Hirnmetastasen. 1. Definition und Basisinformation:

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1 Hirnmetastasen 1. Definition und Basisinformation: Die Einbeziehung des Zentralnervensystems und seiner meningealen Hüllen in das Wachstum von Tumoren anderer Organe kann auf zweierlei Weise erfolgen: erstens durch das Übergreifen von Tumoren aus benachbarten Regionen per continuitatem (z.b. von Nasennebenhöhlen und anderen Abschnitten der Schädelbasis nach intrakraniell; von Thorax- u. Abdominalhöhle nach intraspinal), zweitens durch hämatogene Metastasierung. Letztere spielt zahlenmäßig die weitaus größere Rolle, ihr kommt im Rahmen maligner Tumorerkrankungen oft eine verlaufs-entscheidende Bedeutung zu. Die Häufigkeit von hämatogenen Hirnmetastasen bei Krebsleiden und malignen Systemneoplasien wird mit ca. 25% angegeben und stellt somit ein äußerst relevantes Risiko dar. Etwa ein Drittel der intrakraniellen Tumoren im Erwachsenenalter sind Metastasen. Pulmonale Malignome (v.a. kleinzellige Karzinome), Mamma-Karzinome, Tumoren des Gastrointestinaltrakts (v.a. Kolon), malignes Melanom und Nierenkarzinome sind die häufigsten Primärtumoren. Dabei zeigt das maligne Melanom mit einer Inzidenz von ca. 65% die relativ größte Neigung zur ZNS-Metastasierung. 2. Diagnostik: 2.1 Symptome: Die klinische Symptomatologie entspricht derjenigen von schnell wachsenden hirneigenen Tumoren und zeigt keine eigene Charakteristik. Im Vordergrund stehen Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks und/oder progrediente neurologische Herddefizite, abhängig von der Prozesslokalisation. In 15-20% werden epileptische Anfälle als Initialmanifestation beobachtet. Hauptverantwortlich für die rasche Symptom-Entwicklung ist das meist stark ausgeprägte perifokale Ödem. Daneben kann, insbesondere bei infratentorieller Lokalisation, ein Verschlußhydrozephalus zur akuten Hirndruckentwicklung beitragen. Charakteristisch für Hirnmetastasen ist ihre besondere Neigung zu Tumorblutungen, die einen apoplektiformen Verlauf bedingen (v.a. bei MM). Jede neu auftretende neurologische Symptomatik, Hirndruckzeichen oder auch ein Psychosyndrom, sind bei bekannter Malignomanamnese verdächtig auf eine intrakranielle Metastasierung. Bei querschnittsartigem Bild muss natürlich an eine spinale Beteiligung gedacht werden. Der fehlende Herdcharakter und das anfängliche Vorherrschen eher unspezifischer Symptome (Abgeschlagenheit, Kopfschmerz, Erbrechen, kognitive Einbußen), später der oft sehr diffuse neurologische Symptomenkomplex (Hirnnervenlähmungen, Anfälle, verschiedene sensomotorische Defizite), lassen die klinische

2 2 Verdachtsdiagnose der Meningeosis blastomatosa (carcinomatosa, leucaemica) meist wesentlich schwerer stellen. 2.2 Anamnese: Jeder Verdacht auf einen raumfordernden intrakraniellen Prozeß erfordert eine genaue Erhebung der Anamnese (zeitliche und qualitative Symptomentwicklung, Anfalls-Charakteristik, Auftreten klinischer Hirndruckzeichen wie Kopfschmerz, Erbrechen und Bewußtseinsstörung, frühere Tumorerkrankungen oder Hinweise auf ein aktuelles malignes Geschwulstleiden); vom Patienten selbst zu erfragen oder im Falle einer Bewußtseinsstörung als fremdanamnestische Exploration der Angehörigen. 2.3 Körperliche Untersuchung: Die körperliche Untersuchung und Erhebung einfacher klinischer Parameter können beim Hirntumor-Patienten unter Umständen weiteren Aufschluß über die Art der Tumorerkrankung sowie über das Ausmaß der intrakraniellen Drucksteigerung, d.h. die Dringlichkeit therapeutischer Akutmaßnahmen liefern: z.b. reduzierter körperlicher Allgemeinbefund oder Gewichtsverlust bei metastasierendem Grundleiden, dermatologische Stigmata bei bestimmten, mit intrakraniellen Tumoren einhergehenden erblichen, neoplastischen Syndromen (Neurofibromatose, tuberöse Hirnsklerose); RR-Anstieg, Bradykardie und ggf. Atemregulationsstörungen als Zeichen der beginnenden intrakraniellen Druckdekompensation. Daran schließt sich eine Untersuchung der wichtigsten neurologischen Funktionen an, begrenzt auf die präzise und zielgerichtete Prüfung der entscheidenden Funktionssysteme: Bewusstseinslage (Reaktion auf Ansprache, Orientiertheit, Merkfähigkeit); Hirnnervenfunktionen (Pupillenverhalten, Gesichtsfeld, Augenmotilität, mimische Innervation, Schutzreflexe); - Motorik (Gangbild, grobe Kraft, Tonus); - Sensibilität; - Reflexstatus (Muskeleigenreflexe, Pyramidenbahnzeichen); Sprache (spontane Sprachproduktion, Nachsprechen, Wortverständnis); - zerebellare Funktionen (Koordination, Augenbewegungen, Gleichgewicht). In Fällen fortgeschrittener intrakranieller Drucksteigerung und bei Raumforderungen der hinteren Schädelgrube kann der Nachweis einer Nackensteife (Meningismus) auf eine vital bedrohliche Einklemmungsgefahr hindeuten und muß differentialdiagnostisch gegenüber Entzündung oder Blutung in den Liquorraum abgegrenzt werden. 2.4 Labordiagnostik: Blut-Laborwerte, BKS; Routine-Labor sowie Tumormarker Liquoruntersuchungen nur in Ausnahmefällen und nach vorheriger Bildgebung. 2.5 Radiologische Untersuchungen:

3 3 Der Nachweis von Hirnmetastasen ist durch die bildgebende Diagnostik (CT, MRT) sehr leicht geworden. Insbesondere die hohe Sensitivität der Magnetresonanztomographie und ihre Möglichkeit, auch kleinste Metastasen darzustellen, macht diese Untersuchungsmethode unverzichtbar für die Klärung einer eventuellen Multiplizität der intrakraniellen Herde. Typisch ist für beide diagnostischen Verfahren, die immer einen Nativ- und anschließenden Kontrastmittel-Scan erforderlich machen, die Darstellung einer oder mehrerer, meist kugelig konfigurierter Raumforderungen, deren kräftige Kontrastmittel-Aufnahme und ein regelmäßig sehr stark entwickeltes perifokales Ödem. Auch zystische Anteile oder kleinere Einblutungen sind möglich. Für die Abklärung von Schädeldachtumoren sind ebenfalls CT oder MRT die diagnostischen Verfahren der Wahl, da sie die wichtige Frage einer Infiltration von Dura und Hirnoberfläche zu klären helfen. MRT: T1-gewichtet, nativ und nach Gabe von 0,2-0,3 mmol eines paramagnetischen Kontrastmittels (eventuell mit Magnetization Transfer-Puls), etwa Gadopentetatdimeglumin/kg KG, axialer Scan und 2. Ebene: koronar od. sagittal; T2- gewichtet, axialer Scan, fakultativ 2. Ebene; 3-4 mm Schichtabstand; T2*- und Flair- Sequenz sowie funktionelles MRT im Bedarfsfall. CT (nur wenn MRT nicht möglich): axialer Scan, nativ und nach Gabe von 1-1,5 ml KM/kg KG, 4-8 mm Schichtabstand,Weichteil-Fenster Angiographie, FDG-PET nur in besonderen Fällen. 2.6 Endoskopische Untersuchungen: Bei intraventrikulären Prozessen zur bioptischen Gewebespezifizierung. Im Weiteren zur speziellen Organdiagnostik im Rahmen des Primärtumors. 2.7 Zusatzdiagnostik: Röntgen-Thorax; Routine-EKG. Thorax-CT; Skelett-Szintigraphie; Mammographie; Gastro-, Rektoskopie; Schilddrüsen-Sonographie; Becken-CT; ggf. Bronchoskopie /Biopsie (kleinzelliges Ca.?), Ganzkörper-PET, Röntgen-Thorax; Oberbauch- Sonographie. 2.8 Wichtigste Differentialdiagnosen: Die Differentialdiagnose umfasst in erster Linie hirneigene maligne Tumoren (v.a. Glioblastom, auch multizentrisch), daneben das primäre zerebrale Lymphom, anämische oder hämorrhagische Insulte, Hirnabszesse und (selten) Granulome spezifischer, parasitärer oder mykotischer Genese. Insbesondere bei Patientinnen mit Mammakarzinom erlangt die Abgrenzung zum Meningeom gar nicht so selten praktische Relevanz: einerseits besitzen Meningeome und Mammakarzinom- Metastasen ganz ähnliche Charakteristika in der Bildgebenden Diagnostik, andererseits trifft man bei Frauen mit Brustkrebs überdurchschnittlich häufig auf Meningeome.

4 4 - Im Schädeldach: eosinophiles Granulom und andere primäre Knochenprozesse benigner oder maligner Natur. - Bei meningealem Befall: bakterielle oder aseptische Meningitiden. Differentialdiagnostische Überlegungen müssen außerdem berücksichtigen, dass bei ca. 15% aller Patienten mit einem malignen Tumorleiden zeitgleich oder zeitverschieden multiple Primärtumoren auftreten, und dass deshalb der Nachweis eines intrakraniellen Tumors bei einem Patienten mit aktueller oder früherer Tumoranamnese drei verschiedene Deutungsmöglichkeiten zulässt: 1. Metastase des bekannten Malignoms 2. Metastase eines bislang unbekannten Zweitmalignoms 3. maligner hirneigener Tumor. Hirnmetastasen neigen in besonderer Weise zu Tumorblutungen mit apoplektiformer Symptomentwicklung (s.o.). Bei einer spontanen Hirnblutung ist deshalb unter bestimmten Voraussetzungen immer auch an die Möglichkeit eines solchen Geschehens zu denken: Malignom in der Vorgeschichte, atypische Hämatomlokalisation oder -konfiguration, Nachweis eines deutlichen Ödems bereits in den ersten Stunden nach dem akuten Ereignis. Die CT- oder MRT-Diagnostik sollte in diesen Fällen immer auch die Kontrastmittel-Gabe einschließen, die den Nachweis eines evtl. zugrunde liegenden Tumors unterstützt. Die klinische Differentialdiagnose einer neurologischen Symptommanifestation bei Krebspatienten schließt die Entwicklung eines paraneoplastischen Syndroms ein. 3. Stadieneinteilung: Das Auftreten einer zentralnervösen Filia oder Metastasierung beinhaltet ein generalisiertes Krebsleiden. Die abgeleitete Therapie ist palliativ. 4. Therapie: 4.1 Chirurgische Therapie: Ziele der Operation von Hirnmetastasen sind: Sicherung der histologischen Klassifikation bei Verdachtsfällen, Verbesserung der neurologischen Funktionen oder Beseitigung einer vital bedrohlichen Raumforderung, potentiell kurative Behandlung bei solitären Metastasen eines therapeutisch kontrollierten Primärtumors. Unter bestimmten Umständen ist auch bei multiplen Hirnmetastasen eine Operationsindikation gegeben: Bei jüngeren Patienten und bei günstiger Gesamtprognose des primären Tumorleidens kann die Extirpation von zwei oder

5 5 mehreren, günstig gelegenen und in einer Sitzung erreichbaren Metastasen sinnvoll sein. Unter folgenden Umständen sollte nicht operiert werden: - Primärtumor nicht kontrolliert und Überlebensprognose < ½ Jahr, fortgeschrittenes Stadium des Tumorleidens mit Multiorganbefall und stark reduziertem Allgemeinzustand. - Multiple und nicht in einer einzigen Operation angehbare Hirnmetastasen, - Zu erwartende hohe Operationsmorbidität durch Lokalisation in tief gelegenen Hirnabschnitten (z.b. Hirnstamm, Stammganglien) oder in eloquenten Arealen (z.b. Sprach-, Motorkortex). - Außerdem auch bei den hoch strahlensensiblen Metastasen bestimmter Primärtumoren (kleinzelliges Bronchialkarzinom, Lymphome, Keimzelltumoren). Spezielle operative Techniken bei Hirnmetastasen sind: Die stereotaktische Probeentnahme zur histologischen Sicherung inoperabler oder aus anderen Gründen primär zur Bestrahlung vorgesehener Filiae. Die Anlage eines Ommaya-Reservoirs zur intrathekalen Applikation von Zytostatika (z.b. bei Meningeosis blastomatosa) oder zur intermittierenden Entlastung zystischer Metastasen. Die Implantation einer Liquorableitung (Shunt) bei Okklusiv-Hydrozephalus. Diese ist jedoch nur dann sinnvoll, wenn die zugrunde liegende, anderweitig nicht operable Hirnmetastase einer Radiatio zugänglich und das primäre Tumorleiden unter Kontrolle ist. Als alleinige Palliation im fortgeschrittenen Stadium der Krebserkrankung halten wir die Shuntanlage bei einer Hirnstamm- oder Kleinhirnmetastase nicht für indiziert. 4.2 Chemotherapie: Die Chemotherapie hat bei Hirnmetastasen kaum eine Bedeutung. Sie ist den Metastasen hoch chemosensitiver Malignome im Falle multipler intrakranieller Absiedelung oder bei fortgeschrittenem Tumorstadium vorbehalten. 4.3 Strahlentherapie: Die Strahlentherapie ist bei der Behandlung von Hirnmetastasen eine ebenfalls wichtige Behandlungsmethode. Nach der Resektion von Hirnmetastasen verbessert eine postoperative die lokoregionäre Kontrolle (Gesamtdosis Gy bei einer wöchentlichen Fraktionierung von 5 x 2-3 Gy). Bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen, bei denen eine neurochirurgische Resektion nicht in Frage kommt, wird eine alleinige durchgeführt.

6 6 Bei Vorliegen von 1-3 Hirnmetastasen kann alternativ zur Operation mit nachfolgender eine primäre mit lokaler Dosisaufsättigung größerer Metastasen erfolgen. Hier werden die besten Therapieergebnisse mit einer Kombination aus und Operation oder und radiochirurgischer Dosisaufsättigung erzielt. Alternativ ist unter Berücksichtigung der Gesamtsituation auch eine alleinige radiochirurgische Behandlung möglich (Gesamtdosis Gy in einer Fraktion). Je nach Histologie des Primärtumors muss bei diesem Vorgehen jedoch bei bis zu 45% der Patienten mit einem intrakraniellen Rezidiv gerechnet werden, das zu einem späteren Zeitpunkt dann doch eine Ganzhirnradiatio erforderlich macht. Aufgrund der hohen Inzidenz von Hirnmetastasen wird beim kleinzelligen Bronchialkarzinom auch ohne Nachweis von Hirnmetastasen eine als adjuvante prophylaktische Therapiemaßnahme durchgeführt, sofern sich eine komplette Remission des Primärtumors durch die Induktionschemotherapie erzielen ließ. (Gesamtdosis 30 Gy in niedrigen täglichen Einzeldosen von 2 Gy). Neben der konventionellen Bestrahlung wird heute in einigen Zentren zur primären Behandlung von Hirnmetastasen die Strahlenchirurgie eingesetzt (stereotaktische Einzeit-Bestrahlung am Linearbeschleuniger, Gamma-Knife). Die hiermit erzielten Behandlungsergebnisse erscheinen der mikroneurochirurgischen Exstirpation vergleichbar. 4.4 Supportive Behandlungen In fortgeschrittenen Stadien der Tumorprogression und der neurologischen Funktionseinbußen (Hemiparese, Aphasie) ist die symptomatische antiödematöse Therapie mit Kortikoiden (Dexamethason: 2x2 mg bis 4x4 mg) nicht selten noch über mehrere Wochen oder Monate in der Lage, die Lebensqualität in einem erträglichen Rahmen zu stabilisieren. 4.5 Zusatztherapien: Bei Hirnmetastasen von malignen Melanomen sind vereinzelt Interferon-γ Applikationen angewendet worden. Eine wesentliche Verbesserung der Gesamtprognose konnte damit nicht erzielt werden.

7 7 4.6 Flow-Chart-Therapie: Bekannter Primärtumor Bekannter Primärtumor Grunderkrankung kontrollierbar Mehr- oder Multiorganbefall 3 Hirnmetastasen > 3 Hirnmetastasen Lokale Therapie wenn Karnofsky > 70% und Überleben > 3 Monate ggf. lokale Aufsättigung Operation operabel Große Metastasen Infratentorielle Metastasen Radiochirurgie inoperabel Metastasen < 15cm³ Kleinzelliges Karzinom

8 8 Unbekannter Primärtumor Primärtumor unbekannt Verdacht auf primäres ZNS-Lymphom Kein ZNS-Lymphom Stereotaktische Biopsie Chemotherapie ggf. Strahlentherapie Operabel und 3 Metastasen Operation Histologie Inoperabel oder > 3 Metastasen Stereotaktische Biopsie alternativ Primärtumorsuche Histologie Primärtumorsuche Systemische Therapie Systemische Therapie 5. Verlaufskontrolle und Remission: Die klinische und prognostische Bedeutung der Hirnmetastasen wird in erster Linie vom Verlaufscharakter des zugrunde liegenden malignen Tumorleidens bestimmt. Nach Therapie der Metastase entscheidet sich das Schicksal des Patienten in der Regel außerhalb des Schädelraums, durch Progress des Primärtumors oder metastatischen Befall weiterer Organe. Die Nachsorge orientiert sich deshalb hauptsächlich an den für den jeweiligen Tumor spezifischen Empfehlungen zur Überwachung dieser beiden Aspekte. Neurologischen Funktionseinbußen wird durch häusliche Krankengymnastik, Logo- oder Ergotherapie, im Falle einer günstigen Gesamtprognose auch im Rahmen einer stationären Rehabilitationsbehandlung entgegengewirkt. Da Hirnmetastasen, insbesondere ohne postoperative Nachbestrahlung bzw. nach alleiniger Strahlentherapie, eine nicht geringe lokale Rezidiv-neigung aufweisen und außerdem immer auch mit weiterer hämatogener Absiedelung im Schädelinnenraum zu rechnen ist, sind regelmäßige CT- oder MRT-Nachkontrollen in 4- bis 6-monatigen Abständen erforderlich.