Charakteristika von Patienten mit Metallimplantatallergie

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1 Aus der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Ludwig-Maximilians-Universität München Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Th. Ruzicka Charakteristika von Patienten mit Metallimplantatallergie Dissertation zum Erwerb des Doktorgrades der Humanmedizin an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität zu München vorgelegt von Ramona Robrecht aus Duisburg Jahr 213

2 Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität München Berichterstatter: Prof. Dr. med. Peter Thomas Mitberichterstatter: PD Dr. med. Jörg Hausdorf Mitbetreuung durch den promovierten Mitarbeiter: Dr. rer. hum. biol. B. Summer Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. M. Reiser, FACR, FRCR Tag der mündlichen Prüfung:

3 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Einführung Allergietypen Allergiediagnostik Metalle als häufige Spättypallergie-Auslöser Nickel (Ni) Chrom (Cr) Kobalt (Co) Metallimplantate Häufigkeit der Implantation von Hüft- und Knieendoprothesen Implantatmaterialien Probleme nach Implantation Fallbeispiel Implantatallergie bei Kniegelenksendoprothese Ziele der Arbeit Materialien und Methoden Patientenkollektiv Implantatallergiesprechstunde Art des Patientenkollektivs Fragebogen Art der Durchführung Art der Fragen Auswertung Einholen ergänzender Informationen Epikutantest Material und Ablesung Dokumentation und deren Verwertung Epikutantestsubstanzen Lymphozytentransformationstest (LTT) Material und Durchführung Testsubstanzen Auswertung Verlaufsfragebogen Konzept des Verlaufsfragebogens Durchführung der Verlaufsbefragung Befragungsparameter Datenverarbeitung und Statistik Auswertung Verwendete Programme Ergebnisse Ergebnisse der Erstvorstellung Charakteristika des Patientenguts Daten aus der fragebogengestützten Anamnese Ergebnisse der Allergiediagnostik Vergleichende Beurteilung von Metallunverträglichkeit/-sensibilisierung Vergleichende Beurteilung von Atopie und Metallunverträglichkeit/ -sensibilisierung

4 4.1.6 Vergleichende Beurteilung von positiven Epikutantestreaktionen auf Knochenzementkomponenten von Patienten mit/ohne zementierte Metallimplantate Geschlechtsabhängige Verteilungsmuster bei Fragebogen-/Testparameter Altersabhängige und implantatabhängige Verteilungsmuster der Fragebogenantworten und Testergebnisse Ergebnisse der Verlaufsbefragung Wichtige Charakteristika der teilnehmenden Patienten Art und Häufigkeiten der Beschwerden bei den befragten Patienten Gehhilfenbenutzung und Medikamenteneinnahme Entwicklung der Beschwerden bei Erstvorstellung und Verlaufsbefragung: global sowie mit bzw. ohne Revisionsoperation Geschlechtsabhängige Verlaufsentwicklung Altersabhängige Verlaufsentwicklung Patienten mit Unverträglichkeit weiterer Metallimplantate Zahnmaterialunverträglichkeit Verlaufsbeobachtung an einem speziellen Kollektiv Beschwerdenverlauf und Metallsensibilisierung/Metallunverträglichkeit bei Patienten mit Knieprothesen und Revisionsoperation (n = 4) Beschwerdenverlauf und Art der Implantatlegierungen bei 4 Patienten mit revidierten Knieprothesen Art der Legierung vor und nach Revisionsoperation bei 24 Patienten mit einer Besserung und Vorhandensein/Fehlen einer Metallunverträglichkeit Art der Legierung vor und nach Revisionsoperation bei 24 Patienten mit einer Besserung und mit/ohne Metallsensibilisierung Diskussion Diskussion der Erstvorstellung Charakteristika des Patientenguts Daten aus der fragebogengestützten Anamnese Ergebnisse der Allergiediagnostik Vergleichende Beurteilung von Metallunverträglichkeit/ sensibilisierung Vergleichende Beurteilung von Atopie und Metallunverträglichkeit an der Haut/Metallsensibilisierung Geschlechtsabhängige Verteilungsmuster bei Fragebogen-/Testparameter Altersabhängige und implantatabhängige Verteilungsmuster bei Fragebogen-/ Testparameter Diskussion der Verlaufsbefragung Beschwerdenverlauf und Patientencharakteristika Beschwerdeverlauf bei 4 Patienten mit Knieendoprothesen-Revision Ausblick Zusammenfassung Anhang Danksagung Literaturverzeichnis

5 1. Einleitung 1.1 Einführung Parallel zu der immer älter werdenden Gesellschaft nehmen degenerative Erkrankungen des Bewegungsapparates und traumatische Frakturen insbesondere auf dem Boden vorbestehender Osteoporose zu. Im Jahre 23 fand man deutschlandweit die Arthrose, welche die häufigste Ursache des endoprothetischen Gelenkersatzes darstellt, in Fällen als eine der Entlassungsdiagnosen [91]. Bei Frauen ist die Arthrose sogar -nach der Spontangeburtdie häufigste Ursache einer stationären Behandlung [91]. Dies wird auch einen steigenden Bedarf an prothetischem Gelenkersatz bedingen. In der Regel werden Endoprothesen gut vertragen. Typische Komplikationen wie z.b. Infekte oder mechanische Fehlstellung sind seit langem bekannt und gut untersucht. Bei der seltenen Metallunverträglichkeit im Sinne einer Typ-4-Sensibilisierung hingegen sind viele Aspekte noch unklar. Angesichts des steigenden Bedarfs an Metallendoprothesen sollte man sich jedoch auch diesem Problem stellen, da es an Bedeutung zunehmen könnte. Daher ist es sinnvoll, Strategien zur Identifizierung von Patienten mit allergiebedingter Implantatunverträglichkeit zu entwickeln. 1.2 Allergietypen Allergische Reaktionen werden nach Coombs und Gell in vier verschiedene Typen unterteilt [46]: Soforttypreaktion (Typ 1) Diese Reaktion beruht auf einer Interaktion von überwiegend löslichen Proteinen, die als Allergene wirken, und IgE-Antikörper, welche auf der Oberfläche von Mastzellen oder Basophilen gebunden sind und bei Allergenkontakt die rezeptorgebundenen IgE-Antikörper vernetzen. Dies führt zu einer Freisetzung von Substanzen wie Histamin oder TNF, sowie zur Bildung von Leukotrienen/Prostaglandinen und proallergischen Zytokinen wie IL-4 oder IL- 5. Beispiele für diesen Allergietyp sind allergische Rhinitis, Urtikaria oder der anaphylaktische Schock. Zytotoxische Reaktionen (Typ 2) Eine Typ-2-Reaktion wird über IgG-Antikörper vermittelt, die mit Antigenen auf der Zelloberfläche reagieren. Diese Antigene können sowohl Zellkomponenten wie das Rhesus- D-Antigen oder Basalmembranbestandteile sein, als auch körperfremde Stoffe wie an Erythrozyten gebundene Medikamente. Durch Komplement und Phagozytosemechanismen treten dabei zytotoxische Reaktionen auf. Bei IgG-Antikörpern gegen bestimmte Oberflächenrezeptoren kann auch die Signalübertragung gestört werden. Medikamenten oder Rhesus-D induzierte Hämolysen sind für diese Art der Immunreaktion ein Beispiel. Immunkomplexreaktionen (Typ 3) Auch hier stehen IgG-Antikörper im Vordergrund. Diese richten sich aber -anders als bei der Typ-2-Reaktion- nicht gegen Antigene auf Zelloberflächen, sondern gegen lösliche Antigene. 3

6 Dabei bilden sich aus Antigen und Antikörper Immunkomplexe, welche lokal oder systemisch eine Granulozyten-/Monozytenaktivierung bewirken, welche wiederum eine Gefäß- und/oder Gewebsschädigung hervorrufen. Komponenten von Bakterien oder Viren können so z.b. eine Endokarditis auslösen. Weitere Beispiele sind die Alveolitis aufgrund inhalierter Allergene oder die Serumkrankheit nach entsprechend injizierten Seren. Spättypreaktionen (Typ 4) Im Zentrum dieser Immunreaktion stehen antigenspezifische T-Lymphozyten. Diese werden durch antigenpräsentierende dendritische Zellen, Monozyten oder Makrophagen stimuliert und setzen daraufhin Zytokine frei, die proinflammatorisch wirken. Als Resultat zeigt sich eine lokale Zellinfiltration. Da die Reifung zu antigenspezifischen T-Lymphozyten Zeit benötigt, tritt die Reaktion auf das Allergen speziell in der Sensibilisierungsphase erst nach Tagen ein. Allergene sind z.b. Metallionen oder andere niedermolekulare Substanzen, die sich an körpereigene Proteine binden und so zum Vollantigen werden. Klinisch zeigt sich hierbei das kontaktallergische Ekzem. Auch die Tuberkulinreaktion mit ihren pseudolymphomartig und gruppiert stehenden Papeln ist eine Reaktion vom Spättyp. 1.3 Allergiediagnostik Der erste und sehr wichtige Schritt für eine zielführende Allergiediagnostik ist die Anamnese. Diese soll Aufschluss über das Beschwerdebild, die beschwerdeauslösende Situation und die berufliche und private Exposition geben. Bei der körperlichen Untersuchung wird vor allem nach möglicherweise allergisch bedingten Befunden speziell an Haut und Schleimhäuten gesucht. Die Verdachtsdiagnose, die sich aus der Anamnese und der körperlichen Untersuchung ergibt, kann dann mittels eines Allergietests verifiziert werden, sofern beim Patienten keine Kontraindikationen (wie Schwangerschaft oder schwere Allgemeinerkrankungen) bestehen. Bei den Allergietestungen kann man In-vivo- von In-vitro-Testungen unterscheiden. Ein Invivo-Test bei Verdacht auf Spättypallergie ist der Epikutantest. Hierbei werden Testsubstanzen standardisiert am Rücken des Patienten über zwei Tage appliziert. Lässt sich eine Ekzemreaktion auslösen, so wurde bei klinischer Relevanz der Verdacht bestätigt. Zur genauen Durchführung dieses Tests siehe Speziell zur Abklärung von Soforttypreaktionen dient der Pricktest, bei dem Allergenlösungen in die angeritzte Haut gelangen. Über Provakationstests können Allergene am Zielorgan (z.b. Nase, Bronchien) bezüglich ihrer klinischen Relevanz geprüft werden. Zu den In-vitro-Testungen gehören die IgE-Bestimmung oder der Lymphozytentransformationstest (LTT), welcher die T-lymphozytäre Sensibilisierung vom verzögerten Typ gegen bestimmte Substanzen misst (siehe 3.4.1). Die In-vitro-Testungen sind allerdings nicht so aussagekräftig wie die In-vivo-Testungen, da sie oft methodisch anfällig sind und immer auf ihre klinische Relevanz geprüft werden müssen [46;96]. 4

7 1.4 Metalle als häufige Spättypallergie-Auslöser Klassische klinische Manifestation einer Spättypallergie ist das allergische Kontaktekzem. Zu den typischen Auslösern gehören Metalle. Eine Sensibilisierung lässt sich mit dem Epikutantest nachweisen. Eines der wichtigsten und häufigsten Allergene ist Nickel. Ebenfalls wichtig, wenn auch seltener Auslöser kontaktallergischer Reaktionen, sind Kobalt und Chrom. Diese drei Metalle sind auch Bestandteil der Standardreihe des Epikutantests [132]. Andere Metalle wie Molybdän, Mangan, Vanadium oder Titan lösen vermutlich wesentlich seltener eine kutane Metallsensibilisierung aus und sind dadurch auch nicht in der Standardreihe vertreten. Für letztere Metalle gibt es dementsprechend noch immer keine idealen Testpräparationen [39]. Nickel, Kobalt und Chrom hingegen sind als häufige Auslöser von Kontaktallergien besser untersucht Nickel (Ni) Nickel ist ein silbernes Metall; Nickelsalze sind wasserlöslich. Liegt Nickel in anderer Form (z.b. oxidiert) vor, so ist es wasserunlöslich. Der Mensch nimmt Nickel mit dem Trinkwasser oder der Nahrung auf. Anreicherungen in der Nahrungskette sind nicht bekannt, auch wirkt es weder in Tieren noch in Menschen kumulativ toxisch. Es gibt zwar eine akute Nickelvergiftung, diese wird aber fast immer auf Nickelcarbonyl zurückgeführt [5]. Die renale Ausscheidung von Nickel geschieht schnell [8]. Nickel ist in Form von metallischen, atemwegsgängigen Stäuben, Sulfiden, Oxiden oder Carbonaten ein bekanntes Karzinogen [87]. Der Kontakt zu metallischen Nickelfestkörpern scheint das Krebsrisiko jedoch nicht zu erhöhen [5]. Nickel ist das Metall mit dem höchsten Sensibilisierungspotential. Große epidemiologische Studien wie KORA oder MONICA zeigen Nickelsensibilisierungsraten von 13,1% bzw. 9,9% in der Allgemeinbevölkerung. Bei Ekzempatienten sind im Laufe der Jahre mittlere Raten zwischen 12,3% und 17,2% (Informationsverbund dermatologischer Kliniken, IVDK) ermittelt worden [9;11;12;125;132]. Nickelsensibilisierungen werden häufig durch den Kontakt mit Modeschmuck verursacht, was auch erklärt, warum Frauen unter 5 mit 27,8% bis 3,3% besonders häufig betroffen sind [132]. Aufgrund dieser hohen Sensibilisierungsraten wurde die europäische Nickelverordnung eingeführt, welche eine Freisetzung von <,5µg/ cm 2 / Woche bei Gebrauchsgegenständen mit längerem Hautkontakt vorschreibt [73] Chrom (Cr) Chrom ist ein Element, das meist in seiner stabilsten, trivalenten Form vorliegt. Es wird z.b. für den Metabolismus von Insulin benötigt. Es kommt aber auch in hexavalenter Form vor, welche ein starkes Oxidans und ein bekanntes Karzinogen ist. Es hat irritative Wirkungen auf die Haut und wirkt allergisierend. Auch trivalentes Chrom kann sensibilisierend wirken, wenn auch schwächer [3]. Chrom bleibt länger im Körper als Nickel oder Kobalt und kann so leicht akkumulieren [8;86]. In der Industrie wird Chrom beispielsweise zum Korrosionsschutz, zur Holzimprägnierung und beim Ledergerben verwendet [87]. Hinsichtlich der Chrom-Sensibilisierung zeigen große epidemiologische Studien wie KORA oder MONICA Raten von,8% bis 1,1% in der Allgemeinbevölkerung. Bei Ekzempatienten 5

8 sind Sensibilisierungsraten zwischen 3,9% und 5,3% (IVDK) beschrieben worden [9;11;12;125;132] Kobalt (Co) Kobalt ist ein überwiegend 2- oder 3-wertig vorliegendes Element. Es ist ein essentielles Spurenelement, welches im Vitamin B12 enthalten ist [4]. In der Medizin findet Kobalt in Form von radioaktiven Isotopen in der Strahlentherapie und Nuklearmedizin (Schillingtest) Anwendung [22]. Kobalt wird schnell über den Urin ausgeschieden [118]. Bei Nierenversagen akkumuliert es jedoch und wirkt dann zytotoxisch [2]. Kobalt ist auch ein bekanntes Kontaktallergen. In der Allgemeinbevölkerung liegt die Kobaltsensibilisierungsrate zwischen 1,5% und 2,4%. Die Kobaltsensibilisierungsrate liegt bei Ekzempatienten gemäß IVDK zwischen 4,6% und 7,1% [9;11;12;125;132]. 1.5 Metallimplantate Häufigkeit der Implantation von Hüft- und Knieendoprothesen Pro Jahr werden in Deutschland mehr als 145. Hüft- und 125. Knieendoprothesen implantiert. Weltweit wird die Anzahl der prothetisch ersetzten Gelenke auf 1,5 Mio. geschätzt [76;112;116]. Unter optimalen Bedingungen (moderne Implantatsysteme, OP- Technik, Erfahrung des Operateurs) können dabei 1-Jahres-Überlebensraten von >9% erreicht werden [1]. Das schwedische Hüftendoprothesenregister hat beispielsweise in seiner Stellungnahme von 25 mitgeteilt, dass nach 1 Jahren noch 92,7% aller Patienten ihre erste Hüftendoprothesen besaßen [66]. In einer Untersuchung von Drees et al. mussten sich nach 15 Jahren mehr als 1% der Patienten einer Revisionsoperation unterziehen [28] Implantatmaterialien Während Osteosynthesematerialien aus Metall(legierungen) bestehen, gibt es bei den Gelenkendoprothesen verschiedene Kombinationen wie Metall-Metall-Paarungen, Metall- Polyethylen(PE)-Paarungen [21;37] oder -im Bereich der Hüftendoprothetik- eine Keramik- PE-Paarung [116]. Bei der Frakturbehandlung werden meist Titan- oder Edelstahlosteosynthesen benutzt. Dies können unter anderem hochlegierte Chrom-Nickel-Stähle sein, die z.b. ca. 18 Gew.% Chrom, bis zu 33 Gew.% Nickel und ca. 3 Gew.% Molybdän enthalten [116]. In der Endoprothetik -speziell für Knieendoprothesen- werden meist Kobaltbasislegierungen eingesetzt. Diese enthalten laut Norm ISO 5832[6;79]: 18-3 Gew.% Chrom 3-69 Gew.% Kobalt -1,5 Gew.% Molybdän meist <1, aber auch 9-37 Gew.% Nickel <,75-8 Gew.% Eisen <,15-2,5 Gew.% Mangan -16 Gew.% Wolfram und 6

9 <1-3,5 Gew.% Titan Kobaltbasislegierungen haben eine hervorragende Verschleißbeständigkeit, wodurch sie für die Endoprothetik prädestiniert sind. Bei temporären Osteosynthesen haben sie gegenüber Titan oder rostfreien Stahl jedoch keinen Vorteil. Der Nickelanteil ist mit 1-35 Gew.% in manchen Osteosynthesematerialien hoch, was das Risiko einer allergischen Reaktion birgt. Ein Nickelgehalt von bis zu 3, Gew.% muss nicht namentlich erwähnt werden [6]. Nickelanteile in Implantaten unterliegen auch im Gegensatz zu Gebrauchsgegenständen nicht der Nickeldirektive [116]. Titanlegierungen bestehen meist aus Titan-Aluminium-Vanadium, Titan-Aluminum-Niob oder Reintitan [15]. Sie kommen als α- und β-legierungen vor und haben einen Titananteil von mindestens 87 Gew.%. Begleitmaterialien sind meist 6 Gew.% Aluminium und 4 Gew.% Vanadium oder 7 Gew.% Niob. Es gibt aber auch Legierungen mit Molybdän (12-15 Gew.%), Zirkon (6 Gew.%) oder Eisenanteilen (2 Gew.%) [116]. In Titanwerkstoffen unterschiedlicher Lieferanten und Hersteller waren geringe Nickelanteile von,12-,34 Gew.% nachweisbar; Jodidtitan hingegen ist gemäß Schuh et al. praktisch nickelfrei (,2 Gew.%) [15]. Ein Nachteil gegenüber den Kobaltbasislegierungen ist jedoch der stärkere Abrieb. Um Korrosion und Abrieb vorzubeugen, werden zunehmend Oberflächenbeschichtungen eingesetzt [8;89]. Allerdings muss mit beschichteten Prothesen sorgfältig umgegangen werden, da die Oberflächenbeschichtung abplatzen kann und die sehr harten Partikel den Verschleiß sogar beschleunigen können [116]. Metallische Abriebpartikel können zu aseptischer Lockerung führen, und es besteht die Möglichkeit einer Sensibilisierung. Des Weiteren wurden Nickel-, Kobalt- und Chromabriebpartikeln In-vitro zytotoxische Effekte zugeschrieben [9;8]. Die Diskussion über toxische Effekte wurde durch die Beobachtung von Pseudotumoren bei manchen Formen von Metall-Metall Hüftoberflächenersatz-Endoprothesen neu entfacht [24;92;93] Probleme nach Implantation Komplikationen nach einer Implantation können zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten und sich bereits während des stationären Aufenthalts zeigen oder sich durch ein frühes Implantatversagen auszeichnen. In einer Studie über frühe stationäre postoperative Komplikationen bei primären Kniegelenksimplantationen wurden 11,3% allgemeine Komplikationen beschrieben. An speziellen Komplikationen gab es bei 2,9% der Patienten ein Hämatom, 1,8% erlitten kardiovaskuläre Komplikationen, 1,2% eine tiefe Beinvenenthrombose, 1,2% eine Lungenembolie sowie,8% eine Infektion und,3% eine Pneumonie [19]. Eine Vielzahl von Ursachen kann zu Endoprothesenversagen führen, wie Fehlpositionierung, Infekte oder Implantatfrakturen. Schon 22 nannten Sharkey et al. in ihrer Übersicht aber Reaktionen auf Abriebpartikel/aseptische Lockerung als häufigsten Grund für Revisionsoperationen [16]. Dies entspricht auch anderen Publikationen [1;28;66;74;78;116]. Die Daten des Schwedischen Hüftendoprothesenregisters zeigen ebenfalls, dass die aseptische Lockerung mit 74,9% das größte Problem darstellt. Eine Dislokation war mit 7,3% und eine tiefe Infektion mit 7,2% Grund einer Revisionsoperation. Ferner waren Frakturen (5,7%), technische Mängel (2,6%), Implantatfrakturen (1,5%), Schmerzen (,3%) und Sonstiges (,5%) Ursache einer Revisionsoperation [66]. Andere Studien gaben den Anteil der aseptischen Lockerung als Ursache einer Revisionsoperation mit 44% [1] bzw. ca. 33-5% [74] an. Die aseptische Lockerung wird meist als Folge der Reaktion auf Abriebpartikel gesehen [11;28;43;61;91]. Makrophagen-dominierte Fremdkörperreationen werden mit den beobachteten Osteolysen in Verbindung gebracht. Polyethylen-Abriebpartikel -aber auch Metallpartikel- 7

10 werden dementsprechend oft in großer Zahl in periimplantärem Gewebe gesehen. Metallpartikel und -ionen verteilen sich aber auch im Organismus [2;8;91;122]. Von verschiedenen Autoren wurden die bei manchen Patienten beschriebenen periimplantären lymphozytären Infiltrate als Hinweis auf eine spezifische Immunantwort interpretiert [6;21;131]. Metallsensibilisierung wurde bei komplikationsbehafteter Endoprothetik beschrieben [21;45;51-53;85;116], von vielen Autoren aber auch als Befund ohne wesentliche Signifikanz eingestuft [18;37;116]. 1.6 Fallbeispiel Implantatallergie bei Kniegelenksendoprothese In dieser Kasuistik [119] wird eine 6jährige Patientin vorgestellt, die nach Knieendoprothetik weiterhin lokale Schmerzen hatte und eine deutliche Bewegungseinschränkung. Schließlich trat auch ein Ekzem am operierten Knie auf. Die Bakteriologie des Gelenkpunktats war unauffällig und der CRP-Spiegel im Serum nicht erhöht. Der Prothesensitz war regelrecht. Bei der Beschwerdenabklärung ergab sich eine Chrom-Kontaktallergie. Da das Knieendoprothesenmodell der Patientin als identisches Design, aber mit einer Multilayer- Oberflächenbeschichtung durch denselben Hersteller angeboten wurde, erfolgte eine Wechseloperation mit diesem hypoallergenen Implantat. Da kurz nach der Revision das Ekzem verschwand und keine Schmerzen bei guter Beweglichkeit auftraten, schlossen die Autoren auf das Vorliegen einer Implantatallergie. Dieses Beispiel zeigt, dass nach Ausschluss von Differentialdiagnosen wie Infekt oder mechanische Ursachen eine gefundene Metallallergie mit Einsatz allergenarmer/-freier Implantattypen betroffenen Patienten helfen kann. 8

11 2 Ziele der Arbeit Diese Arbeit beschäftigt sich mit Aspekten der Metallimplantatunverträglichkeit. Es sollen am Beispiel von Patienten der Implantatallergiesprechstunde Charakteristika von Implantatunverträglichkeit -speziell zu Allergiekomponenten- hinterfragt werden. Es werden die Daten der Epikutantest(ECT)-ergebnisse zu potentieller Metall-Kontaktallergie, die Metall-Reaktivität im Lymphozytentransformationstest (LTT) sowie eine fragebogengestützte allergologische und beschwerdenorientierte Anamnese ausgewertet. Zu den Fragen der Arbeit gehören: 1. Wie häufig sind Metallkontaktallergie und Metall-LTT-Reaktivität bei den Patienten? 2. Gibt es einen Allergie-Hintergrund bei den Patienten? Wie sehen hier speziell der Allergiehintergrund und die Angabe zu kutaner Metallunverträglichkeit aus? 3. Gibt es einen Einfluss durch das Geschlecht und Alter oder Häufung bei bestimmten Implantattypen ( Knie-/Hüftendoprothetik/Osteosynthesen)? 4. Wie erging es Patienten der Sprechstunde nach Revisionsoperationen? Hatte eine vorab gefundene Metallsensibilisierung einen Einfluss? 9

12 3 Materialien und Methoden 3.1 Patientenkollektiv Implantatallergiesprechstunde An der Klinik für Dermatologie und Allergologie in München haben sich in der Allergologieabteilung ab dem Jahre 22 auch Patienten vorgestellt, die Hauterscheinungen und andere Beschwerden in Assoziation mit Metallimplantaten entwickelt haben. Die Anzahl dieser Patienten nahm im Laufe der Zeit zu. Sie werden über eine spezielle Implantatallergiesprechstunde betreut. Bei diesen Personen werden neben dem Erheben einer Anamnese und dem Durchführen einer Hautinspektion auch noch ein Epikutan- und ein Lymphozytentransformationstest durchgeführt. Des Weiteren wird bei den Patienten eine fragebogengestützte Anamnese durchgeführt (siehe 3.2 und 7). Anhand der Ergebnisse dieser Tests wird dann die Frage einer Implantatallergie weiter bewertet. Bei klinischen und/oder labortechnischen Hinweisen auf eine Implantatunverträglichkeit findet eine enge Zusammenarbeit mit Orthopäden und Materialtechnikern statt, um dem Patienten eine bestmögliche weitere Versorgung zu bieten. Außerdem stehen -bei aus orthopädischer Sicht nötigen Revisionsoperationen- die Testergebnisse zur Entscheidung bezüglich der Implantatmaterialien zur Verfügung Art des Patientenkollektivs Die in der vorliegenden Arbeit verwendeten Daten stammen von Patienten aus den Anfangsjahren der Implantatallergiesprechstunde. Diese Patienten kamen im Zeitraum von 22 bis 25 in die Dermatologische Klinik zur Abklärung einer möglichen allergiebedingten Implantatunverträglichkeit. Das Kollektiv umfasst 13 Patienten, 41 Männer und 62 Frauen. Die Altersspanne liegt zwischen 29 und 86 Jahren. 64 Patienten hatten eine Knie-, 23 eine Hüftprothese und 16 Patienten sonstige Implantate. Unter sonstige Implantate fielen überwiegend Osteosynthesematerialien wie Schrauben, Nägel oder Platten, aber auch andere künstliche Gelenke (künstliches Kiefer- oder Sprunggelenk) Weitere Charakteristika des Patientenguts sind unter Kapitel 4 dargestellt. 3.2 Fragebogen Art der Durchführung Der Fragebogen zu Metallverträglichkeit wurde seit 22 eingesetzt. Er wurde den Patienten bei Erstvorstellung ausgehändigt und von ihnen selbstständig ausgefüllt. Im Laufe 1

13 der Datenerhebung wurde er zweimal modifiziert. Die zuletzt 25 gültige Version ist im Anhang, Kapitel 7, dargestellt Art der Fragen Für die Fragen wurden meist Auswahlantworten (zum Ankreuzen) mit Platz für ergänzende Freitextantworten angegeben. Der Anteil der Auswahlantworten ist von der Erstversion bis zur zuletzt verwendeten Fragebogenversion wegen der besseren Handhabbarkeit stark gestiegen. Der erste Teil des Fragebogens bezog sich auf die eigene Vorgeschichte und umfasste folgende Punkte: Art des Berufs und Möglichkeit der berufsbedingten Metallexposition Rauchgewohnheiten Medikamenteneinnahme Operation und evtl. Komplikationen Bezüglich des Metallimplantats wurde gefragt nach: Lokalisation des Metallimplantats Körperseite des Metallimplantats Verwendete Materialien Möglicher Einsatz von Knochenzement Art der implantatassoziierten Beschwerden Die Allergieanamnese umfasste: Heuschnupfen Asthmaerkrankung Hautausschläge aufgrund von Medikamenten, Nahrungsmitteln, Metallen, Bienen-/Wespenstichen, Gummi oder Sonstigem Über Tage persistierende örtliche Reaktionen auf Insektenstiche Bereits durchgeführte Allergiediagnostik und deren Ergebnisse Der zweite Teil des Fragebogens befasst sich mit der Familienvorgeschichte bezüglich möglicher allergischer Erkrankungen: Heuschupfen Asthmaerkrankungen Allergische Hautausschläge bzw. Unverträglichkeitsreaktionen (auf Nahrungsmittel, Medikamente oder Bienen-/Wespenstiche) Über Tage persistierende örtliche Reaktionen auf Insektenstiche Auswertung Aus der Fülle der im Fragebogen erfassten Informationen wurde nach Rücksprache mit einer Mitarbeiterin des Instituts für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (IBE) eine Auswahl von Kernfragen zur weiteren Analyse herangezogen. Die hier ausgewählten Parameter (siehe folgend) wurden -je nachdem ob sie in Excel oder SPSS festgehalten warenauf unterschiedliche Weise verarbeitet. Dies ermöglichte sowohl eine genaue, deskriptive Auswertung als auch eine statistische Auswertung mittels Vierfeldertafeln, die durch zu kleine Fallzahlen von Merkmalsausprägungen verfälscht werden würde. Auch diese Vorgehensweise erfolgte gemäß der Beratung durch eine IBE-Mitarbeiterin. Es folgt eine Auflistung der Parameter und die Beschreibung ihrer Auswertung: 11

14 Alter der Patienten Hier wurde eine Beschreibung mittels folgender statistischer Größen vollzogen: Median Mittelwert Standardabweichung Minimum Maximum Spannweite Weiterhin wurden Altersgruppen gebildet, die bei der Auswertung in SPSS Hinweise auf Häufungen in bestimmten Altersschichten liefern sollten. Die drei Altersbereiche umfassen jeweils 2 Jahre: 28 bis 47 Jahre (Altersgruppe 1) 48 bis 67 Jahre (Altersgruppe 2) 68 bis 87 Jahre (Altersgruppe 3) Geschlecht Weiblich bzw. männlich. Rauchgewohnheiten Alle Raucher sowie Exraucher fallen hierbei in die Kategorie ja. Alle Nichtraucher, die auch nie geraucht haben, in die Kategorie nein. Unklare Angaben wurden in SPSS zu nein gezählt, ansonsten in der Kategorie unbekannt aufgeführt. Medikamenteneinnahme Alle Patienten, die zum Zeitpunkt des Fragebogens Medikamente einnahmen, wurden als ja gewertet, alle anderen fielen unter nein. Unklare Angaben wurden in SPSS zu nein gezählt, ansonsten als eigene Kategorie aufgeführt. Eine frühere Medikamenteneinnahme wurde hierbei nicht berücksichtigt. Metallimplantat Die Metallimplantate wurden in drei Kategorien eingeteilt: Knieendoprothese ( Kniegelenk ) Hüftendoprothese ( Hüftgelenk ) Sonstiges (darunter fallen sowohl Osteosynthesematerialien wie Schrauben, Platten, Nägel oder Kirschnerdrähte als auch Gelenkprothesen mit einer anderen Lokalisation wie z.b. im Sprunggelenk oder Kiefer) Um die Auswertung in einer Vierfeldertafel von SPSS zu ermöglichen, wurden die drei Metallimplantattypen jeweils einzeln in die Kategorien vorhanden und nicht-vorhanden untergeteilt. Knochenzement Es wurden die Kategorien zementiert und unzementiert vergeben, wobei sich diese Kategorie immer auf das problembehaftete Implantat bezieht. In der Deskription wurde das Merkmal Knochenzement in fünf Ausprägungen unterteilt: Gelenkprothese zementiert Gelenkprothese unzementiert Mehrere Gelenkprothesen, betroffenes Gelenk zementiert Mehrere Gelenkprothesen, betroffenes Gelenk unzementiert Verwendung von Knochenzement unklar 12

15 Atopische Erkrankungen Unter atopische Erkrankungen fallen Heuschnupfen, allergisches Asthma und atopisches Ekzem (Neurodermitis). Nach Heuschnupfen und allergischem Asthma wurde explizit gefragt, während die Diagnose atopisches Ekzem nur aus den Patientenakten zu entnehmen war. (Bei späteren Fragebogenversionen war dies explizit erfragt worden.) Unabhängig davon, welche und wie viele der atopischen Erkrankungen genannt wurden, wurde dieser Parameter als ja gewertet sobald einer der drei genannten Punkte auf einen Patienten zutraf. Gab es keinerlei Hinweise in den Patientenakten und wurden die betreffenden Fragen verneint oder nicht beantwortet, so wurde dies als nein gewertet. In der deskripten Statistik gab es außerdem die Kategorie unklar. Art der Beschwerden Die Beschwerden wurden folgendermaßen zusammengefasst: Ekzem, Rötung Schwellung, Erguss Bewegungseinschränkungen Schmerzen Sonstiges Jede dieser Merkmalsausprägungen wurde mit ja oder nein bewertet. Unter Sonstiges fielen Beschwerden wie Lockerung, Entzündung oder Juckreiz. Eine genaue Aufstellung der sonstigen Beschwerden findet sich im Kapitel Ergebnisse. Bekannte kutane Metallunverträglichkeit Unter bekannte Metallunverträglichkeiten fielen in erster Linie Hautreaktionen auf Modeschmuck, Jeansknöpfe, Uhrarmbändern u.ä., die vom Patienten berichtet wurden. Ferner zählten hierzu auch positive Reaktionen auf Metalle (z.b. Nickel, Kobalt oder Chrom) bei früheren Epikutantestungen. Die Einteilung erfolgte in ja und nein; die beschreibende Statistik hatte zusätzlich die Kategorie unbekannt. Nicht zur Auswertung herangezogene Parameter Etliche Parameter des Fragebogens wurden in der vorliegenden Arbeit nicht ausgewertet, da erst größere Fallzahlen abgewartet werden sollten bzw. diese als weniger zielführend eingestuft wurden Einholen ergänzender Informationen Der Fragebogen ist von 83 der 13 Patienten komplett ausgefüllt worden, bei den übrigen 2 Patienten fehlten noch einige Angaben. Hinzu kommt, dass unterschiedliche Fragebogenversionen im zeitlichen Verlauf verwendet wurden. Aus diesem Grund wurden nach Abschluss der Datensichtung die noch fehlenden Informationen unter Zuhilfenahme von alten Patientenakten und Telefongesprächen soweit wie möglich ergänzt. Die Patienten, mit denen ein Telefongespräch geführt wurde, wurden zu Beginn des Gesprächs darauf hingewiesen, dass eine telefonische Auskunft freiwillig ist und die gemachten Angaben vertraulich behandelt werden. Durch die Patientenakten und die Telefongespräche konnten die fehlenden Daten weitgehend vervollständigt werden. 13

16 3.3 Epikutantest Material und Ablesung Beim Epikutantest wird unter standardisierten Bedingungen als Provokationstest an der Haut die Reaktion auf ausgewählte Testsubstanzen im Hinblick auf eine Spättypallergie (Ekzemreaktion) beurteilt. Hierbei werden diese Substanzen in einer Finn Chamber auf kleine Hautareale aufgebracht und unter Zuhilfenahme von Pflasterstreifen auf den oberen Teil des Rückens neben der Wirbelsäule fixiert. Die Pflasterstreifen werden nach 48 Stunden entfernt und die Reaktion wird nach 48 und 72 Stunden, wenn möglich auch nach 144 Stunden beurteilt. Die Ablesung der Hautreaktionen sollte durch Personen mit langjähriger Erfahrung erfolgen, da die Abgrenzung zu irritativen (toxischen) Reaktionen teilweise sehr schwierig ist. Vor Beginn der Testung sollte die Haut frei von entzündlichen Veränderungen sein. Auch Medikamente, die auf das Immunsystem einwirken, UV-Strahlung und ekzematöse Veränderungen an anderen Körperstellen beeinflussen das Ergebnis [59]. Für die Epikutantestung wurden in der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Universität München Standardreihen der Firma Hermal, teils auch Substanzen der Firma Hal benutzt (Hal-Allergie GmbH, Kölner Landstr.34a, 4591 Düsseldorf; Hermal, Scholtzstraße 3, Reinbek zwischenzeitlich Firma Almirall Hermal) Dokumentation und deren Verwertung Die Dokumentation der Epikutantestablesung geschieht über ein standardisiertes EDV- Programm des IVDK (Informationsverbund dermatologischer Kliniken). Dabei werden als Beurteilungskriterien festgehalten: Art der Reaktion negativ (-) einfach positiv (+) zweifach positiv (+ +) dreifach positiv (+ + + ) fraglich irritativ N.T. (X) Tabelle M 1: Dokumentationslegende des Epikutantests Beschreibung Keine Reaktion erkennbar Erythem, Infiltrat, evtl. diskrete Papeln Erythem, Infiltrat, Papeln, Bläschen dichtstehende Papeln, Infiltrat, konfluierende Bläschen nur Erythem, kein Infiltrat Seifeneffekt, Ringeffekt, Blase, Nekrosen Nicht getestet wegen Testart bzw. anderen Gründen Die Patienten bekamen im Anschluss an die Testung einen Allergiepass, in dem die positiv getesteten Substanzen aufgeführt waren. In dieser Arbeit wurden alle positiven Reaktionen an einem oder mehreren der drei Ablesungstage sowie zusätzliche oder nachgetestete Substanzen, die im Allergiepass eingetragen waren, als positive Epikutantestreaktion gewertet. Als negative Reaktionen galten alle fraglichen, irritativen oder negativen Reaktionen. Lagen keine Ergebnisse zu den Substanzen vor, so wurden diese Patienten in der SPSS-Auswertung unter der Rubrik negativ geführt; in der deskriptiven Statistik gab es für diese Fälle noch die zusätzliche Rubrik unbekannt. 14

17 Da die Anzahl der positiven Reaktionen pro Substanz im Patientenkollektiv teilweise sehr gering war, wurden für die statistische Auswertung in SPSS Substanzgruppen gebildet. In der einen Gruppe befinden sich alle im Epikutantest benutzten Implantatmetalle, in der anderen Gruppe alle Knochenzementbestandteile. Eine Gruppe wird dann mit ja kodiert, wenn es eine oder mehrere positive Reaktionen auf eine der Gruppe zugehörigen Substanz gibt. Unbekannte Reaktionen werden zu nein gezählt. Die Epikutantests wurden fast alle in der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Universität München durchgeführt; lediglich bei drei Patienten wurden die Ergebnisse der kurze Zeit vorher auswärts durchgeführten Epikutantests berücksichtigt und somit wurde hier auf eine erneute Testung verzichtet Epikutantestsubstanzen Es wurde stets eine Testung mit der Standardreihe durchgeführt, die bereits die Metalle Nickel, Kobalt und Chrom enthält. Des Weiteren wurde zusätzlich die Metalle Titan, Mangan, Molybdän und Vanadium sowie die Knochenzementkomponenten HEMA, Kupfer, Benzoylperoxid, Gentamicin und Hydrochinon in folgenden Ansätzen getestet: Metalle der Standartreihe: Nickel: Nickel(2)sulfat 6*H 2 O (5,%;VAS) Kobalt: Kobalt(2)chlorid 6*H 2 O (1,%;VAS) Chrom: Kaliumdichromat (,5%;VAS) Ergänzende Implantatmetalle (außerhalb der offiziell evaluierten Testpräparationen): Mangan: Mangan(2)chlorid (,5%;AQU) Molybdän: Molybdän(5)chlorid (2,%;VAS) Vanadium: Vanadiumpentoxid (1%;VAS) Titan: Titan(4)oxid (,1%;VAS) Knochenzementbestandteile: HEMA: 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) (1,%;VAS) Kupfer: Kupfer(2)sulfat 5*H2O (1,% AQU) Benzoylperoxid: Benzoylperoxid (1,%;VAS) Gentamicin: Gentamicinsulfat (2%;VAS) Hydrochinon: Hydrochinon (1,%;VAS) 3.4 Lymphozytentransformationstest (LTT) Material und Durchführung Der LTT ist eine Methode, die seit 1962 in mehreren Durchführungsvarianten und mit unterschiedlichen Substanzen verwendet wird. Dieses In-vitro-Verfahren eignet sich zur Diagnostik einer T-lymphozytären Sensibilisierung vom verzögerten Typ. Beim LTT wird die Proliferation der Zellen nach Inkubation mit einem Allergen gemessen und in Beziehung zur spontanen Proliferationsrate gesetzt (Stimulationsindex, SI). Dies geschieht über Analyse der Einbaurate von radioaktiv markiertem Thymidin. Als Positiv- 15

18 kontrolle benutzte man Phytohämagglutin als Pan-T-Zell-Mitogen und Tetanus Toxoid als Recall-Antigen [19]. Ein LTT-Testreaktion mit einem SI 3 wurde als erhöht ( positiv ) bzw. als Ausdruck einer Sensibilisierung gewertet [19]. Da in dieser Arbeit nur die Testergebnisse ausgewertet werden (Testdurchführung durch das Laborpersonal) wird die Methodik hier nicht weiter beschrieben Testsubstanzen Im LTT wurden folgende Substanzen getestet: Nickel: NiSO 4 (1-4 M, 1-5 M, 1-6 M) Chrom: CrCl 2 (1-4 M, 1-5 M, 1-6 M) Kobalt: CoCl 3 (1-5 M, 1-6 M, 1-7 M) Molybdän: Na 2 MoO 4 (1-5 M, 1-6 M, 1-7 M) Mangan: MnCl 2 (1-5 M, 1-6 M, 1-7 M) Titan: TiO 2 (1-4 M, 1-5 M) Auswertung Alle LTT-Ergebnisse mit einem Stimulationsindex (SI) 3 wurden als positiv gewertet (siehe 3.4.2). Um eine statistische Auswertung möglich zu machen, wurde ein SI 3 bei einer oder mehreren Konzentrationen als positiv gewertet. Unbekannte Ergebnisse fallen in der deskriptiven Statistik unter die Kategorie unbekannt, in SPSS wurden sie zu negativ gezählt. Für die Auswertung in SPSS wurden die positiven Reaktionen in allen Metalltestansätzen zusammengefasst. Zwar ist dadurch nur noch eine Aussage bezüglich des Vorhandensein einer positiven Reaktion auf Metalle im LTT möglich (die Art des Metalls wird also zunächst nicht mehr berücksichtigt), in weiterführenden Untersuchungen soll jedoch bei Erreichen größerer Patientenzahlen dann auch eine Aufschlüsselung zu den verschiedenen Metallen erfolgen. 3.5 Verlaufsfragebogen Es wurde versucht, von den oben beschriebenen Patienten auch Informationen zum weiteren Krankheitsverlauf nach Erstvorstellung zu erhalten. So wurden 99 der 13 Patienten angeschrieben und zunächst befragt, ob sie ein telefonisches Interview zur anonymisierten Auswertung machen möchten. Von vier Patienten konnte die aktuelle Anschrift nicht ermittelt werden Konzept des Verlaufsfragebogens Im Gegensatz zu dem im Kapitel 3.2 beschriebenen Fragebogen bezogen sich die Fragen des Verlaufsfragebogens (siehe Anhang) auf die Behandlung nach Vorstellung in der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Universität München. Hierzu war vor allem der Verlaufszustand der Patienten bis zum Zeitpunkt der Befragung ( bis 7.6.7) von Interesse. Bei dem Fragenbereich Behandlung wurde das Augenmerk vor allem auf eine stattgefundene Revisionsoperation gerichtet. Weiterhin wurde versucht, Hinweise auf 16

19 eine Metallallergie auch bei anderen Metallimplantaten (andere künstliche Gelenke, bereits entfernte oder noch vorhandene Osteosynthesen) oder Zahnmaterialien zu erfragen. Die Informationen über die Metallzusammensetzung der Implantate und Knochenzemente wurden anhand der Prothesenpässe oder Angaben der Hersteller/behandelnden Orthopäden erhoben. Dies geschah mit Unterstützung durch die Patienten. In dieser Arbeit wurde die Materialzusammensetzung, nicht aber Details zum Prothesentyp/hersteller verwendet. Sofern nicht anhand des Prothesenpasses erkennbar, war Prof. Steinhauser (damals TU München, Abteilung Orthopädie/Sportorthopädie; aktuell: Fachhochschule München) bei der Identifizierung der Materialien anhand der Patientenangaben behilflich Durchführung der Verlaufsbefragung Die Patienten wurden vor Beginn der telefonischen Befragung angeschrieben, um diese anzukündigen, die Absichten der Befragung zu erklären und auf die Freiwilligkeit und Vertraulichkeit der Angaben hinzuweisen. Angeschrieben wurden 99 Patienten, die Adresse von vier Patienten ließ sich nicht ermitteln. Zu Beginn der Befragung wurde nochmals ausdrücklich darauf hingewiesen, dass alle Angaben seitens der Patienten freiwillig seien und nur anonymisiert Verwendung fänden. An der Befragung beteiligten sich 82 von 13 Patienten (79,61%). Die restlichen konnten entweder trotz mehrfacher Versuche nicht erreicht werden oder wollten keine Auskunft geben. Bei zwei der 82 Personen wurden die Angaben mit Unterstützung der Tochter bzw. des Ehepartners erhalten. Zwei Personen machten ihre Angaben über Ausfüllen des Verlaufsfragebogens, eine Person besuchte nochmals die Implantatallergiesprechstunde und wurde in diesem Rahmen persönlich befragt. Erstvorstellung: 13 Patienten Verlaufsbefragung: 82 Patienten Keine Verlaufsbefragung: 21 Patienten Telefonische Befragung: 77 Patienten Sonstige Befragung: 5 Patienten Nicht erreicht: 3 Patienten Keine (gültige) Telefonnummer: 13 Patienten Keine Teilnahme: 5 Patienten Telefonische Fremdanamnese: 2 Patienten Persönliches Gespräch: 1 Patientin Schrift. ausgefüllte Fragebögen: 2 Patienten Abbildung M 1: Resonanz der telefonischen Rückrufaktion Befragungsparameter Beschwerdefreiheit Falls ein Patient keinerlei Beschwerden mehr hatte, wurde dies als ja gewertet. Hatte er noch Beschwerden -selbst bei Besserung- wurde dies als nein vermerkt. 17

20 Beschwerdenverlauf Beim Beschwerdenverlauf wurde nach der Art und Intensität der momentanen Beschwerden gefragt. Die Antwortmöglichkeiten waren: Besserung wie bei der Erstvorstellung Verschlechterung Die Wertung bezog sich auf den Zeitpunkt der Erstvorstellung. Zu diesem Zeitpunkt war von den Patienten der Fragebogen Metallunverträglichkeit ausgefüllt worden. Als Besserung galt sowohl die vom Patienten als weniger belastend eingestufte Beschwerdesymptomatik als auch eine Beschwerdefreiheit. Die Einstufung Verschlechterung durch den Patienten bedeutete, dass entweder die vorbestehenden Beschwerden zugenommen hatten oder zusätzliche Beschwerden hinzugekommen waren. Medikamentenanwendung zur Linderung der Implantatbeschwerden Die Frage nach Medikamentenanwendung wurde mittels Freitextantwort geklärt. Hierbei wurden Medikamente aller Art berücksichtigt, die vom Patienten zur Linderung der Implantatbeschwerden eingenommen wurden. Dies sollte Hinweise zur Schwere der Einschränkungen durch die Implantatproblematik ermöglichen. Benutzung von Gehhilfen Unterschieden wurde, ob der Patient zum Zeitpunkt der Verlaufsbefragung Gehhilfen benutzte oder nicht (Ja-Nein Antwort). Auch dies sollte einen Hinweis auf die Schwere der Beeinträchtigung liefern. Hinweise auf Zahnmaterialunverträglichkeiten Da möglicherweise eine Assoziation zwischen Unverträglichkeiten von acrylatbasierten Dentalkunststoffen und acrylatbasierten Knochenzementen bestehen könnte, wurde diese Frage (Ja-Nein Antwort) mit aufgenommen. Im Fragebogen bei Erstvorstellung fehlte diese Frage noch. Revisionsoperation Als Revisionsoperation wurden alle weiteren operativen Eingriffe im Implantatbereich bezeichnet. Darunter fielen Komplett- wie Teilwechsel, aber auch Inlaywechsel, nachträgliches Ersetzen der Kniescheibe sowie Materialentfernungen bzw. Teilentfernungen bei Osteosynthesen. (Ja-Nein Antwort) Aktuelle Beschwerden Die Beschwerden wurden in dieselben fünf Kategorien eingeteilt, wie im bei der Erstvorstellung ausgefüllten Fragebogen: Ekzem/Rötung Schwellung/Erguss Bewegungseinschränkungen Schmerzen Sonstiges Weitere Metallimplantate Gefragt wurde nach zusätzlich eingesetzten (und eventuell wieder entfernten) Implantaten mit dem Zusatz beschwerdefrei ja-nein. 18

21 Materialinformationen Materialinformationen zur alten und neuen (Revisions-)Endoprothese wurden über Patientenangaben und/oder Implantatpass oder OP-Bericht erhalten. Hierbei ergaben sich folgende Kategorien: Titan-Vanadium-Aluminium-Legierung (TiAlVa) bzw. Prothese mit Titan-Niob- Beschichtung (TiNb) Legierung aus Nickel-Kobalt-Chrom-Molybdän (NiCoCrMo) Kombination von TiAlVa oder TiNb-Beschichtung und NiCoCrMo Legierung unbekannt 3.6 Datenverarbeitung und Statistik Auswertung Mit Beginn und während dieser Arbeit erfolgte eine Beratung durch eine Mitarbeiterin des Instituts für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie (IBE) der Ludwig-Maximilians-Universität München. Aufgrund dieser Beratung wurden die Informationen aus dem Fragebogen, LTT und ECT in die Kriterien Merkmal vorhanden nicht vorhanden eingeordnet, sodass eine statistische Auswertung mit SPSS möglich wurde. Auf Anraten der IBE-Mitarbeiterin wurden zur statistischen Auswertung Kreuztabellen im Programm SPSS verwendet sowie eine Excel-basierte graphische Ergebnisdarstellung Verwendete Programme SPSS (Version 14.) Excel (Version Windows XP) Word (Version Windows XP) SPSS SPSS wurde 1965 an der Stanford University, USA entworfen und ist eines der weltweit meistgenutzten Programme, das die statistische Analyse von Daten ermöglicht. Zur statistischen Datenauswertung wurden der Exakte Test nach Fisher, gelegentlich auch der Chi-Quadrat-Test nach Pearson verwendet. Diese Tests wurden auf Anraten einer IBE- Mitarbeiterin verwendet, da sie einen möglichen Zusammenhang zweier nominaler Merkmale aufzeigen. Als signifikant gilt hierbei ein Zusammenhang, wenn die Wahrscheinlichkeit der Richtigkeit einer Annahme bei > 95% liegt. Dem Exakten Test nach Fisher wurde hierbei der Vorzug gegeben, da er auch bei kleineren Fallzahlen und unausgewogeneren Verteilungen genauere Ergebnisse liefert. Lediglich bei Hinweisen auf mögliche signifikante Zusammenhänge in zukünftigen, größeren Kollektiven wird in Einzelfällen auf das Ergebnis des Chi- Quadrat-Tests hingewiesen. Des Weiteren wurde die Funktion Häufigkeiten für zahlreiche Merkmale verwendet sowie für den Parameter Alter eine deskriptive Statistik durchgeführt. Die Funktion Fälle auswählen war hilfreich zur Erstellung des Unterkollektivs der Patienten mit revidiertem Knieimplantat. Excel Excel wurde vor allem dazu benutzt, die Daten der zwei Fragebögen sowie der Epikutantests und Lymphozytentransformationstests zu sammeln und zu ordnen. Diese Tabellen stellen die 19

22 Grundlage für jede weitere deskriptive und explorative Datenverarbeitung dar. Meist wurden pro Merkmal zwei Merkmalsausprägungen verwendet (z.b.: Medikamenteneinnahme: ja nein). Allerdings gab es auch Merkmalsausprägungen 3 (z.b.: Art des Metallimplantats: Kniegelenk Hüftgelenk Sonstiges). Da für die explorative Datenanalyse in SPSS aber nicht mehr als zwei Merkmalsaufprägungen benutzt werden sollten, um die statistische Auswertung bzw. die Interpretation dieser nicht zu verkomplizieren, wurden diese Merkmale in Excel modifiziert. So findet sich z.b. in Excel das Merkmal Beschwerdenverlauf mit den Ausprägungen Besserung, wie bei Erstvorstellung und Verschlechterung, während in SPSS die Merkmalsausprägungen wie bei Erstvorstellung und Verschlechterung zusammengefasst werden. Auch hier wurden die Ratschläge der IBE-Mitarbeiterin befolgt. Von den Funktionen in Excel wurde ZÄHLENWENN für die deskriptive Datenauswertung benutzt. Ebenfalls benutzt wurden die graphischen Darstellungsmöglichkeiten von Excel: Wichtige Merkmale wie z.b. Art des Metallimplantats oder Art der Beschwerden wurden so mittels Balkendiagrammen dargestellt. 2

23 4 Ergebnisse 4.1 Ergebnisse der Erstvorstellung Charakteristika des Patientenguts Das untersuchte Patientengut bestand aus 13 Patienten, die sich alle mit Verdacht auf Metallimplantatunverträglichkeit im Zeitraum 22 bis 25 in der Dermatologischen Klinik und Poliklinik der Universität München vorstellten. Folgende Charakteristika wurden aus Fragebogendaten analysiert: Geschlechtsverteilung Von den 13 Patienten waren 62 weiblich und 41 männlich. Somit bestand ein Geschlechtsverhältnis von ca. 3:2 (weiblich: männlich). Daraus folgte, dass erst ab einem Frauenanteil von >6,19% ein Merkmal häufiger bei Frauen auftrat. Alter Die Altersspanne lag zwischen 29 und 86 Jahren. Der Altersmedian betrug 67 Jahren. Um eine statistische Auswertung zu ermöglichen, wurden Altersgruppen gebildet, die alle eine Zeitspanne von 2 Jahren umfassten. Die Gruppe 1 (28 bis 47 Jahre) war hierbei mit sechs Patienten sehr klein, wohin gegen Gruppe 2 (48 bis 67 Jahre) mit 48 Patienten und Gruppe 3 (68 bis 87 Jahre) mit 49 Patienten annähernd gleich groß und somit gut vergleichbar waren. Angaben zu Rauchgewohnheiten Der überwiegende Teil der Patienten war Nichtraucher (69 Patienten), während 19 Patienten momentan rauchten oder einmal geraucht hatten. Bei den restlichen 15 Patienten lagen keine Informationen bezüglich des Rauchverhaltens vor. Angaben zu Medikamenteneinnahme Zu einer Medikamenteneinnahme haben 88 Patienten Angaben gemacht, wobei es hierbei eine große Spannweite bezüglich der Art und Anzahl der Medikamente gab. Beispielsweise nahmen einige Patienten nur ein Schmerzmittel ein, während andere Patienten aufgrund einer Kombination von verschiedenen Erkrankungen (z.b. Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie) eine Vielzahl von Medikamenten benötigten. 14 Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Befragung keinerlei Arzneimittel ein, bei einer Person gab es keine Informationen. Angaben zu Sonstige Allergien Da es bei den Patienten vor allem um das Thema Allergie ging, nahmen auch sehr viele Fragen Bezug darauf. Über atopische Erkrankungen (allergische Rhinokonjunktivitis, allergisches Asthma, atopisches Ekzem) und Metallunverträglichkeiten bzw. Metallsensibilisierungen wird in und berichtet. An dieser Stelle sei nur erwähnt, dass 5 der Patienten auch unter Sonstigen Allergien litten. 45 Patienten hatten keine sonstigen Allergien, zu 8 Patienten gab es keine Angaben. Unter Sonstige Allergien fielen Unverträg- 21

24 lichkeitsreaktionen gegen Medikamente, Nahrungsmittel, Insektenstiche, Naturlatex und Pflaster. Eine Übersicht der oben beschriebenen Parameter findet sich in Tabelle E 1. Metallimplantatpatienten (13 Personen) Anzahl Anteil Geschlecht Männer 41 39,81% Frauen 62 6,19% Alter* Gruppe 1 (28 bis 47 Jahre) 6 5,83% Gruppe 2 (48 bis 67 Jahre) 48 46,6% Gruppe 3 (68 bis 87 Jahre) 49 47,57% Rauchgewohnheiten (Ex-)Raucher 19 18,45% Nichtraucher 69 66,99% Keine Angabe 15 14,56% Medikamenteneinnahme Ja 88 85,44% Nein 14 13,59% Keine Angabe 1,97% Sonstige Allergien Ja 5 48,54% Nein 45 43,69% Keine Angabe 8 7,77% Tabelle E 1: Charakteristika des Patientenguts *Median = 67a; Mittelwert = 65,36a; Standardabweichung = 11,2a Daten aus der fragebogengestützten Anamnese Art des Metallimplantats Die Patienten wurden nach Art ihres Metallimplantats auf die drei Kategorien Hüftimplantat, Knieimplantat und Sonstiges verteilt. 64 Patienten hatten ein Knieimplantat, 23 ein Hüftimplantat und 16 sonstige Implantate (siehe auch Abbildung E 1). Art des Metallimplantats Knieendoprothese 64 Hüftendoprothese 23 Sonstiges Anzahl der Patienten Abbildung E 1: Verteilung der Implantattypen bei 13 Patienten 22