Die Guten und die Bösen ( Inotropika und Mortalität)
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- Minna Dieter
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1 Die Guten und die Bösen ( Inotropika und Mortalität) Ingrid Pretsch Universitätsklinik für Innere Medizin II Kardiologie und Intensivmedizin PMU Salzburg PGC Baden herzwirksame Glykoside Digitalis lanata Chronic inotropic agents Digitalis - Digoxin and others Posphodiesterase III inhibitors - Enoximone - Milrinone - Vesnarinone Calcium-sensitizing agents - Levosimendan - Pimobendan Beta-receptor agonists - Dopamine - Dobutamine 1
2 Phosphodiesterase III - Inhibitoren PDE III Inhibitoren - Wirkungen kardial: positiv inotrop und positiv lusitrop vaskulär: periphere Vasodilatation: arteriell und venös (Vor- und Nachlast-Senkung) koronare Vasodilatation Substanzen: Inamrinon, Milrinon, Enoximon Additive effects of dobutamine and amrinone on myocardial contractility and ventricular performance in patients with severe failure (J. Gage, Circulation 1986;74: ) 2
3 Effect Of Oral Milrinone On Mortality In Severe Chronic Heart Failure (Milton Packer for the PROMISE Study Research Group NEJM, Nov ) 1088 Pat. mit chronischer HI (NYHA III u. IV) 40mg orales Milrinon versus Plazebo 28% 53% Metaanalyse der Cochrane Database 21 randomisierte Studien 17% Mortalitätsanstieg bei chronischer PDE-III-Inhibitoren Einnahme vs. Plazebo (Amsallem, Cochrane Database Syst. Rev. 2005) Intravenöse Gabe von Milrinon OPTIME CHF-Trial (Felker, AM. J Cardiology 2003) Multicenter randomisiert 949 pts. mit dekompensierter Herzinsuffizienz: h i. v. Milrinon vs. Placebo 3
4 OPTIME CHF - Study Erklärung? Direkte toxische Wirkung der erhöhten intrazellulären camp-konzentration auf die Myokardzelle Verstärkung elektrophysiologischer Mechanismen Supraventrikuläre und ventrikuläre Rhythmusstörungen Kombination von PDE-Inhibitoren und Betablocker Hypothese: Betablocker minimieren arrhythmogenes Potential der PDE-Inhibitoren PDE-Inhibitoren ermöglichen Auftitrierung der Betablocker Indikation:? Bridging to transplant bei medikamentös refraktären Patienten 4
5 PDE Inhibitoren und Betablocker Kurzzeitstudie: Metra, JACC pts: Enoximon- od. Dobutamininfusionsgabe vor und nach 9-12 Monaten Carvedilol oder Metoprolol Langzeitanwendungsstudie: Orales Enoximon und Metoprolol ( Shakar, JACC, Vol. 31, No 6, May 1998 ) Combined all positive Inotropic and Beta-Blocker Therapy for Treatment of Refractory Class IV Heart Failure 5
6 Vesnarinon: Quinolon-Derivat: inhibiert PD-Esterasen rascher Natriumionen-Einstrom Effects of Vesnarinone on Morbidity and Mortality in Patients with Heart Failure (NEJM, 329 July 1993, Arthur Feldman) 60mg Vesnarinon (239 pat.) vs. Plazebo (238 pat.) für 6 Monate A DOSE-DEPENDENT INCREASE IN MORTALITY WITH VESNARINONE AMONG PATIENTS WITH SEVERE HEART FAILURE (VEST-Study, J.Cohn, NEJM, Dec 1998) 30mg Vesnarinon (1275 pat.) vs. 60mg Vesnarinon (1275 pat.) vs. Plazebo (1282 pat.) chron. HI (NYHA III od. IV); EF < 30% mean follow up 286 days 12% 23% Beta-Rezeptor-Agonisten (Dopamin, Dobutamin, Ipobamin, Dopexamin) IIaC ESC-Guidelines 2012 IIbC Inotropika nur bei systolisch RR < 85 mmhg IIbC IIbC 6
7 Dobutamin Kurze Halbwertszeit Starker β 1 -Rezeptoreffekt: Ino- und chronotropisch starke Vasodilatation Steigerung des myokardialen O 2 -Verbrauches geringer Abfall des RR Wirkverlust bei Downregulation der β-rezeptoren Dobutamin-Holidays: Symptomverbesserung bis über 30 Tage nach 3 bis 5-tägiger Gabe (5-7,5µg/kg) Colucci, Circulation, 1986 Monrad, Circulation
8 Myokardialer O 2 -Verbrauch Dobutaminstudien für ambulanten, intermittierenden Einsatz Nicht plazebokontrolliert: keine Änderung der Mortalitätsrate 1) Continuous home ambulatory intravenous inotropic drug therapy in severe heart failure: safety and cost efficacy (Sindone AP, Am Heart J 1997, 134:889) 2) Intermittent 6-month low-dose dobutamine infusion in severe heart failure: DICE multicentre trial (Oliva F, Am Heart J 1999, 138:247) 3) intermittent, ambulatory dobutamin infusions in patients with severe congestive heart failure (Krell MS, Am Heart J 1986; 112, 78) Plazebokontrolliert: exzessiver Mortalitätsanstieg!! Intermittent dobutamin in ambulatory outpatients with chronic cardiac failure (abstract). Circulation 1986; 74 (Suppl.II):38 Dies F, Krell MS In-Hospital Mortality in Patients With Acute Decompensated Heart Failure Requiring Intravenous Vasoactive Medications An Analysis From the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE) (W.Abraham, JACC, vol 46, 2005) Patienten mit akuter Dekompensation 8
9 Levosimendan vs Dobutamine for Patients With Acute Decompensated Heart Failure The SURVIVE Randomized Trial (A. Mebazaa, JAMA, 2007, vol. 297) Erklärung des SURVIVE-TRIAL 1. Bei vorherbestehender Herzinsuffizienz und Betablockade niedrigere Mortalität unter Levo 2. Individualisierte Dobutamingabe im Survive Trial. Paracelsus: Dosis facit venenum IPOBAMIN Dopaminagonist: besetzt dopaminerge Rezeptoren 1 und 2 periphere und renale Vasodilatation + milder inotroper Effekt PRIME-II-Trial (Hampton, Lancet 1997, 349) Abbruch nach 1906 Patienten im NYHA III bis IV Mortalität nach 1 Jahr 25% vs. 20% bei Plazebo 9
10 Inotrope Substanzen der Zukunft Istaroxime: Kardiale Myosinaktivatoren: Gen-Transfer: Nitroxyl-Donatoren: Ryanodine-receptor-stabilizer: Etomoxir: Natrium-Kalium ATPase-inhibition + SERCA-activation Acto-Myosin-Crossbridge-activation SERCA-activation SERCA-activation + vasodilatation Ryanodin-Rezeptor-Stabilisierung energetische Modulation 10
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