24. Aerzte-Fortbildungskurs in Klinischer Onkologie. Thomas Cerny und Marie Claire Desax Onkologie / Hämatologie St.Gallen

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1 24. Aerzte-Fortbildungskurs in Klinischer Onkologie»Orphan Problems» in der klinischen Onkologie: Pneumopathie / Pneumonitis Thomas Cerny und Marie Claire Desax Onkologie / Hämatologie St.Gallen thomas.cerny@kssg.ch

2 Pneumophatie durch Onkologika Zunehmend häufiger diagnostiziert (zt bis ca 20%) Patho-Mechanismus wenig untersucht Auftreten idiosynkratisch Dosisabhängigkeit selten: zb Bleomycin Meist reversibel nach Absetzen bezw. Steroiden Todesfälle bekannt Rauchen/COPD/O2 als prädisponierende Faktoren DD: Infektiös-Kardial-Thromboembolisch.. Mikroangiopathisch, post Radiotherapie incl Recall, andere Medikamente..

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4 Pneumotoxische klassische Onkologika Weitere: Gemcitabine Oxaliplatin Irinotecan/Topoeca n Alimta UpToDate 2014

5 Lungentoxische Molecularly targeted agents: Nibs + Mabs Gefitinib/Erlotinib 0,8% (Typ II Pneumozyten EGFR+), 6% Raucher, cave Asiaten Bortezomib 5% Dyspnoe (grad 3/4, auch Todesfälle in Japan) Carfilzomib 29-34% Dyspnoe/PAH/Herzinsuffizienz Lenalidomid 10% Pneumonitis, 5% grad 3/4 Imatinib/Dasatinib/Nilotinib/Bosutinib: 15-30% lymphozytäre Pleuritis Sunitinib/Sorafenib: sehr selten (0,44%) aber davon 41% fatal Crizotinib: schwere Fälle 1,6% Lapatinib: 1 Fall bisher von Interstitieller Pneumonitis (Lap mit Xeloda) UpToDate 2014

6 Lungentoxische Molecularly targeted agents: Nibs + Mabs Trametinib: MEK1 u 2 Inhibitor: 2% meist spät (160d) Temsirolimus 2% incl grad 3/4, Everolimus: 8-14% grad 3, NSCLC: 38% Bevacizumab: komplex: Blutung, TE-Fistel und Thromboembolismus Cetuximab <1% Panitumumab <1%, einige Todesfälle postmarketing warning 2011 Trastuzumab : <1% interstitielle Pneumonie incl ARDS Rituximab: 8%, R-CHOP bis 14% UpToDate 2014

7 Typische Symptome/Befunde der Pneumopathie durch Onkologika Dyspnoe Trockener Husten Leistungsintoleranz Subfebrilität-Febrilität Ruhetachykardie Pleuritische Schmerzen Restriktive Ventilationsstörung Subakute bis chronische Formen Auftreten jederzeit: nach Tagen oder Jahren* Matsuno Resp. Reasearch 2012

8 Diagnostik der Pneumophatie durch Onkologika HR-CT beste Diagnose Methode HR-CT ca 45% prädiktiv für Histotyp der DILD PET zu empfindlich und unspezifisch* Bronchoskopie: DD andere Ätiologie BAL: typische lymphozytäre Alveolitis, auch Neutrophile ev Eosinophile in BAL BAL: Meist CD-8 +T-Zellen (bei MTX: CD-4) Kein pathognomonischer Test bekannt *Yamane Ann Nucl Med 2008

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10 Open Respir Med J. 2012; 6: Radiologic examples of drug induced interstitial lung disease, for example. Unspezifische Interstitielle Pneumonie.

11 Open Respir Med J. 2012; 6: Radiologic examples of drug induced interstitial lung disease, for example. Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie.

12 Open Respir Med J. 2012; 6: Radiologic examples of drug induced interstitial lung disease, for example. Gewöhnliche interstitielle Pneumonie.

13 Präsentation der Pneumophatie durch Onkologika Interstitielle Pneumonitis DILD (Drug induced Interstitial Lung Disease) Organisierende Pneumonie Diffuser Alveolarschaden Nich-kardiogenes Lungenödem Eosinophile Pneumonie Alveolar Hämorrhagie Nicht thomboembolische pulm Hypertonie Thromboembolische Pneumopathie

14 Fall: 72j Mann, Hodgkin IIIBS, ABVD: trockener Husten, Fieber, Anstrengungsdyspnoe, feine basale RG s Bronchskopie: Chron.hämorhagische Bronchitis, BAL: lymphocytäre Alveolitis, verminderte CD4/CD8 Ratio MCD 01/13 vorher 07/12

15 Fall Beispiel: Gemcitabine/Paclitaxel Lungentoxizität 59j F. Urothelkarzinom der Blase: 2.line Gemcitabine/Paclitaxel (1.line Carboplatin/Gemcitabine) asymtomatisch, normale LUFU, Bronchoalveoläre Lavage: Lymphocytose CT Scan 07/13 Danach Therapie: 20mg Prednison kontinuierlich und Wiederaufnahme Gem-Taxol MCD

16 MCD 07/13 Steroids 10/13

17 Gemcitabine Gemcitabin Lungentoxizität: % in retrospectiver datenanalyse (Joerger M, Gunz A, Speich R, Pestalozzi BC. Gemcitabine-related pulmonary toxicity. Swiss Med Wkly Schwere interstielle Pneumopathie in 1 to 2%. Fatale Verläufe bekannt. Biopsie zeigt interstitielle Pneumonitis (Pavlakis N, et al. Fatal pulmonary toxicity resulting from treatment with gemcitabine. Cancer 1997;80: ). MCD

18 R-CHOP UpToDate 2014 R-CHOP: nach 5 Zyklen Vermutlich Rituximab Steroidsensitiv Inzidenz: 8%* Rechallenge nicht empfohlen* Todesfälle bekannt *Liu Leuk Lymphoma 2008

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20 Fall Beispiel: Everolimus 63j F MBC (os, hep) Vorher: Goserelin, tamoxifen, letrozole, exemestan, paclitaxel, capecitabine, pazopanib, fulvestrant, neu: Everolimus: trockener Husten, Fieber, basale RG s, erhöhtes CRP MCD 08/13

21 Fall Beispiel: Everolimus BAL: Lymphocytose (36%), vermehrt neutrophile Granulozyten (17%), normale CD4/CD8 Ratio. Therapie: Stopp Everolimus Prednisone 100 mg täglich MCD Stopp Everolimus 08/13 Th: Prednisone 09/13

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23 Case Report: Cis/Pemetrexed und Erhaltung 56j Frau mit MLC 01/14 11/13 MCD

24 Case Report: Pemetrexed BAL: mild lymphocytosis (30%), mild neutrophil granulocytosis (31%), minimal elevated eosinophils (3%) Therapy: antibiotics, prednisone 1 mg/kg daily MCD

25 Pathologie der Pneumophatie durch Onkologika Direkter Schaden: Pneumozyten/Alveolar Kapillaren Freie O2-Radikale (Bleo, MitoC; MTX) Systemische Zytokine (zb Gemzar) Gestörte Reparatur: EGFR-Inhibitoren (zb Gefitinib) Immunmechanismen: T-Zell reguliert aber AB-mediiert Fibrose mit Infiltraten Mononukleärer Zellen Atypische Typ 1 Pneumocyten vermehrt Vaskulitische Veränderungen Lymphozyten>Neutrophile >Eosinophile in BAL Vermehrt TGF-beta, TGF-Beta, IL-1Beta

26 Fall Beispiel : Methotrexat Therapie: Stopp MTX, Leucovorin Rescue, Prednison 1 mg/kg Bronchoskopie und BAL: Leicht erhöhte neutrophile Granulozyten (keine Lymphocytose) Lungenfunktion: Tiffeneau index 0.76, reduziertes FEV1, VC und FVC; DLCO nur 36% MCD

27 Fallbeispiel: Methotrexat 66j M, seropositive RA, MTX 15 mg sc/wo, Kreatininanstieg, MTX Serumspiegel normal, Symptome: Gewichtsverlust, Huste, Sbubfebrilität, Panzytopenie, Mukositis MCD

28 Fall Beispiel: Iscador 68j Mann, metastatisierendes (pul) Nierenzell Karzinom sowie, metastastisierendes (os) Prostata Karzinom Vorangehende Therapie: Pazopanib, Goserelin, Neu : Iscador (neu) Symptome: Ansgtrengungsdyspnoe MCD

29 Fall Beispiel: Iscador Lungfunktionstest: Leicht verminderte DLCO BAL: Milde Lymphocytose (50%), erhöhte CD4/CD8 Ratio 4.7; keine maligne Zellen Therapie: Stopp Iscador MCD

30 Case Report: Iscador MCD After discontinuation

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32 : 1. Pulmonray toxicity associated with antineoplastic therapy: molecularly targeted agents p Pulmonray toxicity associated with antineoplastic therapy: Cytotoxic agents p1-13