale Ansatzpunkte ausfindig zu machen, an denen sich das Immunsystem gezielt ausbremsen lässt. Ein viel versprechender Weg ist die Blockierung einzelner Signalmoleküle, die an der Immunattacke beteiligt sind. Eine neue Generation von so genannten Immunotherapeutika beruht auf monoklonalen Antikörpern, die so genannte Zytokine erkennen und ihre Wirkung blockieren (siehe Kapitel III). Wichtige Voraussetzung dafür ist eine präzise Diagnostik, die die Erkrankung idealerweise im Frühstadium erkennt (siehe Kapitel IV). Viele Immunerkrankungen sind dann möglicherweise heilbar, während sich bei chronischen Störungen die Schieflage der Immunantwort oft schon so weit verfestigt hat, dass eine lebenslange Behandlung nötig wird. Doch auch hier gibt es Hoffnung, wie die Behandlungserfolge mit so genannten Anti-CD20-Antikörpern zeigen: Bei dieser Behandlung wird gezielt ein großer Teil der aktivierten B-Zellen im Körper eliminiert; B-Stammzellen und Plasmazellen bleiben jedoch unbehelligt und können binnen einiger Monate kompletten Ersatz liefern. Das kommt einer Art Reset-Taste der Antikörperantwort gleich mit viel versprechenden Einsatzmöglichkeiten in der Behandlung von systemischem Lupus erythematodes und Multipler Sklerose. Rheumatoide Arthritis kann bereits heute nach diesem Muster bekämpft werden. Um weitere Ziele für solche neuen sehr zielgenauen Therapieformen ausfindig zu machen, ist es entscheidend, die betreffende Autoimmunstörung möglichst detailliert zu verstehen. Die Fortschritte in der immunologischen Forschung haben gerade in den letzten Jahren einen immensen Wissensfundus geschaffen und die Entwicklung neuer Immunotherapeutika beflügelt. Das Marktpotenzial für diese gezielten Therapieansätze ist erheblich, zumal ein großer Teil der Bevölkerung von den Neuentwicklungen profitieren kann.

21 II. Schmerzen bei jeder Bewegung Der Maler Auguste Renoir, der Regisseur Alfred Hitchcock, die Schauspielerin Kathleen Turner rheumatoide Arthritis macht auch vor Prominenten nicht Halt. Doch haben Forscher in den vergangenen Jahren tief greifende Einblicke in die Ursachen und den Verlauf der Krankheit gewonnen. Und damit zugleich die Grundlage für eine bessere Diagnose und Therapie gelegt.

22 Rheumatoide Arthritis und ihre Folgen Die Arbeit mit dem Presslufthammer war für Steve Robson der Beginn einer langen Leidensgeschichte. Der Bautechniker aus Bedford, England, war für seinen Arbeitgeber einige Stunden mit dem Gerät im Einsatz. Am nächsten Morgen hatte ich starke Schmerzen im linken Handgelenk, erinnert er sich heute. Ich nahm Schmerzmittel, setzte einige Tage mit der Arbeit aus, doch die Beschwerden wurden immer schlimmer. Es folgte ein gutes Jahr voller Sorgen und Arztbesuchen, bis schließlich feststand: Steve Robson litt unter rheumatoider Arthritis mit gerade einmal 35 Jahren, mitten im körperlich anspruchsvollen Job, als passionierter Fußballer und Vater zweier kleiner Kinder. Und er ist damit kein Einzelfall: In Europa und den USA erkrankten etwa 1% der Bevölkerung an dieser Autoimmunerkrankung; Frauen dreimal so häufig wie Männer, mit ersten Anzeichen vielfach schon im mittleren Lebensalter. Typisch sind die schmerzhaften, geschwollenen Fingergelenke, wobei sich die Symptome rasch verschlimmern. Selbst die einfachsten Dinge des täglichen Lebens fallen plötzlich unendlich schwer: Schnürsenkel sind unerreichbar, Geschirr abtrocknen ist undenkbar, eine einfache Dusche nimmt Stunden in Anspruch. Ich konnte nichts mehr heben, hatte keinerlei Kraft mehr in den Fingern, erzählt Robson. Plötzlich konnte ich nichts mehr heben, ich hatte keinerlei Kraft mehr in den Fingern : Bautechniker Steve Robson, Patient mit rheumatoider Arthritis Neue wirksame Behandlungsalternative für Menschen mit rheumatoider Arthritis Abb. 1 20

23 Wer einmal die Hand eines Betroffenen geschüttelt hat, vergisst es nicht so leicht: Oft machen die Schmerzen daraus kaum mehr als eine flüchtige Berührung. Manche gehen nicht mehr zur Kirche, nur um das Händeschütteln zu umgehen, sagt Professor Randall Stevens, Gruppenleiter Pharmaentwicklung, Roche Medical Sciences in Nutley, USA. Und: Als Arzt merke ich schon am Händedruck bei der Begrüßung, wie es meinen Rheumapatienten geht. Angriff auf die Gelenke Wenn der Körper sich selbst angreift Dabei ist der Begriff Rheuma zunächst irreführend. Hinter diesem Alltagsbegriff verbirgt sich eine Vielzahl schmerzhafter Beschwerden an den Gelenken und anderen Bereichen des Körpers. In der öffentlichen Wahrnehmung sind vom Rheuma meist ältere Menschen betroffen, und tatsächlich treten verschleißbedingte rheumatische Beschwerden häufig allerdings längst nicht immer erst in höherem Alter auf. Vielen Betroffenen wird dieses Bild jedoch nicht gerecht, denn ein erheblicher Teil der rheumatischen Erkrankungen setzt schon in frühen Jahren ein. Die rheumatoide Arthritis, unter der auch Steve Robson leidet, ist ein weit verbreitetes Beispiel dafür. Die mit dieser Krankheit verbundenen quälenden Schmerzen entstehen durch eine chronische Entzündung der Gelenkinnenhaut und den schleichenden Abbau von Knochen und Knorpel. Meist ausgehend von den Fingergelenken, breitet sich die Erkrankung über den ganzen Körper aus. Nach oft nur kurzer Zeit lassen sich die Glieder nur noch unter Schmerzen bewegen, vor allem morgens sind die Hand- und Fingergelenke steif. Neben Druckempfindlichkeit, Wärme und Rötung zählen Schwellungen und Verformungen der Gelenke zu den charakteristischen Anzeichen. Das Endstadium mit stark deformierten Hand- und Fußgelenken ist heute dank Fortschritten in der Erkennung und Behandlung der rheumatoiden Arthritis seltener geworden. Der Grund für die Beschwerden ist eine fortschreitende Autoimmunerkrankung (siehe Kapitel I): Das Immunsystem der Betroffenen greift irrtümlich Teile des eigenen Körpers an, in diesem Fall die Gelenkinnenhaut und den Gelenkknorpel. Doch dabei bleibt es nicht: Die rheumatoide Arthritis ist eine systemische Erkrankung, es sind nicht nur die Gelenke betroffen, sagt Stevens. Die Betroffenen leiden häufig unter körperlicher Schwäche, Blutarmut und grippeähnlichen Beschwerden. Im ganzen Körper können rheumatoide Knötchen und schmerzhafte Entzündungen der Blutgefäße entstehen. Falls das Auge davon betroffen ist, können die Patienten sogar erblinden. Und Schmerzen bei jeder Bewegung 21

24 Gesunde und durch rheumatoide Arthritis erkrankte Gelenke Abb. 2 22

25 das Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall ist zweifach erhöht. Was genau die fehlgeleitete Attacke des Immunsystems auslöst, ist noch unklar. Man weiß jedoch, dass eine Kombination von genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren, darunter Rauchen, zur Entstehung der Krankheit beitragen. Die molekularen Details werden ebenfalls nur zum Teil verstanden, auch wenn neue Erkenntnisse der Forschung in den vergangenen Jahrzehnten die Behandlungsmöglichkeiten entscheidend verbessert haben. So kennt man zum Beispiel heute viele der beteiligten Immunzellen und Signalstoffe; man weiß, dass unter anderem so genannte Autoantikörper entstehen, die körpereigene Moleküle binden und eine Entzündungsreaktion auslösen; und man konnte die Schäden an Knorpel und Knochen unter anderem mit dieser Immunreaktion in Verbindung bringen. Viele dieser Vorgänge laufen ähnlich auch bei Gesunden ab. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis verselbstständigt sich das Geschehen jedoch, und es klingt anders als bei Gesunden nicht wieder ab, sondern verstärkt sich sogar noch. In den vergangenen Jahren haben Forscher diverse Zellen und Signalstoffe identifizieren können, die diese fehlgeleitete Immunreaktion aufrechterhalten und damit auch viele neue Ansatzpunkte aufgetan, um in diesen Teufelskreis einzugreifen und ihn gezielt zum Erliegen zu bringen. Im Mittelpunkt dieser Bemühungen steht die noch junge Wirkstoffklasse der Biologika, auch Biopharmazeutika genannt. In Kapitel III werden diese Wirkstoffe näher vorgestellt. Die Lebenserwartung sinkt drastisch Dank des Wissens über die Hintergründe der Krankheit ist auch klar, dass für den Bautechniker Robson die Begegnung mit dem Presslufthammer nur der Auslöser der Schmerzen gewesen sein kann als eigentliche Ursache der lang anhaltenden Beschwerden erwies sich bei ihm die Autoimmunerkrankung. Die Krankengeschichte von Steve ist durchaus typisch, bestätigt Professor Marc Feldmann, Direktor des Kennedy Institute of Rheumatology am Imperial College in London. Die Belastung und das Trauma erhöhen die Gefäßdurchlässigkeit und setzen Antigene frei. Das kann eine Immunreaktion und Zytokin-Antwort auslösen, die dann zu akuten Beschwerden führt. Die Erkrankung habe jedoch sicher bereits vorher bestanden: Wir wissen aus Untersuchungen an gesunden Blutspendern, die später an rheumatoider Arthritis erkrankten, dass bestimmte Veränderungen, etwa Autoantikörper, bereits Monate bis Jahre vor den ersten Symptomen nachweisbar sind, sagt Feldmann. Schmerzen bei jeder Bewegung 23

26 Sobald die ersten Symptome auftreten, schreitet die Krankheit oft schnell fort: Die Entzündung der Gelenke klingt nicht mehr ab, sondern verselbstständigt sich und breitet sich auch auf andere Organe aus. Trotz Fortschritten in der Behandlung hat die rheumatoide Arthritis oft verheerende Folgen, sagt Stevens. Schon nach einem Jahr kann jeder Zehnte nicht mehr arbeiten, bei der Mehrzahl zeigen sich nach zwei Jahren erste Zerstörungen an den Gelenken. Nach fünf Jahren ist die Hälfte bereits deutlich behindert. Ohne wirksame Behandlung sinkt die Lebenserwartung um bis zu 15 Jahre, fügt Feldmann hinzu. Das und die zunehmende Erwerbsunfähigkeit haben auch gravierende gesellschaftliche Folgen: Die wirtschaftlichen Schäden durch die Erkrankung wurden 1998 allein in Großbritannien auf 1,5 Milliarden Euro geschätzt. Weltweit sind mehr als 20 Millionen Menschen erkrankt, die rheumatoide Arthritis zählt damit zu den häufigsten Autoimmunkrankheiten mit immensen medizinischen und sozialen Kosten. Biologika ermöglichen eine effektive Behandlung Steve Robson hatte noch Glück im Unglück. Als er den handwerklichen Teil seiner Arbeit nicht mehr machen konnte, fand sein Arbeitgeber ein neues Aufgabenfeld im Büro für ihn. Doch seine Bewegungsfähigkeit verschlechterte sich zusehends. Trotz Behandlung wurden die Gelenkschmerzen immer schlimmer. Ich war ein ganz guter Sportler, spielte Fußball auf einem ganz ordentlichen Niveau und liebte Golf, aber mit dem Ausbruch der rheumatoiden Arthritis musste mir mein Sohn morgens die Schuhe zubinden, erzählt er. Ich hatte mit allem abgeschlossen. Es gab Momente, in denen hätte ich am liebsten einen Knopf gedrückt und dem Leiden ein Ende gesetzt. Das Problem mit den derzeit oral verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten ist, dass zwei Drittel der Patienten nicht darauf ansprechen, und wenn sie ansprechen, dann vielfach nur für kurze Zeit, sagt Feldmann. Lange wusste man der rheumatoiden Arthritis nichts anderes entgegenzusetzen als Schmerzmittel, entzündungshemmende Medikamente und Wärmeanwendungen. Diese vermochten zwar die akuten Schmerzen etwas zu lindern, konnten aber das Fortschreiten der Krankheit kaum verhindern. Letzteres erhoffte man sich von den so genannten DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs), deren langfristige Anwendung zumindest in frühen Stadien der Krankheit die Gelenkzerstörung verlangsamen konnte. Dazu zählen zum Beispiel Goldsalze, Sulfasalazin und Chloroquin, später kamen Methotrexat und Leflunomid hinzu. Die Bezeichnung diseasemodifying ist eigentlich irreführend, gesteht Feldmann, denn 24

27 abgesehen von Methotrexat tun diese Mittel recht wenig, um die Erkrankung zu modifizieren. Hinzu kommen meist starke Nebenwirkungen, die Patienten fühlen sich nicht gut. Sie haben nach wie vor einen Großteil der Schmerzen und haben zusätzlich neue Probleme durch die Tabletten. 0,5 bis 1% der Bevölkerung Patienten mit rheumatoider Arthritis 90% der RA-Patienten 60% der Patienten mit diagnostizierter RA 12% der Patienten mit diagnostizierter RA > > Diagnostizierte rheumatoide Arthritis NSAR oder COX2 < > DMARDs ohne MTX Methotrexat Methotrexat Methotrexat + + Anderes Dmard Biopharmazeutika 30 bis 40% mit ungenügendem Ansprechen RA = rheumatoide Arthritis Derzeitige Therapien bei der rheumatoiden Arthritis Abb. 3 Die Situation änderte sich erst mit der neuen Wirkstoffklasse der Biologika, d.h. gentechnisch hergestellten Arzneimitteln, die gezielt in den molekularen Ablauf der Krankheit eingreifen. Ein frühes Beispiel dafür sind die so genannten TNF-Blocker: Dabei handelt es sich um gentechnisch hergestellte Antikörper gegen das Zytokin TNF-alpha, eines der vielen Signalmoleküle, die das Entzündungsgeschehen steuern. Mit diesen Wirkstoffen erzielten Feldmann und sein Kollege Ravinder Maini schon seit 1992 gute therapeutische Erfolge gegen rheumatoide Arthritis, die Crohn sche Krankheit und später auch gegen andere Autoimmunerkrankungen. Einer der Vorteile dieser neuen Biologika ist, dass sie wesentlich besser vertragen werden als die bisherigen oralen Therapien. Den Patienten geht es gut, sagt Feldmann. Die kombinierte Gabe von Methotrexat und TNF- Blocker hat sich entsprechend schnell zum Goldstandard in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis entwickelt. Schmerzen bei jeder Bewegung 25

28 Trotz dieser Fortschritte gibt es noch einen großen ungedeckten Bedarf in der Therapie, sagt Feldmann. Zum einen spricht etwa ein Drittel der mit TNF-Blockern behandelten Patienten nicht auf die Therapie an oder verträgt die Behandlung nicht. Für diese Fälle sind neue Alternativen wie B-Zell-Blocker oder IL6- R-Blocker oft die einzige Hoffnung auf eine wirksame Behandlung. Und von denjenigen Patienten, die die Behandlung vertragen und auf sie ansprechen, profitieren mehr als zwei Drittel nur bedingt: Die Patienten nehmen mit vielleicht 25 erkrankten Gelenken an den klinischen Studien teil, sagt Stevens. Selbst bei einer Besserung um 70% bleiben acht betroffene Gelenke übrig. Das reicht, um sie für die nächste klinische Studie zu qualifizieren. Trotzdem sind die Betroffenen keineswegs geheilt, auch wenn die Beschwerden insgesamt deutlich nachgelassen haben. Zum anderen hat sich erwiesen, dass die neuen Medikamente am effektivsten wirken, wenn die Patienten sie in Kombination mit anderen Wirkstoffen einnehmen. TNF-Blocker lassen sich aber nicht beliebig mit anderen Biologika kombinieren, da sich in manchen Fällen gefährliche Nebenwirkungen einstellen können. Auch hier sind neue Medikamente gefragt, um weitere Kombinationstherapien zu ermöglichen. Ein weiterer Punkt ist der Preis der derzeitigen Standardbehandlung: Die hohen Kosten dieser Therapie führen dazu, dass die Anwendung rationiert wird, sagt Feldmann. Eine Möglichkeit, dieses Problem zu umgehen, ist ein breiteres Angebot mit mehr Medikamenten, die am Markt konkurrieren. Hier hat sich in den vergangenen Jahren einiges getan: Weitere Biologika sind in der klinischen Erprobung oder sogar schon auf dem Markt und haben sich bei manchen Patienten als noch wirksamer als die TNF-Blocker erwiesen (siehe Kapitel III). Von einer dieser neuen Möglichkeiten profitierte auch Steve Robson. Effektive Therapie schenkt Lebensqualität Zwei Jahre nach der Diagnose rheumatoide Arthritis waren Robsons Gelenke schon stark in Mitleidenschaft gezogen, er musste sich eine künstliche Hüfte einsetzen lassen. Ein Ersatz der rechten und linken Schulter war bereits geplant, als er im Dezember 2003 an einer klinischen Studie zu dem B-Zell- Blocker Rituximab teilnahm. Ich ging morgens hin und man sagte mir, die Behandlung würde etwa sechs bis acht Stunden dauern. Dann bekam ich einige Infusionen, es tat nicht weh, ich konnte dabei lesen oder fernsehen. Noch am selben Tag, berichtet Robson heute, sah er zu Hause 26

29 Durch rheumatoide Arthritis beschädigtes Gelenk Abb. 4 Der Krankheitsprozess beginnt mit einer Entzündung der Gelenkinnenhaut (Synovialhaut), anschließend folgt die Zerstörung des darunterliegenden Knorpels sowie des Knochens selbst. einige Tassen und Teller in der Spüle. Ich beschloss, abzuwaschen, was sehr seltsam für mich war. Das hatte ich lange nicht geschafft. Doch nun war da plötzlich diese Kraft in meiner Hand. Ich hielt eine Tasse in meiner linken Hand und konnte nicht glauben, dass ich tatsächlich wieder so zupacken konnte. Tatsächlich war dieser schnelle Effekt wohl auf die Glukokortikoide zurückzuführen, die damals noch zusätzlich zum eigentlichen Wirkstoff verabreicht wurden, um mögliche negative Reaktionen auf die Infusion sicher auszuschließen eine Vorsichtsmaßnahme, die inzwischen nicht mehr nötig ist. Dennoch sollte Robsons Gefühl nicht trügen: Wenige Monate nach der Behandlung merkte er, dass die Schmerzen dauerhaft nachlie- Schmerzen bei jeder Bewegung 27

30 28 ßen. Er schlief wieder besser, konnte sich zusehends selbst versorgen. Über ein Jahr lang hielt der Effekt der zweimaligen Rituximab-Infusion im Abstand von zwei Wochen an. Im Februar 2005 hatte er einen zweiten Behandlungszyklus mit dem Wirkstoff, der ihm ein weiteres Jahr ohne nennenswerte Beeinträchtigung bescherte. Ich denke, Steve Robson ist ein sehr dramatisches Beispiel dafür, wie eine effektive Therapie den Betroffenen Lebensqualität zurückgeben kann, sagt Marc Feldmann. Robson kann heute wieder ohne Schmerztabletten leben, mit seinen Kindern spielen und seine Schuhe selbst zubinden. Und wenn er sich verabschiedet, merkt man an seinem Händedruck: Es geht ihm gut.

31 III. Hoffnung durch Biotechnologie Schmerzen, eingeschränkte Beweglichkeit, Arbeitsunfähigkeit noch vor wenigen Jahrzehnten mussten sich Patienten mit rheumatoider Arthritis auf einen enormen Verlust an Lebensqualität einstellen. Erst seit den 1980er Jahren können aus der Krebstherapie entlehnte Wirkstoffe das Fortschreiten der Krankheit zumindest aufhalten. Jetzt bereiten Biopharmazeutika den Weg für eine völlig neue Therapie und lassen erstmals die Hoffnung auf Heilung aufkommen.

32 Neue Therapien gegen rheumatoide Arthritis Es ist nicht selbstverständlich, dass Patienten an klinischen Studien für neue Medikamente teilnehmen. Meist ist es die Hoffnung auf Besserung oder Linderung der Symptome, die Patienten die Entscheidung erleichtert. Im Fall von Steve Robson war es zunächst nicht anders: Die rheumatoide Arthritis hatte ihn erheblich an Lebensqualität beraubt, die Schmerzen wurden unerträglich, die Standardtherapie schien nicht zu fruchten. Die klinische Studie, an der er teilnahm, war jedoch in mehrerlei Hinsicht ungewöhnlich: Der Wirkstoff Rituximab, ein therapeutischer Antikörper, war seit langem in der Krebstherapie erprobt, die Risiken der Behandlung waren begrenzt und der Wirkmechanismus des Arzneimittels war bekannt. Gezielte Wirkung Abb. 1 Rituximab bindet als therapeutischer Antikörper gezielt an das Molekül CD20 auf der Oberfläche von B-Zellen und zieht diese dadurch aus dem Verkehr. Während Steve Robson also mit einem Buch in den Händen die mehrstündige Infusion über sich ergehen liess, verteilte sich der Wirkstoff in seiner Blutbahn. Gut getarnt mischte er sich dort unter die zahllosen körpereigenen Antikörper, die jederzeit dar- 30

33 auf warten, eindringende Keime zu binden und unschädlich zu machen. Anders als sie ist Rituximab jedoch gegen körpereigene Strukturen gerichtet: Der therapeutische Antikörper erkennt bestimmte B-Zellen der Immunabwehr, genauer gesagt das Molekül CD20, das diese auf ihrer Oberfläche tragen. Sein Auftrag dabei: Außer Kontrolle geratene B-Zellen zu bekämpfen und dadurch Autoimmunkrankheiten wie die rheumatoide Arthritis einzudämmen. Entscheidend ist, dass der Wirkstoff das entzündete, schmerzende Gewebe in den Gelenken erreicht. In Robsons Fall jedenfalls waren offenbar bald viele B-Zellen mit dem Rituximab behaftet und damit zur Zerstörung gekennzeichnet. Denn innerhalb der nächsten Tage und Wochen verschwand der größte Teil der aktiven B-Zellen aus seinem Blut und der Wirkstoff befreite Steve Robson damit von einem zentralen Grund für die Entstehung und Aufrechterhaltung seiner Krankheit. Lindern, aber nicht heilen Noch vor wenigen Jahren wäre ein solcher Erfolg undenkbar gewesen. Bis weit in die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts hatten die betroffenen Patienten wenig Hoffnung. Die verfügbaren Medikamente stammten aus der Krebsbehandlung oder aus der Infektionsmedizin, erklärt Dr. Anthony Manning, globaler Leiter der Entzündungs-, Autoimmun- und Transplantationsforschung bei Roche in Palo Alto, USA. Obwohl diese Arzneimittel immerhin bekannt und erprobt waren, vermochten sie doch nur Symptome zu bekämpfen. Als Schmerzmittel oder Entzündungshemmer hielten sie die Erkrankung jedenfalls nicht entscheidend auf. Gleiches gilt für die klassischen Hausmittel gegen Gelenkschmerzen wie Wärmeanwendungen, Schlammbäder oder Extrakte von Herbstzeitlosen und für Schmerztabletten mit Wirkstoffen wie Acetylsalicylsäure oder Phenylbutazon. Eines der ersten längerfristig erfolgreichen Mittel gegen die rheumatoide Arthritis waren die in den 1920er Jahren entdeckten Goldsalze, deren Wirkmechanismus bis heute unbekannt ist. Sie werden nach wie vor verschrieben, zumindest in frühen Stadien der Erkrankung. Gängige Wirkstoffe zur Bekämpfung der Symptome sind auch entzündungshemmende Mittel wie die NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) und die cox2-hemmer. Einen echten Fortschritt brachte erst in den 1980er Jahren die Einführung so genannter disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs). Diese Wirkstoffe konnten, wie der Name bereits sagt, das Fortschreiten der Krankheit oftmals deutlich bremsen; allerdings waren und sind sie oft mit erheblichen Ne- Hoffnung durch Biotechnologie 31

34 benwirkungen verbunden. Sie lösten daher zunächst erst in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit die symptomatische Therapie ab. Erst als Studien zeigten, wie negativ sich die rheumatoide Arthritis auf die Lebenserwartung der Betroffenen auswirkt, kamen sie auch früher zum Einsatz. Wichtigster Vertreter der DMARDs ist Methotrexat ein aus der Krebsbehandlung stammendes Chemotherapeutikum, das dort allerdings in deutlich höheren Dosen eingesetzt wird. Chancen durch Biopharmazeutika Vorreiter Rituximab Erst in den 1990er Jahren führte dann der Fortschritt in der Biotechnologie zu einer echten Revolution in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis, erzählt Anthony Manning. Der Ausgangspunkt dafür war letztlich die Wissenschaft: Wir hatten den Anspruch, das Immunsystem genauer zu verstehen und im Detail zu begreifen, was bei Autoimmunkrankheiten schief geht. Tatsächlich gelang es Forschern, immer mehr Wissen über die rheumatoide Arthritis und andere Autoimmunerkrankungen zusammenzutragen und das zahlte sich aus. Gleichzeitig stellte der Fortschritt in der Gentechnik der Medizin eine völlig neuartige Wirkstoffklasse zur Verfügung: die Biopharmazeutika. Dabei handelt es sich um verhältnismäßig große Biomoleküle, meist Proteine, die auch natürlichen Bestandteilen unseres Körpers nachempfunden sind. Anders als beispielsweise die breit wirkenden Chemotherapeutika, die allgemein das Zellwachstum hemmen, richten sich diese Substanzen meist gegen ein bestimmtes Ziel und können daher einzelne Bestandteile des Immunsystems ganz gezielt beeinflussen. Für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis gab es damit erstmals eine echte Alternative zu den bekannten DMARDs, die bei vergleichbarer Wirkung wesentlich besser verträglich war. Von diesem Fortschritt profitierte auch Steve Robson, als er nach fehlgeschlagener Standardtherapie an der Studie zu Rituximab teilnahm. Der Wirkstoff des Medikamentes schaltete mit den betroffenen B-Zellen einen zentralen Baustein der Krankheit aus. Alle anderen Zellen in seinem Körper wurden dagegen verschont, auch die Vorläufer der B-Zellen sowie ihre ausgereiften Stadien, die Antikörper produzierenden Plasmazellen, blieben unbehelligt. Dieses Vorgehen hat drei entscheidende Vorteile: Erstens bleibt der aktuelle Vorrat an körpereigenen Antikörpern, der für die Abwehr von Krankheitserregern unmittelbar wichtig ist, unangetastet. Zweitens können neue B-Zellen produziert werden, 32

35 CD20-Antigen Abb. 2 Rituximab richtet sich lediglich gegen jene B-Zellen, welche das Molekül CD20 auf ihrer Oberfläche tragen. weil die B-Vorläuferzellen die Behandlung überleben. Und drittens bleiben die Memory-Zellen, die das Gedächtnis unseres Immunsystems darstellen, ebenfalls größtenteils erhalten ein jüngst aufgefrischter Tetanus-Impfschutz muss daher nicht erneuert werden, und die lebenslange, weitgehende Immunität gegen Kinderkrankheiten bleibt vermutlich bestehen. Der Grund für diese gezielte Wirkung: Nur die zum Ziel erkorenen B-Zellen produzieren das Molekül CD20, gegen das sich Rituximab richtet eine Erkenntnis der Grundlagenforschung, die sich die Medizin sehr schnell zunutze gemacht hat. Die rheumatoide Arthritis ist ein sehr gutes Beispiel für das Zusammenspiel von Forschung und klinischen Studien, hebt Anthony Manning hervor. Ähnlich verhält es sich mit anderen Komponenten des Immunsystems, die zur Entstehung von Autoimmunkrankheiten führen können. Ein Beispiel aus jüngster Zeit Hoffnung durch Biotechnologie 33

36 ist Tocilizumab, ebenfalls ein therapeutischer Antikörper, der sich gegen den so genannten Il-6-Rezeptor richtet und damit direkt in das Entzündungsgeschehen an diversen Stellen des Körpers eingreift. Der Wirkstoff hat sich in den vergangenen Jahren als weitere viel versprechende Behandlungsalternative bei der rheumatoiden Arthritis erwiesen. Diverse neue Therapieansätze Tatsächlich steht Patienten heute eine deutlich breitere Palette therapeutischer Möglichkeiten zur Verfügung als noch vor wenigen Jahren. Als Wirkstoffziele haben sich dabei die B-Zellen als ein wichtiges Feld herausgestellt. Auch der B-Lymphozyten- Stimulator ist dabei ins Visier der Forscher geraten: Diesen benötigen die Zellen zur Reifung, ohne ihn verhungern sie. T-Lymphozyten (T-Zellen) Abb. 3 T-Lymphozyten spielen eine wichtige Rolle in der Immunabwehr. 34

37 Andere Wirkstoffe setzen hingegen bei einer anderen Gruppe von Immunzellen an, den T-Zellen. Auch diese Zellen tragen zur Entstehung und Aufrechterhaltung der rheumatoiden Arthritis bei, daher versuchte man schon frühzeitig, sie ähnlich wie die B-Zellen mit therapeutischen Antikörpern abzutöten. Dies hatte jedoch gefährliche Nebeneffekte, da die T-Zellen für die Abwehr von Krankheitserregern und Krebszellen unentbehrlich sind und nicht so einfach nachwachsen wie die B-Zellen. Heutige Wirkstoffe verhindern daher die Aktivierung der T-Zellen, ohne sie abzutöten, etwa indem sie an ein bestimmtes Oberflächenmolekül der T-Zellen binden. Neben den Abwehrzellen sind an der fehlgeleiteten Immunantwort bei der rheumatoiden Arthritis auch viele Signalmoleküle beteiligt, so genannte Zytokine. Diese kleinen Moleküle stammen meist aus Immunzellen und steuern Entzündungsvorgänge, z.b. im Gelenk. Gegen die drei wichtigsten Kandidaten, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6) und Tumor-Nekrose- Faktor-alpha (TNF-a), sind bereits seit einiger Zeit therapeutische Antikörper verfügbar. Nun kommen zunehmend weitere ins Visier der Arzneimittelforschung, darunter Interleukin-15 und -17. Da man inzwischen auch recht detailliert versteht, wie die Immunantwort schließlich zu den rheumatoiden Gelenkschäden führt, gibt es auch hier Ansatzpunkte für neue Therapien. Einer davon nutzt einen Wirkstoff, der direkt die Zerstörung des Knochens hemmt. Dazu bindet dieser, ein therapeutischer Antikörper, an einen Botenstoff namens RANK-Ligand. Ihn schütten Bindegewebszellen im Gelenk aus, um die Abbauvorgänge in Gang zu setzen. Wird der Botenstoff durch das Arzneimittel neutralisiert, unterbindet das unmittelbar die Gelenkschädigung. Letztlich wissen wir nicht, welcher Ansatzpunkt der wichtigste ist, sagt Manning. Bei einem Patienten kann ein bestimmter Teil des Immunsystems mehr betroffen sein als bei dem anderen Patienten. Wie bei einer komplizierten Maschine mit unzähligen Schaltern und Hebeln gibt es also vielfältige Möglichkeiten, in das bei den betroffenen Patienten aus dem Ruder gelaufene Immunsystem einzugreifen. Biopharmazeutika bieten nun erstmals den direkten Zugriff auf einzelne Schalter während sich die früheren Behandlungsmöglichkeiten sozusagen auf das An- und Abdrehen des Hauptstroms beschränkten oder diverse Schalter zufällig auf einmal betätigten und damit auch die erwünschten Funktionen des Immunsystems beeinträchtigten. Manning: Unser Ziel ist es, unterschiedliche Therapiemöglich- Hoffnung durch Biotechnologie 35

38 keiten zur Verfügung zu haben, die an verschiedenen Stellen im Immunsystem ansetzen. Auf lange Sicht wollen wir dann in jedem einzelnen Patienten den passenden Ansatzpunkt identifizieren, um möglichst frühzeitig effektiv behandeln zu können. Um dieses Ziel zu erreichen, sind vor allem bedeutende Fortschritte in der Diagnostik notwendig (siehe Kapitel IV) und weitere, neue Wirkstoffe. Rituximab und rheumatoide Arthritis Der Rheumafaktor als Wendepunkt Rituximab ist unser erster Vorstoß bei der rheumatoiden Arthritis, aber das ist noch lange nicht alles, erklärt Dr. Urs Schleuniger, geschäftsführender Direktor Hämatologie und Autoimmunerkrankungen bei Roche in Basel. Auf jeden Fall hat der Wirkstoff das Verständnis und die Bedeutung der B-Zell-Therapie bei vielen Autoimmunerkrankungen völlig neu definiert. Dass ein solches Medikament bei der Behandlung dieser Krankheit einmal eine zentrale Rolle spielen könnte, hätte jedenfalls 1997 noch kaum jemand vermutet. Damals brachte Roche Rituximab als erste wirksame biologische Behandlung für das Non- Hodgkin-Lymphom auf den Markt, eine Form von Blutkrebs, bei der sich unter anderem B-Zellen ungehemmt vermehren. Rituximab ist inzwischen der Goldstandard bei der Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms und hat sowohl die Heilungsrate der aggressiven Lymphome als auch die Überlebensrate für Patienten mit indolenten Lymphomen dramatisch verbessert, sagt Schleuniger. Es hat also schon tiefgreifende Auswirkungen in einem klinischen Gebiet bewirkt, zudem gibt die breite Anwendung ein gutes Sicherheitsprofil. Dass die B-Zellen auch eine Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf der rheumatoiden Arthritis spielen könnten, wurde bereits vor Jahrzehnten vermutet; dennoch konzentrierte sich die medizinische Forschung lange Zeit vor allem auf T-Zellen. Einer der wenigen, die B-Zellen weiterhin eine zentrale Rolle im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen zuordneten, war Professor Jonathan C. W. Edwards vom Londoner University College. Edwards hatte eine spezielle Hypothese zur Bedeutung der B-Zellen bei der rheumatoiden Arthritis und mit Rituximab die Möglichkeit, diese Hypothese zu testen, erinnert sich Schleuniger. Er zeigte die Wirksamkeit in einer ersten Studie und von da an stieg das Interesse sprunghaft an. Der zentrale Bestandteil von Edwards Hypothese war der so genannte Rheumafaktor, der sich bei vielen Patienten im Blut findet. Dabei handelt es sich um eine Reihe von Antikörpern, die sich wiederum gegen körpereigene Antikörper richten mit 36

39 Reife B-Zellen Abb. 4 B-Lymphozyten sind von zentraler Bedeutung bei der gezielten Behandlung der rheumatoiden Arthritis. der Folge, dass die Moleküle einander binden und sich zu Immunkomplexen zusammenlagern. Der Rheumafaktor richtet sich also gegen das eigene Immunsystem. Genau das unterhält den entzündlichen Prozess, gemeinsam mit den Zytokinen TNF-a und Il-6 und anderen Botenstoffen aus stimulierten Immunzellen, erklärt Schleunigers Kollege Manning. Während die herrschende Lehrmeinung lange von T-Zellen als Hauptschuldigem für die rheumatoide Arthritis ausging, postulierte Edwards eine zentrale Rolle der Autoantikörper und damit der entarteten B-Zellen, welche diese Moleküle plötzlich zu bilden beginnen. Edwards Idee: Würde man die derzeit in einem betroffenen Patienten vorhandenen aktiven B-Zellen komplett eliminieren, sollte die nachwachsende Zell-Genera- Hoffnung durch Biotechnologie 37

40 tion wieder frei von solchen schwarzen B-Zell-Schafen sein. Viele der gegen T-Zellen gerichteten Therapien, die in den vergangenen 20 Jahren klinisch getestet wurden, funktionierten nicht, erinnert sich Manning. Erst neuere Forschungsergebnisse haben gezeigt, wie wichtig die Rolle von B-Zellen und Zytokinen bei Entzündungsvorgängen ist. Das war der Durchbruch in der Therapie von rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen. Erstmals wird die Krankheit zurückgedrängt Wirksam auch gegen andere Autoimmunkrankheiten Auf Edwards Pilotstudie mit Rituximab folgten weitere, zuletzt in der klinischen Phase III die so genannte REFLEX-Studie. Dabei ging es um Patienten, die auf die derzeit wirksamste Therapieform, die anti-tnf-behandlung, nicht mehr ansprachen. Rituximab hat sich hier als sehr effektiv und sicher erwiesen. Immerhin ging es um jene, die eine wirksame Behandlung am dringendsten benötigten, weil sie auf andere Therapien nicht mehr ansprachen, sagt Schleuniger. Und es gibt noch weitere vielversprechende Ergebnisse der REFLEX-Studie. Schleuniger: Wir sehen, dass der Krankheitsprozess deutlich gebremst wird. Sowohl die Verengung des Gelenkspalts als auch die Knochenerosionen halbierten sich. Ein weiterer Vorteil ist, dass die Behandlung nur alle 6 bis 12 Monate mit zwei Infusionen erfolgt. Normalerweise werden die Patienten mit derzeitigen Therapien täglich bis wöchentlich behandelt. Basierend auf dieser Studie ist Rituximab heute als einzige B- Zell-Therapie für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen, zunächst für Patienten, die auf die Behandlung mit TNF-Antagonisten nicht ansprechen oder sie nicht vertragen. In den kommenden Jahren sollen die Zulassungsanträge auch für Patienten in früheren Krankheitsstadien eingereicht werden. Nach den überraschenden Behandlungserfolgen gegen rheumatoide Arthritis und den neuen Erkenntnissen über die Bedeutung der B-Zellen bei der Entstehung der Krankheit begannen die Wissenschaftler rasch, ihre Untersuchungen auf weitere Autoimmunkrankheiten auszudehnen. Aus anderen Therapieansätzen war bereits bekannt, dass viele Wirkstoffe gleich gegen mehrere dieser Krankheiten in ähnlicher Weise wirken: So wurde etwa der TNF-Antagonist Infliximab ursprünglich für die Crohn sche Krankheit entwickelt, ist heute aber unter anderem auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Schuppenflechte zugelassen. Und tatsächlich: Auch für Rituximab gibt es bereits Phase-II-Daten zu Multipler Sklerose, sagt Guido 38

41 Magni, globaler Leiter Medizinische Forschung und Medikamentenentwicklung bei Roche in Basel. Die Indikation rheumatoide Arthritis ist nur unser Ausgangspunkt. Und sein Kollege Anthony Manning fügt hinzu: Was wir über das Immunsystem wissen, hilft uns jetzt schon in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Aber die innovativen Behandlungsmöglichkeiten, die daraus entstehen, werden auch Patienten zugute kommen, die an anderen Autoimmunerkrankungen leiden. Tocilizumab in hemmender Aktion Abb. 5 Der therapeutische Antikörper Tocilizumab bindet an den Il-6-Rezeptor. Über dieses Oberflächenmolekül werden verschiedene Immunzellen zu Entzündungsherden rekrutiert. Hoffnung durch Biotechnologie 39

42 Unterdessen ist auch schon ein enger Verwandter von Rituximab in der klinischen Erprobung: Ocrelizumab, ebenfalls ein therapeutischer Antikörper und ebenfalls gegen CD20 auf den B-Zellen gerichtet. Während Rituximab ein so genannter chimärer Antikörper ist, also im Wesentlichen aus menschlichen Anteilen und solchen von der Maus besteht, stammt Ocrelizumab hauptsächlich vom Menschen. Zudem aktiviert der Wirkstoff das Immunsystem auf eine etwas andere Weise. Das hat zwei Vorteile: Erstens können Ärzte den Wirkstoff schneller verabreichen Steve Robson könnte also bei der nächsten Infusion das Buch zu Hause lassen. Und zweitens ist er weniger immunogen, und dürfte daher in der Regel von Patienten noch besser vertragen werden als Rituximab. Urs Schleuniger zu den Perspektiven der Arznei: Eine Phase-III-Studie zum Einsatz bei rheumatoider Arthritis hat Anfang 2007 begonnen, und wir werden die Untersuchungen auf die Autoimmunerkrankungen Lupus erythematodes und Multiple Sklerose ausweiten. Tocilizumab: Eingriff in die Entzündungskaskade Währenddessen wird weltweit an weiteren Wirkstoffen gegen diverse andere Ziele geforscht wobei einige Kandidaten schon kurz vor dem Ziel, der Zulassung, stehen. Ein Beispiel dafür ist der Wirkstoff Tocilizumab. Wie Rituximab ein therapeutischer Antikörper, richtet sich der Wirkstoff gegen ein Molekül, das auf der Oberfläche verschiedener Immunzellen und im Blut zu finden ist: den Il-6-Rezeptor. Der Botenstoff Il-6 wird bei der Entstehung von Entzündungen ausgeschüttet und lockt unter anderem Immunzellen zum Entzündungsherd. Urs Schleuniger erklärt: Tocilizumab hemmt also die ganze Entzündungskaskade, die auf Il-6 basiert. Daher agiert es nicht nur in Knochen und Knorpel, sondern im ganzen Körper und wirkt Blutarmut und Müdigkeit entgegen, ein sehr wichtiger Effekt für die Patienten. Entdeckt und in der frühen Phase entwickelt wurde der Wirkstoff durch den japanischen Partner von Roche, Chugai, der bereits Studien zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der juvenilen Arthritis in Japan abgeschlossen hat. Die Ergebnisse dieser Studien sind viel versprechend: Hier handelt es sich um Daten zur Monotherapie, das muss betont werden, denn die meisten Studien zur rheumatoiden Arthritis testen Wirkstoffe in Kombination mit der Gabe von Methotrexat, sagt Schleuniger. Besonders beeindruckend ist, wie stark die Symptome der mit dem Medikament behandelten Patienten zurückgegangen sind: Dabei handelt es sich um die besten jemals erreichten Werte. Gleichzeitig reduzierte das Medikament 40

43 drastisch die Gelenkzerstörung: Nach einem Jahr gab es im Röntgenbild signifikant weniger Anzeichen dafür. Weitere Wirkstoffe auf dem Weg Rituximab, Ocrelizumab, Tocilizumab die Liste erfolgreicher und viel versprechender therapeutischer Antikörper gegen rheumatoide Arthritis und andere Immunkrankheiten ließe sich durchaus noch erweitern. Doch Fortschritte gibt es auch mit anderen Wirkstoffklassen. Roche testet unter anderem derzeit ein klassisches kleines Molekül, das die so genannte p38- Kinase ein Schlüsselenzym für das Entzündungsgeschehen hemmt. Die Kinase reguliert gleich eine ganze Reihe von Botenstoffen bei Entzündungen, darunter auch die an der Entstehung von rheumatoider Arthritis beteiligten TNF-a, Il-1 und Il-6. Von der Zulassung ist die Arznei jedoch noch einige Jahre entfernt. Dennoch zeigen die umfangreichen Bemühungen, mit denen Forscher weltweit an neuen Therapiemöglichkeiten arbeiten, dass sich Patienten mit Autoimmunkrankheiten wie rheumatoider Arthritis in den kommenden Jahren Hoffnung machen können, ihre Leiden besser in den Griff zu bekommen und möglicherweise sogar auf den Weg der Heilung zu kommen. Hoffnung durch Biotechnologie 41

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45 IV. Rheumatoide Arthritis erkennen Eine ganze Reihe von Symptomen muss zusammenkommen, damit ein Arzt die Diagnose rheumatoide Arthritis sicher stellen kann. Dann sind Patienten jedoch meist schon beeinträchtigt und haben möglicherweise den besten Zeitpunkt für den Therapiebeginn verpasst. Denn je früher die Behandlung beginnt, umso besser kann man die Krankheit kontrollieren. Neue, molekulare Methoden weisen jetzt einen Ausweg aus diesem Dilemma.

46 Neue Wege in der Diagnostik Verdacht, keine Diagnose Schmerzen, geschwollene Gelenke, eingeschränkte Beweglichkeit viele Patienten fühlen sich bereits sehr krank, wenn ihr Arzt ihnen eröffnet, dass sie rheumatoide Arthritis haben. Und das liegt nicht daran, dass die Betroffenen zu spät zum Arzt gingen: Manchmal muss man darauf warten, dass sich genug Krankheit entwickelt, bevor die charakteristischen Anzeichen auftreten, die eine Diagnose erlauben, erklärt Professor Randall Stevens, Gruppenleiter Pharmaentwicklung, Roche Medical Sciences in Nutley, USA. Für die rheumatoide Arthritis wie für viele andere Autoimmunerkrankungen gibt es einfach noch keinen diagnostischen Test. Die Diagnose stützt sich auf Anzeichen und Symptome, auf die ärztliche Untersuchung und Labortests, auf die Krankengeschichte und nicht zuletzt auf Zeit. Dabei sind die ersten Anzeichen, mit denen die Patienten in die Praxen kommen, häufig sogar typisch: Meist sind es Gelenkschmerzen an den Fingern, die in der Tat ein Hauptsymptom der rheumatoiden Arthritis sind aber leider auch vielfältige andere Ursachen haben können. Die gängigen Kriterien, nach denen die Krankheit derzeit diagnostiziert wird, folgen den Empfehlungen des American College of Rheumatology (ACR), und da gehören die Gelenkschmerzen ebenso zu den frühen Anzeichen, wie etwa Morgensteifigkeit, und Gelenkschwellungen. Später kommen Deformationen und die so genannten Rheumaknoten hinzu, bis zu tischtennisballgroßen Verdickungen, die meist in der Unterhaut an mechanisch belasteten Stellen entstehen, aber grundsätzlich fast überall im Körper vorkommen können, so auch in der Lunge und im Herz. Erst wenn eine Mindestzahl an Befunden vorliegt, gilt die Diagnose als gesichert. Patienten im Frühstadium stehen deshalb häufig vor dem Problem, dass der Arzt zwar einen Verdacht aussprechen kann, aber nicht zweifelsfrei feststeht, ob es sich bei ihrem Leiden tatsächlich um eine fortschreitende Autoimmunstörung handelt. Dass das für die Behandlung der Patienten nicht ideal ist, liegt auf der Hand: Wie bei jeder chronischen Krankheit sind auch bei der rheumatoiden Arthritis die Therapieaussichten umso besser, je früher die Krankheit erkannt wird und je eher Ärzte somit eingreifen können. Zeit ist der Schlüsselfaktor, bestätigt Werner Zolg, Leiter R&D Marker Discovery und Proteomics, bei Roche Diagnostics in Penzberg, Deutschland. Wir müssen die Entzündung im Gelenk so früh wie möglich aufspüren, denn der nächste Schritt, 44

47 die Zerstörung der Gelenke, ist kaum mehr umkehrbar. Das belegen auch neuere Studien zur frühen Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Sie haben zumindest für die derzeitigen Standardtherapien etwa mit Methotrexat einen sehr wichtigen Zeitabschnitt herausgearbeitet, das so genannte window of opportunity: Erhalten Patienten eine rechtzeitige Behandlung während dieses frühen Abschnitts, sind die Aussichten auf eine dauerhafte Kontrolle der Beschwerden wesentlich höher als in fortgeschritteneren Stadien. Auch wenn neue Therapien auf der Basis von Biopharmazeutika dieses Zeitfenster nach ersten Erfahrungen deutlich erweitern können, bleibt eine frühe Diagnose für den weiteren Verlauf entscheidend denn was noch nicht geschädigt ist, muss sich auch nicht regenerieren. Jedoch: Die üblichen Diagnoseverfahren mit Röntgenbildern können Veränderungen am Gelenk oft erst nach Jahren aufspüren, klagt Zolg. Mit neueren bildgebenden Verfahren wie Magnetresonanz-Tomographie und Ultraschall-Untersuchungen sehen wir Weichteilveränderungen immerhin oft schon nach Monaten. Doch unsere Hoffnung ist, dass Biomarker die Krankheit schon nach Wochen oder gar Tagen erkennen. Bluttests statt Röntgenaufnahmen Unter Biomarkern versteht man Proteine, die es erlauben, einen gesunden von einem kranken Menschen zu unterscheiden. Grundlage dafür ist die so genannte Proteomik, also der Vergleich der Proteinausstattung verschiedener Menschen: Im Fall von rheumatoider Arthritis sucht Zolg mit seinem Team nach einzelnen Proteinen, die entweder ausschließlich oder in deutlich größerer Menge bei Gesunden oder bei Kranken auftreten. Das Prinzip ist dabei nicht neu: Schon heute werden Blut oder andere Körperflüssigkeiten von Patienten im Labor auf bestimmte Bestandteile untersucht, die auf das Vorhandensein oder Fortschreiten einer Krankheit hindeuten. So bestimmen Ärzte beispielsweise bei Verdacht auf einen Leberschaden die Leberwerte im Blut, und vermuten sie ein Nierenversagen, messen sie im Urin Stoffe wie Creatinin und Harnstoff. Auch bei der Diagnose der rheumatoiden Arthritis werden schon heute Laborparameter herangezogen. Die Blutkörperchen-Senkungs-Reaktion gehört ebenso dazu wie das so genannte C-reaktive Protein. Beide Werte sind allgemein bei Entzündungsvorgängen im Körper erhöht. Neben den klinischen Anzeichen können diese Werte also Hinweise auf eine akute Gelenkentzündung geben. Allerdings ist damit noch nicht der Grund für die schmerzhaften Leiden geklärt. Der Versuch, die Betroffenen Rheumatoide Arthritis erkennen 45

48 Verschiedene Diagnoseverfahren zur Erkennung rheumatoider Arthritis Abb. 1 Magnetresonanz-Tomographie und Ultraschall erlauben es heute, durch rheumatoide Arthritis verursachte Gelenkschäden im Vergleich zur Röntgenaufnahme deutlich früher zu erkennen. mit einem einfachen Labortest frühzeitig und sicher zu identifizieren, ist bislang jedenfalls nur eingeschränkt gelungen. Schon vor 50 Jahren fand man auch bestimmte Autoantikörper im Blut von Patienten mit rheumatoider Arthritis, darunter den so genannten Rheumafaktor (siehe Kapitel III). Dabei handelt es sich um einen Antikörper, der irrtümlicherweise nicht an fremde Strukturen bindet, sondern an körpereigene. Das Besondere am Rheumafaktor: Er bindet andere Antikörper und kann diese zu größeren Ansammlungen verknüpfen, den so genannten Immunkomplexen. Heute ist bekannt, dass dieser Vorgang an der rheumatoiden Arthritis beteiligt ist doch eine eindeutige Diagnose erlaubt der Rheumafaktor trotzdem nicht. Denn zum einen ist nicht bei allen Erkrankten der Rheumafaktor im Blut nachweisbar; offenbar sind die Immunkomplexe kein notwendiger Schritt bei der Entstehung der Krankheit. Und zum anderen ist der Wert auch bei manchen Gesunden erhöht; möglicherweise sind diese Patienten durch andere Faktoren trotz erhöhten Rheumafaktors vor der Krankheit geschützt. Der Rheumafaktor ist daher mit zu vielen Unwägbarkeiten behaftet, um eine eindeutige frühe Diagnose zu erlauben. Nützlich ist er hingegen für die Prognose: Patienten, die immer wieder besonders hohe Werte im Blut aufweisen, leiden in der Regel später auch unter einem schwereren Verlauf der Erkrankung. 46

49 Biomarker: sensitiv oder spezifisch? Das Ziel: eine verlässlichere Diagnose Die Suche nach geeigneten Biomarkern geht also weiter. Unser Hauptaugenmerk liegt auf Substanzen, welche die Erkennung der Erkrankung zu einem früheren Zeitpunkt erlauben, als es heute möglich ist, erklärt Werner Zolg. Tatsächlich sind in den vergangenen Jahren viele neue Kandidaten dafür entdeckt und veröffentlicht worden. Die aufwändigste und letztlich entscheidende Hürde hat jedoch noch keiner dieser Biomarker genommen: die abschließende Validierung, also die Eignungsprüfung jedes einzelnen Kandidaten. Die wichtigsten Kriterien für einen guten Biomarker sind dabei seine Sensitivität und seine Spezifität. Beide Begriffe beschreiben, wie gut der Biomarker Kranke und Gesunde unterscheidet allerdings mit einem wesentlichen Unterschied: Ein sensitiver Marker ist sehr empfindlich und erkennt kranke Personen zuverlässig; dafür schießt er leicht übers Ziel hinaus und erfasst auch hier und da Gesunde. Ein spezifischer Marker dagegen kann sehr genau unterscheiden und schließt Gesunde sicher aus; dafür entgeht ihm der eine oder andere Kranke. Vor einem ähnlichen Problem stehen die Entwickler von diagnostischen Tests. Denn dass Erkrankte nicht als solche erkannt werden (so genannte falsch Negative ), ist in einem Test genauso zu vermeiden wie die Tatsache, dass Gesunde unnötigerweise als krank eingestuft werden ( falsch Positive ). Sensitivität und Spezifität sollten also gleichzeitig möglichst hoch sein und das geht meist nur durch eine Kombination mehrerer Marker. Um dabei die Fähigkeiten der einzelnen Kandidaten überhaupt einschätzen zu können, vergleicht man ihre Sensitivität bei einer standardisierten Spezifität von 95%. Das heißt: Die Forscher suchen diejenige Konzentration eines Biomarkers, bei der er von 100 Gesunden nur fünf fälschlicherweise als krank einstuft. (Marker, die diese Genauigkeit überhaupt nicht erreichen, fallen gleich durch.) Danach wird erfasst, wie empfindlich der betreffende Marker bei dieser Konzentration ist, wie viele von 100 Erkrankten er also richtigerweise als krank erkennt das ist dann die Sensitivität bei 95% Spezifität. Der Rheumafaktor erreicht bei diesem Test lediglich einen Wert von 62,1%. Dieser zentrale Test der derzeitigen Standarddiagnose übersieht also mehr als ein Drittel der Erkrankten. Der Grund: Nicht jeder, der an rheumatoider Arthritis leidet, bildet auch den Rheumafaktor in hoher Konzentration siehe oben. Um verlässlichere Diagnosemöglichkeiten zu finden, hat Roche ein breit angelegtes Forschungsprojekt ins Leben gerufen. Fünf Rheumatoide Arthritis erkennen 47

50 Jahre lang haben wir Daten aus sechs europäischen Ländern gesammelt, in größtmöglichem Umfang, von fast 1500 Patienten mit rheumaähnlichen Erkrankungen, darunter 367 Patienten mit rheumatoider Arthritis, beschreibt Werner Zolg das Programm. Dabei haben wir in jedem einzelnen Patienten alle verfügbaren Biomarker getestet, um die Ergebnisse vergleichen zu können. Nur ein einziger im Blut nachweisbarer Biomarker hat dabei eine bessere Aussagekraft gezeigt als der Rheumafaktor: das so genannte Anti-CCP, ebenfalls ein Autoantikörper, der zuerst von einer niederländischen Arbeitsgruppe entdeckt wurde. Das ist der beste Marker, den wir finden konnten. Er ist dem Rheumafaktor weit überlegen und gilt inzwischen als Leitmarker für die Diagnose der rheumatoiden Arthritis, sagt Zolg. Jetzt testen wir weitere Marker in Kombination mit Anti- CCP, um die Sensitivität und Spezifität des Tests noch weiter zu erhöhen. Ausblick: molekulare Diagnose Eine möglichst frühe und sichere Diagnose ist dabei nur einer der Fortschritte, den sich Wissenschaftler wie Zolg von neuen Biomarkern und deren Kombinationen erhoffen. Denn auch der weitere Fortschritt in der Therapie hängt eng mit Erfolgen bei dieser Suche zusammen: Biomarker sollen in Zukunft auch vorhersagen, welche Medikamente für einen Patienten individuell sinnvoll und erfolgversprechend sind und in welcher Dosierung sie am besten wirken. Denn die rheumatoide Arthritis beruht wie viele andere Krankheiten auch auf dem Zusammenspiel einer ganzen Reihe verschiedener Faktoren. Letztlich führen unterschiedliche Veranlagung, Lebensweise und Umweltbedingungen dazu, dass die Krankheit bei jedem Patienten andere Gründe hat, anders verläuft und damit eigentlich auch anders behandelt werden müsste. So spricht beispielsweise ein gewisser Prozentsatz der Patienten nicht auf die Behandlung mit TNF-Blockern an (siehe Kapitel III). Diese Patienten nehmen heute zumindest eine Zeit lang für sie unwirksame Medikamente ein, müssen dabei möglicherweise erhebliche Nebenwirkungen ertragen und verlieren auch noch wertvolle Zeit, in der die Krankheit fortschreitet und die Gelenke weiter angegriffen werden. Wenn es gelänge, diese Patienten schon frühzeitig mithilfe eines Tests zu identifizieren, könnten Ärzte in diesen Fällen gleich auf andere Behandlungsmöglichkeiten zurückgreifen und dadurch das Fortschreiten der Gelenkschädigung bremsen. 48

51 Früherkennung von rheumatoider Arthritis durch Biomarker Abb. 2 Biomarker sollen künftig helfen, rheumatoide Arthritis früher zu erkennen. Biomarker, die solche Unterschiede voraussagen können, sind daher ebenso gesucht wie jene für eine frühe Diagnose. Man spricht von Stratifikationsmarkern, die Patienten in verschiedene Schichten (engl. stratum = Schicht) unterteilen, welche unterschiedlich auf eine Behandlung ansprechen. Das kann wie im Beispiel der TNF-Blocker eine Alles-oder-Nichts-Entscheidung sein. Häufiger geht es jedoch um die Frage, in welcher Dosis ein Medikament verabreicht werden sollte: Nimmt ein Patient zu wenig, wirkt die Arznei möglicherweise nicht, nimmt er dagegen zu viel, steigt das Risiko schwerer Nebenwirkungen. Ein Beispiel aus diesem Bereich ist der AmpliChip CYP450 von Roche: Der Chip erkennt die wichtigsten Varianten zweier Gene, die am Abbau vieler Arzneimittel beteiligt sind. So bekommt der behandelnde Arzt schon vor Beginn der Therapie wichtige Hinweise darauf, wie schnell der betreffende Patient ein Medikament abbaut und kann die Dosis entsprechend anpassen. Rheumatoide Arthritis erkennen 49

52 Den Krankheitsverlauf vorhersagen Ein drittes Einsatzgebiet von Biomarkern ist die Prognose von Krankheiten. Wie bereits erwähnt, kann etwa der Rheumafaktor in vielen Fällen wichtige Hinweise darauf geben, wie rasch die rheumatoide Arthritis bei einem bestimmten Patienten fortschreiten wird der behandelnde Arzt wird daraufhin die Therapie entsprechend anpassen. Grundlage für die molekulare Prognose der Krankheit ist letztlich das Wissen, dass bestimmte Genvarianten nicht nur mit einer erhöhten Anfälligkeit für die rheumatoide Arthritis einhergehen, sondern auch mit unterschiedlichen Krankheitsverläufen korrelieren. Insbesondere einige rasch voranschreitende Formen der rheumatoiden Arthritis scheinen an bestimmte Genvarianten gekoppelt zu sein an der Unterscheidung dieser Varianten arbeitet die Abteilung Roche Molecular Systems. Sobald hier aussagekräftige Tests zur Verfügung stehen, könnten solche Patienten von einer frühen konsequenten Therapie profitieren. Abb. 3 Ich würde es nicht gegen einen Sechser im Lotto tauschen wollen. Steve Robson setzt die Behandlung mit Rituximab einem Lottogewinn gleich. 50

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