Stellenwert der HIPC beim Ovarialkarzinom

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1 Stellenwert der HIPC beim Ovarialkarzinom J. Sehouli Direktor der Klinik für Gynäkologie Charité Comprehensive Cancer Center Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs (EKZE) Charité/ Campus Virchow-Klinikum Universitätsmedizin Berlin Sehouli 2012

2 Tumorbefallmuster 214 Patientinnen mit primären Ovarialkarzinom (FIGO III/IV) Peritoneum 76% Lymphknoten 68% Kolon 52% Diaphragma 44% Mesenterium 36% Aszites >500mL 30% Dünndarm 27% Bursa omentalis 12% Sehouli et al, Journal of Surgical Oncology, 2009

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4 Prognostic Significance of Peritoneal Cancer Index in advanced ovarian cancer after complete cytoreductive surgery K. Gasimli, E.I. Braicu, R. Chekerov, R. Richter, J. Sehouli

5 A= OS Serous histology Mucinous histology Parameter HR 95%-CI p-value HR 95%-CI p-value Age [10yrs] 1.15 (1.09, 1.22) < (0.98, 1.43) ECOG 2 vs (1.05, 1.43) (1.01, 3.87) FIGO IIIC-IV vs. IIB-IIIB 1.50 (1.29, 1.75) < (0.65, 1.88) grading G2/3 vs. G (1.26, 2.21) (0.99, 3.84) residual tumor 1-10 mm vs. 0 mm 2.16 (1.84, 2.54) < (1.35, 4.29) residual tumor > 10 mm vs mm 1.16 (1.03, 1.31) (0.62, 1.65) Ascites yes vs. no 1.36 (1.20, 1.55) < (0.85, 2.40) B = PFS Does surgery improve prognosis in any histo-type? Age [10yrs] 1.09 (1.04, 1.14) (0.95, 1.32) ECOG 2 vs (0.92, 1.23) (0.79, 2.92) FIGO IIIC-IV vs. IIB-IIIB 1.50 (1.32, 1.71) < (0.74, 2.03) grading G2/3 vs. G (1.26, 2.03) (0.92, 3.12) residual tumor 1-10 mm vs. 0 mm 2.07 (1.81, 2.37) < (1.46, 4.30) residual tumor > 10 mm vs mm 1.22 (1.10, 1.36) (0.69, 1.72) Ascites yes vs. no 1.25 (1.12, 1.40) < (0.88, 2.31) mucinous histo-type overrules most other prognostic factors complete resection is almost the only remaining prognosticator in mucinous OC tumor reduction to 1-10mm was benefitial in serous OC only du Bois et al, Cancer, 2009

6 Randomisierte Studien: Vergleich i.v. versus i.p. in der first-line Behandlung des Ovarialkarzinoms Study Identifier / Year published Control Regimen Experimental Regimen Target population N of pts SWOG/GOG-104 (Alberts et. al. 1996) Cisplatin 100 mg/m 2 IV Ctx 600 mg/m 2 IV q 3 weeks x 6 Cisplatin 100 mg/m 2 IP Ctx 600 mg/m 2 IV q 3 weeks x 6 Stage III < 2 cm residual 546 Greek (Polyzos et al. 1999) Carbo 350 mg/m 2 IV Ctx 600 mg/m 2 IV q 3 weeks x 6 Carbo 350 mg/m 2 IP Ctx 600 mg/m 2 IV q 3 weeks x 6 Stage III < or > 2 cm residual 90 GONO (Gadducci et. al. 2000) Cisplatin 50 mg/m 2 IV Ctx 600 mg/m 2 IV Epidox 60 mg/m 2 IV q 4 weeks x 6 Cisplatin 50 mg/m 2 IP Ctx 600 mg/m 2 IV Epidox 60 mg/m 2 IV q 4 weeks x 6 Stage II-IV < 2 cm residual 113 GOG-114/SWOG (Markman et. al. 2001) Cisplatin 75 mg/m 2 IV Tax 135 mg/m 2 (24 hr) IV q 3 weeks x 6 Carbo AUC 9 IV q 28 x 2 Cisplatin 100 mg/m 2 IP Tax 135 mg/m 2 (24 hr) IV q 3 weeks x 6 Stage III < 1 cm residual 462 Taiwan (Yen et. al. 2001) Cisplatin 50 mg/m 2 IV Ctx 500 mg/m 2 IV Epi/Adr 50 mg/m 2 IV q 3 weeks x 6 Cisplatin 100 mg/m 2 IP Ctx 500 mg/m 2 IV Epi/Adr 50 mg/m 2 IV q 3 weeks x 6 Stage III < 1 cm residual 118 GOG-172 (Armstrong et. al. 2006) Cisplatin 75 mg/m 2 IV Tax 135 mg/m 2 (24 hr) IV q 3 weeks x 6 Tax 135 mg/m 2 (24 hr) IV Cisplatin 100 mg/m 2 IP Tax 60 mg/m 2 IP on day 8 q 3 weeks x 6 Stage III < 1 cm residual 415

7 Große Studien zur Intraperitonealen Chemotherapie Study/Gro up/author Stage/re sidual disease No pts Arms Median PFS (m) Median OS (m) P (OS) HR GOG- WO104/SG (Alberts) III, < or =2 cm. 546 IP: CDDP ip, CTX IV vs IV: CDDP iv, CTX iv ip 41 iv ( ) GOG- 114/SWOG (Markman) III, < or = 1 cm. 462 IP: carbop AUC 9, taxol iv, CDDP IP vs IV: CDDP iv, taxol iv 28 ip 22 iv 63 ip 52 iv ( ) GOG-172 (Armstrong) III, < or = 1 cm. 417 IP: taxol iv, CDDP ip, taxol ip vs 23,8 ip 65,6 ip IV:CDDP iv and taxol iv 18,3 iv 49,7 iv

8 IP Therapie: GOG 172 /SWOG [Armstrong et al. N Engl J Med 2006] FIGO III Tu 1 cm 210 Pat. 205 Pat. Cisplatin 75 mg/m² iv q21 x 6 Paclitaxel 135 mg/m² 24h iv Paclitaxel 135 mg/m² 24 h iv d1 Cisplatin 100 mg/m² ip Paclitaxel 60 mg/m² ip d8 q21 x 6 nicht signifikant, 18,3 vs. 23,8 Monate signifikant, 49,7 vs. 65,6 Monate

9 Regional hyperthermia in conjunction with chemotherapy for peritoneal carcinomatosis Cho et al 2008, Int. J. Hyperthermia; Fotopoulou et al 2009, Int. J. Hyperthermia Thermal parameters in 327/393 heating sessions according to applicator

10 Chemotherapeutic agents combined with regional abdominal hyperthermia Caelyx 47.2% Topotecan 13.9% Treosulfan 5.6% Paclitaxel 5.6% Gemcitabine 5.6% Carboplatin 16.6%

11 Percent survival Percent survival Survival in ovarian cancer patients after chemo + regional abdominal hyperthermia 150 Progression Free Survival 150 Overall Survival 100 n= PFS months OS Months Fotopolou et Sehouli, 2009

12 Percent survival Results V: Complete resection in PC and non PC-pts with ROC Harter et al, Annals Surg Oncol 2009 No Yes months p =0.96, HR: 0.98 (95%CI: )

13 Impact of peritoneal carcinosis on survival in tumorfree operated patients peritoneal p=0.099 carcinomatosis at TCS in tumorfree operated patients median OS 95%-CI yes no Total Fotopoulou et Sehouli, 2011

14 Mortality: 0-10% Morbidity (Grade 1/2): 3-70% Morbidity (Grade 3/4): 0-40%

15 And the Winner is?

16 Was ist der Einfluss der Operation? 4-10h Was ist der Einfluss der einen Applikation? 0.5-2h Was ist der Einfluss der postoperativen Therapie 3-6 Monate (2160h- >4320h) Was ist der Einfluss der Erhaltungstherapie? Monate Was sind die Einflusse auf das PFS; OAS; QoL? X + y + z = +?

17 (Sehr/Zu) viele offene Fragen Welche Substanz (en)? Welche Applikationsdauer? Welche Temperatur? Bei welcher Indikation? Wie in das multimodale Langzeit -Konzept einzubetten?

18 Towards randomized trials of cytoreductive surgery using peritonectomy and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for ovarian cancer peritoneal carcinomatosis Chua et al, 2009 In the landmark study by Armstrong et al. [2], only 40% of patients randomized into the IP arm tolerated the full course of the treatment, with numerous patients receiving an incomplete chemotherapy regime. So, what regimen is really standardized and validated in ovarian cancer? The major barrier to success in such a trial is the ability to accrue sufficient patient numbers. What percentage is the effect of hyperthermia, what percentage of radical surgery? Patients who are presenting for complete cytoreductive surgery and HIPEC may not be willing to partake in being randomized into a non- HIPEC arm. But what are the predictive marker? Financial difficulties in running such a trial as they are less likely to be supported by pharmaceutical companies who favour drugs to be administered systemically rather than loco-regionally. But there are other resources (see LION, DESKTOP-III).

19 ASCO 2010 IP-CAT-OC-02 Screening Treatment with catumaxomab EOS Post Study Phase EOPS 150 µg surgery 50 µg 20 µg 10 µg 10 µg -14 to * Days (relative to surgery) Months (after surgery) catumaxomab dosis: 10 µg intraoperatively on day µg intraperitoneal infusion over 3 hours EOS = end of study EOPS = end of post study phase

20 HIPEC beim Ovarialkarzinom Keine Phase III Studie In kleinen Phase I/II Studien sehr heterogene Regime und Kollektive interessanter Ansatz, keine Alternative zum etablierten Standard, Phase III wünschenswert.

21 Stellungsnahme der AGO Kommission OVAR zum Einsatz der HIPEC (Hypertherme intraperitoneale Chemotherapie) beim primären und rezidivierten Ovarialkarzinom Philipp Harter, Sven Mahner, Felix Hilpert, Ingo Runnebaum, Olaf Ortmann, Alexander Mustea und Jalid Sehouli für die Kommission Ovar der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Zusammenfassend existieren bisher keine Daten, die eine Verbesserung des progressionsfreien oder Gesamtüberlebens durch die zusätzliche Durchführung einer HIPEC zur zytoreduktiven Operation gezeigt haben. Ebenso kann aufgrund der vorliegenden Daten die erhöhte operative Komplikationsrate nicht dahingehend bewertet werden, dass die HIPEC als sicher durchführbar einzustufen sei. Beim Ovarial-, Tuben, oder primären Peritonealkarzinom soll die HIPEC daher nicht außerhalb von prospektiven kontrollierten Studien weder in der Primär- noch in der Rezidivtherapie durchgeführt werden. Diese klare Empfehlung gegen den Einsatz der HIPEC ist so auch in der aktuellen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie das Ovarialkarzinom im interdisziplinären Konsensus formuliert.

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23 Höret nicht auf zu fragen!