11/15/15. Hypomyelinisierung. Dr. N.I. Wolf, Center for Childhood White Matter Disorders Eltern und Ärzte

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1 Hypomyelinisierung Dr. N.I. Wolf, Center for Childhood White Matter Disorders Eltern und Ärzte 1

2 Die weisse Substanz (white matter) Ø Ø Ø Ø Ø Axone Myelin / Oligodendrocyten Astrocyten Microglia Kapillaren T1-weighted images Capillaries Myelin, Myelinisierung und Hypomyelinisierung Myelin = Isolierung der Nervenfasern Myelinisierung = die Bildung von Myelin Hypomyelinisierung = Mangel an Myelin Myelin ist der wichtigste Bestandteil der weissen Hirnsubstanz. Myelin: im Gehirn zu finden, aber auch in den meisten peripheren Nerven. 2

3 Myelin Myelinschichten Nervenfaser (Axon) Normale Myelinisierung Ø Normale Myelinisierung beginnt bereits in der Schwangerschaft. Ø Abgeschlossen mit 2 Jahren. Ø Durch pathologische Untersuchungen schon seit 1920 bekannt, wie Myelinisierung abläuft. Ø MRT sehr geeignet zum Folgen der Myelinisierung. 3

4 Normale Myelinisierung 30 wks gestation Genau abgestimmt! At birth 2 y Wichtige Strukturen zuerst. 4 m Flechsig, y Neonatale weisse Substanz Low T1 signal High T1 T1 signal Myelinisierte weisse Substanz High T2 signal Low Low T2 signal T2 signal 4

5 MRI bei Hypomyelinisierung Normal (4 j) Hypomyelinisierung Normal (2 d) Das Problem Es gibt SEHR viele Erkrankungen mit Hypomyelinisierung. Die wichtigste und relativ häufige ist de Pelizaeus- Merzbacher-Erkrankung. Bei etwa einem Viertel der Patienten können wir noch keine definitive Diagnose finden. Eigene Differentialdiagnose. 5

6 Hypomyelinisierung vor 15 Jahren Ø Protoyp: M. Pelizaeus-Merzbacher o X-gebundeneErkrankung o Nystagmus und spastische Paraplegie o Alterationen von PLP1 (Duplikationen, missense Mutationen) Ø Keine anderen Entitäten / Gene bekannt Ø Hypomyelinisierung, aber kein M. Pelizaeus- Merzbacher (z.b. bei Mädchen): Pelizaeus- Merzbacher like disease o Sehr ähnliche Kliniek wie bei PMD o Andere Klinik (Neuropathie, kein Nystagmus, keine Spasticität ) Hypomyelinisierung das Problem Ende 2011 Ungelöste Fälle Ende 2015 Eigene Patienten mit Hypomyelinisierung 6

7 Hypomyelinisierung aktuell heterogen! Diagnosen in einerpersönlichen Kohorte von 88 Patienten Hypomyelinisierung das Problem Ø Viele verschiedene Erkrankungen Ø Klinisch sehr unterschiedlich schwer betroffen Ø Wenige häufige, viele seltene Erkrankungen Ø Manchmal klinische Hinweise auf die Diagnose (Zähne) Ø Manchmal MRI Hinweise Ø MRI Mustererkennung auch hier hilfreich 7

8 Symptome bei Hypomyelinisierung Immer / häufig - Verzögerte Entwicklung - Gleichgewichtsprobleme (Ataxie) beim Laufen - Probleme mit der Feinmotorik - Muskelhypotonie - Spastik - Zuckungen (Kloni, vorallem Beine) - Nystagmus - Lernbehinderung, geistige Behinderung - Im Verlauf Verschlechterung Symptome bei Hypomyelinisierung Weniger häufig: - Sehr schwere geistige Behinderung - Frühzeitig Schluckprobleme - Epilepsie - Schwere Dystonie Lebenserwartung: - Hängt ab von der Schwere der Symptome - Schwierig / nicht vorherzusagen für den einzelnen Patienten 8

9 Symptome bei Hypomyelinisierung Ø Nicht alle Kinder sind schwer betroffen. Ø Weites Spektrum von sehr milden Symptomen (auch bei Erwachsenen) bis zu schweren Symptomen. Ø MRT dabei mehr oder weniger vergleichbar. Ø Noch nicht verstanden. Fragen von Eltern Was hat mein Kind genau? Diagnose Kann man das beweisen? Was bedeutet das für die Zukunft? Prognose Kann man das heilen/behandeln? Therapie Wie gross ist das Wiederholungsrisiko für andere Kinder? 9

10 Fragen von Ärzten Was hat Ihr Kind? Diagnose Wie kann ich das beweisen? Wie ist der Krankheitsverlauf? Prognose Worauf muss ich achten? Komplikationen Wie ist der Erkrankungsmechanismus? Pathogenese Ist es behandelbar? Therapie Unsere Forschung in Amsterdam 1. MRT: Mustererkennung und Beschreiben von neuen Erkrankungen 2. Suche der genetischen Ursache 3. 4H-Syndrom: Klinisches Spektrum, Rolle von verschiedenen Mutationen, genetische Ursachen 4. MRI: Quantifizierung des Myelins, Korrelation mit der Schwere der Erkrankung 5. Therapie 1. Symptomatisch (Spastizität) 2. In Zukunft hoffentlich auch ursächlich (Stammzellenlabor) 10

11 4H Syndrom Hypomyelinisation Hypodontia Hypogonadotropic Hypogonadism Wolf et al., 2005; Timmons et al., H Syndrom der typische Verlauf Neurologie Ataxie (Beginn im 2. Lebensjahr) Cerebelläre Augenbewegungsstörung (saccadisch Folgen, Blickrichtungsnystagmus) Kognition: Lernbehinderung Langsam pogressiv Milde Pyramidenbahnzeichen Endokrinologie Keine / unvollständige Pubertätsentwicklung LH und FSH niedrig Nicht obligat fürdie Diagnose In der Regel keine anderen Hormonausfälle Assoziierte Symptome Myopie (beinahe alle Patienten) Kleinwuchs (50%) 8.8 yrs 9.8 yrs Verschlechterung mit banaleninfekten 11

12 4H Syndrom die Zähne Ø Bei 15% dentes natales Ø Gestörte Dentition: als erste Zähne Milchmolaren, als letzte (wenn überhaupt) mediane obere Schneidezähne Ø Resorption der oberen Milchschneidezähne möglich Ø Hypodontie variabel (bleibende 2 nd Prämolaren) Ø Dentinveränderungen? 3.7 yrs 3.7 yrs 7.8 yrs 8.8 yrs Genetischer Defekt beim 4H Syndrom Ø Rezessive Mutationen in POLR3A, POLR3Bor POLR1C verursachen 4H Syndrom (Montreal, Japan, POLR1C: Montreal, Amsterdam) Ø In Québec, founder effect für POLR3A Ø Alle Gene codieren füruntereinheiten der RNA polymerase III Amsterdam Unsere Erfahrungen in unserer Kohorte (Amsterdam / Montreal > 100 patients): Ø In Europa, POLR3B wesentlich häufiger(eine häufige missense mutation, c.1568t>a (p.val523glu)) Ø Nur 2 Patienten homozygot für c.1568t>a: sehr milde Klinik 12

13 POLR3B: Proteinveränderungen bei 4H POLR3B p.arg442cys p.leu1117val p.gln1118* RPB7 p. Arg103His p.leu104phe RPB1 p.val523glu p.cys527arg p.asp693asn p.leu727ser p.tyr596* p.val667met p.ser268gly p.thr503lys RPB1 p.ala418val p.val493phe RPB7 RPB4 p.trp27arg RPB4 p.ala1024val p.lys896x p.leu449pro RPB3 p.cys973phe p.glu974x RPB3 p.ile1002thr p.tyr1003cys p.asn982asp p.leu1012pro p.asp895asn MRI Projekt Unterschiedlich schwer betroffene Patienten Progressiver klinischer Verlauf Unterschiedlich schwere MRI Veränderungen Gehalt an Myelin Schwere des Volumenverlustes (Kleinhirn und Grosshirn) Auch Zunahme des Volumenverlustes im Verlauf è Für das Verständnis der Erkrankung UND für mögliche Behandelstudien MRI Scoring System entwickelt 13

14 4H syndrome mild vs. schwer schwer mild 4H syndrome früh vs. spät früh Spät 14

15 MRI Schwere korreliert mit motorischem Handicap r = 0,608 (p < 0,001) I II III IV V Stammzellen Stamzelllabor aufgebaut (Leiter: Dr. Vivi Heine) Viel Geduld erforderlich: Kultivierung von Stammzellen Tierversuche an geeigneten Tieren 15

16 Ausblick Genetic correction Embryoid bodies Ectoderm Neural stem cells ips cells Fibroblasts Cerebellar granule cells 16