SCHMERZMEDIZIN. Angewandte Schmerztherapie und Palliativmedizin. Interdisziplinär Patientenorientiert Praxisnah. Interview: Musik als Ko-Analgetikum

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1 September 2015 Jg. 31 Nr. 5 SCHMERZMEDIZIN Angewandte Schmerztherapie und Palliativmedizin Interdisziplinär Patientenorientiert Praxisnah Interview: Musik als Ko-Analgetikum Neuropathischer Schmerz Aktualisierung der Leitlinien sinnvoll NSAR Indikation und Kontraindikation in der Schmerztherapie Burnout Auch in der Palliativmedizin nicht selten Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e. V. Deutsche Akademie für Ganzheitliche Schmerztherapie e. V

2 Editorial Die Schmerzmedizin in Deutschland steuert auf eine katastrophale Versorgungssituation zu und das in sehr absehbarer Zeit. Prof. Dr. Dr. Joachim Nadstawek Vorsitzender des Berufsverbands der Ärzte und Psychologischen Psychotherapeuten in der Schmerz- und Palliativmedizin in Deutschland e.v. (BVSD) Gemeinsam für besser versorgte Schmerzpatienten engagieren Aktuellen, repräsentativen Studien zufolge benötigen in Deutschland 23 Millionen Menschen aufgrund ihrer chronischen Schmerzen eine intensive und spezialisierte Schmerzbehandlung. Auf diesen Bedarf ist unser Gesundheitssystem nicht ausgerichtet: Wir haben viel zu wenige ausgebildete spezielle Schmerzmediziner. Daran wird auch das GKV-Versorgungsstärkungsgesetz (VSG) nichts ändern. Weder die Einführung von Terminservicestellen mit der implizierten Abschaffung der freien Arztwahl noch die Aufkaufpflicht von Arztsitzen durch die Kassenärztlichen Vereinigungen um nur einige Beispiele zu nennen werden positive Effekte auf die Probleme der schmerzmedizinischen Versorgung haben. Im Gegenteil: Das VSG wird die Unterversorgung in Deutschland eindrucksvoll demaskieren. Damit wird endlich auch für die Politik deutlich, dass es für die an der Qualitätssicherungsvereinbarung Schmerztherapie teilnehmenden Ärztinnen und Ärzte bei den bestehenden Wartezeiten nahezu unmöglich ist, zeitnahe Termine zu gewährleisten. Zudem wird das VSG auf tätige Schmerzmediziner so starken Druck ausüben, dass sich womöglich noch weniger Nachwuchs als bisher zur Niederlassung ermutigt fühlt. Nachwuchsprobleme absehbar In weiten Teilen Deutschlands sind Patienten mit chronischen Schmerzen bereits unterversorgt. Vor einer Zuspitzung dieser Problematik warnen Organisationen und Verbände seit langem. Denn die Schmerzmedizin in Deutschland steht vor einem Nachwuchsproblem: In sechs Jahren werden etwa zwei Drittel der heute ambulant tätigen Schmerzmediziner in den Ruhestand gehen. Es bestehen zu wenige Anreize für niedergelassene Ärzte, sich für Schmerzpatienten zu engagieren. Andauernde Unsicherheiten hinsichtlich der Honorarsituation und vertragsärztliche Rahmenbedingungen, die sich auch durch das VSG nicht verbessern, verschärfen diese Problematik zusätzlich. Deshalb müssen sich die Organisationen und Verbände der Schmerzmedizin unter anderem fragen, wie die Perspektive der schmerzmedizinischen Versorgung in zehn Jahren aussieht. Zudem gilt es zu diskutieren, welche konkreten Maßnahmen in den Regionen und auf Bundesebene notwendig sind, um die aktuelle schmerzmedizinische Versorgung in Deutschland aufrechtzuerhalten. Dabei ist es wichtig, dass gemeinsam tragfähige und zukunftsorientierte Lösungskonzepte entwickelt und deren Umsetzung von den Gremien der gemeinsamen Selbstverwaltung eingefordert werden. Kooperation weiter voranbringen Dass sich die unterschiedlichen Organisationen und Verbände in der Schmerzmedizin so kontrovers die Diskussionen in der Vergangenheit auch waren und noch immer sind auf gemeinsame inhaltliche Standpunkte verständigen können, zeigt das Konsens papier zur Klassifikation schmerztherapeutischer Einrichtungen [Müller-Schwefe GHH et al. Schmerzmedizin. 2015;31(4):22-9]. BVSD, DGPSF, DGS, DIVS, DSG, DSL und IGOST haben Strukturund Qualitätskriterien für schmerzmedizinische Einrichtungen entwickelt, die dazu beitragen sollen, die Versorgung von Schmerzpatienten in Deutschland zu verbessern. Außerdem sollen sie die Basis für eine Bedarfsplanung in der schmerzmedizinischen Versorgung schaffen. Im Interesse der zukünftigen schmerzmedizinischen Versorgung, unserer Patienten und zukünftigen Kolleginnen und Kollegen sollten wir diesen Weg weiter konsequent verfolgen. Prof. Dr. Dr. Joachim Nadstawek Schmerzmedizin 2015; 31 (5) 3

3 Inhalt Schmerzmedizin Editorial 3 Gemeinsam für besser versorgte Schmerzpatienten engagieren Joachim Nadstawek Panorama 8 Meldungen Medizin aktuell 12 Multimodale Schmerztherapie: Musik als Ko-Analgetikum Im Gespräch mit Prof. Ralph Spintge Literatur kompakt 14 Nerven orten: Wer schallt, der findet 15 Neuropathischer Schmerz: Aktualisierung der Leitlinien sinnvoll Kommentiert von PD Dr. Tim Hagenacker, Essen 16 Paracetamol bringt bei Rückenschmerzen nichts Kommentiert von Prof. Hans-Christoph Diener, Essen 17 Radikulärer Kreuzschmerz: Gabapentin und Steroide gleichauf 17 Demenzkranke leiden oft unerkannt unter Schmerzen 14 Nerven orten per Ultraschall Wenn Schmerzen durch periphere Nervenblockaden behandelt werden, gelingt dies häufiger, wenn die Suche nach den zu betäubenden Strukturen ultraschallgesteuert verläuft. Die elektrische Stimulation als Suchverfahren weist vergleichsweise geringere Erfolgsraten auf. Zertifizierte Fortbildung 18 Indikation und Kontraindikation NSAR in der Schmerztherapie Michael Überall 18 NSAR unter der Lupe Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) gehören weltweit zu den am häufigsten eingesetzten schmerzlindernden Arzneistoffen. Das Wissen um erwünschte und unerwünschte Wirkungen der jeweiligen Substanzklassen erlaubt einen sicheren Umgang. Unsere Organschaften: Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e. V. Deutsche Akademie für Ganzheitliche Schmerztherapie e. V. Berufsverband der Palliativmediziner in Westfalen-Lippe e. V. Verlagsredaktion Doris Berger, Dipl.-Biol. doris.berger@springer.com Dr. med. Kim Jené kim.jene@springer.com Verlag Urban & Vogel GmbH Aschauer Straße München Besuchen Sie uns online: springermedizin.de auf Twitter Das Zwitschern wird immer lauter: Werden Sie zum Follower und lauschen Sie unseren Springer-Medizin-Tweets auf oder mit dem Twitter-App auf Ihrem Smartphone. springermedizin.de auf Twitter

4 Inhalt Schmerzmedizin Gesellschaften und Verbände Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e.v. (DGS) 28 Strukturpapier verabschiedet Kriterienkatalog für schmerzmedizinische Einrichtungen Gerhard H. H. Müller-Schwefe 29 DGS-Nachrichten 29 Neue DGS-Praxisleitlinie Gute Substitutionspraxis 32 Hilfsmittel für die tägliche Praxis DGS-Praxisleitlinie primäre Kopfschmerzen Axel Heinze, Katja Heinze-Kuhn und Hartmut Göbel 32 DGS-Homepage Immer mehr Ärzte setzen neben der traditionellen Computerhardware auf mobile Endgeräte. Voraussetzung für eine komfortable Nutzung ist die Darstellung der jeweiligen Portale auf dem Endgerät. Dem hat auch die DGS Rechnung getragen. 32 DGS-Homepage Responsive heißt das Zauberwort 34 Veranstaltungen und Termine Deutsche Akademie für Ganzheitliche Schmerztherapie e.v. (DAGST) 36 Schmerz- und Palliativmedizin Schon viel erreicht und noch mehr vor uns Sven Gottschling 37 DAGST-Nachrichten 37 Basis für das Miteinander: Transkulturelle Auseinandersetzung 37 Promotionsnovum: Kunsttherapie in der Schmerzmedizin 37 Veranstaltungen und Termine Berufsverband der Palliativmediziner Westfalen-Lippe 38 Burnout in der Palliativmedizin Immer aktiv und hilfsbereit, und nun das Eberhard A. Lux Praxis konkret 38 Burnout Viele Palliativmediziner nehmen für die optimale Versorgung ihrer Patienten Überstunden und weniger Pausen in Kauf. Aber auch sie können mit einem Burnout dafür bezahlen. Um dieser Entwicklung vorzubeugen, ist Aufmerksamkeit gefragt. 46 Hintergrundmusik in Arztpraxen Keine Gebührenpflicht an die Verwertungsgesellschaft GEMA Arno Zurstraßen 49 Neues Betriebssystem, aber... Windows 10 ist für die Praxis-EDV noch nicht freigegeben Titel Rubriken Wir bitten um Beachtung Wavebreak Media/thinkstock 26 CME-Fragebogen 41 Industrieforum 51 Impressum In dieser Ausgabe finden Sie heftintegriert das Pharmawissen aktuell Palliativversorgung in Deutschland: Symptomatische therapie steht im Vordergrund (Seite 44 5)

5 Panorama Auch wenn Selbstverwaltung noch bremst MVZ werden hoffähig Die Akzeptanz von Medizinischen Versorgungszentren (MVZ) steigt zusehends. Das betonte Gesundheitsstaatssekretär Lutz Stroppe beim Praktikerkongress des Bundesverbands MVZ (BMVZ) am in Berlin. Auch in der Gesundheitspolitik der Union habe sich ein Sinneswandel vollzogen. Man habe gesehen, dass MVZ neue Möglichkeiten der Patientenversorgung schaffen. Die Koalition habe mit dem Versorgungsstärkungsgesetz versucht, die Möglichkeiten für MVZ zu erweitern und die Voraussetzungen für eine weitere positive Entwicklung zu schaffen. Als wichtige Weiterentwicklung bewertete er die Möglichkeit zur Gründung fachgleicher MVZ. Ein Schritt, um das Instrument weiter in die Fläche zu bringen seien die Möglichkeiten für Kommunen, MVZ zu gründen. Einen gewandelten Blickwinkel auf MVZ nimmt auch der frühere Chef der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) und jetzige Ehrenvorsitzende des Spitzenverbands der Fachärzte Dr. Andreas Köhler ein. Die Zunahme von MVZ und angestellten Ärzten in der ambulanten Medizin bezeichnete Köhler als dramatische Veränderung.. Dieser Trend ist spürbar, und dem muss man sich stellen, sagte der Ex-Funktionär mit Seitenhieb auf das KV-System. Köhler forderte die ärztliche Selbstverwaltung auf, ein neues Verständnis von ärztlicher Freiberuflichkeit zu entwickeln. Wir dürfen das nicht mehr mit wirtschaftlicher Selbstständigkeit gleichsetzen, sagte Köhler. Seine ganz persönlichen Appelle an die verfasste Ärzteschaft: Wir müssen die Strukturen für die nachwachsende Generation aufbauen. Dazu gehört auch, dass wir MVZ als eine Form der Kooperation akzeptieren müssen. So weit ist das KV-System noch nicht. Den KVen empfahl er, MVZ besser zu integrieren. Sie werden zu viele, als dass ich nicht Sorge hätte, dass sie sich irgendwann eine andere Interessenvertretung suchen, so Köhler. Angela Mißlbeck Medizinklimaindex Ärzte beurteilen ihre Lage optimistisch Haus- und Fachärzte schauen positiv in ihre wirtschaftliche Zukunft. Barbara Pheby/Fotolia.com Der Medizinklimaindex (MKI) der Stiftung Gesundheit kletterte im Frühjahr 2015 zum ersten Mal für Haus- wie auch Fachärzte ins Plus. Die beiden Gruppen wurden erstmals getrennt betrachtet. Die Ärzte schätzen ihre aktuelle und zukünftige wirtschaftliche Situation optimistischer ein als bisher: Fachärzte mit 6,3 Punkten, Hausärzte mit 6,1 Punkten. Im Herbst 2014 lag der gemeinsame MKI von Haus- und Fachärzten noch bei -7,4. Auch die anderen Berufsgruppen verbessern ihr Stimmungsbild. Der MKI der Psychologischen Psychotherapeuten kommt mit 3,2 Punkten zurück aus dem Minus (Herbst 2014: -2,6). Der Gesamtwert der Haus-, Fach- und Zahnärzte sowie der Psychologischen Psychotherapeuten ist mit 6,2 Punkten (Herbst 2014: -3,6) der höchste seit Beginn der Erhebung im Jahr Zudem liegt der MKI erstmals für alle Berufsgruppen im positiven Bereich. Er wird im Auftrag der Stiftung Gesundheit von der Gesellschaft für Gesundheitsmarktanalyse mbh erhoben. Brigitta Schneider Roman Milert / fotolia.com Eigene Praxis Deutlich weniger Verdienst für Ärztinnen Das Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung (Zi) hat in seinem aktuellen Praxis-Panel ermittelt, dass nicht nur angestellte, sondern auch selbstständig tätige Ärztinnen beim Einkommen ihren männlichen Kollegen hinterherhinken. Während die Praxisinhaber über alle Fachgruppen hinweg in der Erhebungswelle 2013 (Basis: Praxisdaten von ) einen Jahresüberschuss von im Schnitt erwirtschafteten, blieben ihren Kolleginnen nur Dabei sind die Unterschiede innerhalb der einzelnen Fachgruppen größtenteils zwar geringer, aber auf einen gleich hohen oder höheren Jahresüberschuss kommen niedergelassene Ärztinnen in keinem Fachgebiet. Bei den Hausärzten beträgt die Differenz zwischen Praxisinhaber ( ) und -inhaberin ( ) beim Jahresüberschuss Jedoch zeigt sich, dass Ärztinnen über alle Fachbereiche hinweg mit Stunden eine geringere Jahresarbeitszeit hatten als ihre Kollegen mit Stunden. Entsprechend lag auch der Jahresüberschuss je Inhaberstunde bei Ärzten höher (66,97 ) als bei Ärztinnen (49,47 ). Zum Teil mag der Unterschied daran liegen, dass Ärztinnen mehr Zeit für ihre Patienten aufwenden und weniger Patienten behandeln. Sie kommen auf 38,3 Minuten je Patient und 763 Patienten, Ärzte nur auf 31,1 Minuten, aber Patienten. Zudem behandeln Praxisinhaberinnen (Ausnahme: fachärztlicher Bereich I mit Augenheilkunde, Gynäkologie und Dermatologie) weniger Privatpatienten und sind stärker von GKV-Honoraren abhängig. Doch auch hier liegen ihre Einnahmen je GKV-Patient (56,08 ) unter denen der Praxisinhaber (60,58 ). Das Zi vermutet, dass Praxisinhaber mehr Leistungen je Fall abrechnen. Denn beim Aufwand je GKV-Patient liegen die Ärztinnen (29,99 ) deutlich unter den Ärzten (35,66 ). Rebecca Höhl 8 Schmerzmedizin 2015; 31 (5)

6 Panorama Ehrenamtliche Hospizhelfer Mehr Förderung Nach Angaben der Ersatzkassen haben 2014 in Hamburg rund 570 ehrenamtliche Hospizhelfer 542 sterbenskranke Erwachsene und deren Angehörige begleitet. Zudem wurden 46 lebensbedrohlich erkrankte Kinder und Jugendliche betreut, deren Begleitung oft über mehrere Jahre erfolgt. Diese ehrenamtliche Arbeit wurde die Kassen mit unterstützt. Damit stieg die Fördersumme im Vorjahresvergleich um fast (plus 6,3 %). Mit der Förderung unterstützen die Kassen die Gewinnung, Schulung und Koordinierung der ehrenamtlichen Helfer sowie die palliativpflegerische Beratung durch ausgebildete Fachkräfte. Dirk Schnack Gesundheitswesen Von Männern für Männer gemacht? Die Gesundheitsversorgung müsse geschlechtssensibler und Forschung geschlechtsspezifischer werden, forderte die nordrhein-westfälische Gesundheitsministerin Barbara Steffens (Bündnis 90/Die Grünen) beim 34. Kongress des Deutschen Ärztinnenbundes. Das Gesundheitssystem versuche nach wie vor, alle gleich zu machen. Für die Ministerin ist das ein Ausdruck dafür, dass Wirtschaftlichkeit, Effizienz und Finanzströme im Vordergrund stehen, nicht aber die Bedürfnisse der Patientinnen und Patienten. Um das zu ändern, müsse der Frauenanteil in allen Verantwortungsbereichen des Gesundheitswesens erhöht werden, nicht zuletzt in den Organen der Ärzteschaft. Die Selbstverwaltung ist nach wie vor deutlich männlich dominiert. Dieses von Männern für Männer gemachte System sei schwer aufzubrechen. Von dem furchtbaren Stichwort einer Feminisierung der Medizin und der Forderung nach einer Männerquote für das Medizinstudium hält sie nichts. Das stelle die Ist-Situation im Gesundheitswesen auf den Kopf. Wir haben seit Jahren eine Maskulinisierung des Gesundheitswesens. Die müssen wir jetzt aufbrechen, um eine geschlechtergerechte Gesundheitsversorgung herzustellen. In der Medizin steige die Zahl der Frauen in Leitungsfunktionen nur zögerlich, bestätigte der Präsident der Ärztekammer Nordrhein, Rudolf Henke. Das müsse sich ändern. Wenn die Medizin weiblicher werde, sei das auch eine Chance für die ärztliche Selbstverwaltung, sagte Henke. Die Forderung nach der Vereinbarkeit von Familie und Beruf sieht er als große organisatorische Herausforderung. Sie biete aber auch große Chancen nicht nur mit Blick auf die Ärztinnen. Wir müssen die Rahmenbedingungen anpassen. Wir können auf die Mütter und die Väter nicht verzichten. Ilse Schlingensiepen Überstunden-Uhr Wie viel unbezahlte Mehrarbeit leisten Ärzte? Lange Arbeitszeiten und viel Bürokratie = Überstunden: Das kann richtig frusten. Nach wie vor erbringen Ärzte einen nicht unerheblichen Teil der Leistungen ohne Vergütung. Die KV Niedersachsen (KVN) hat den Wert in Arztstunden festgemacht und einen Zähler unbezahlter Arztstunden auf ihrer Website etabliert. Springer Medizin hat von vier weiteren KV-Regionen eine Einschätzung der unbezahlten Leistung erhalten: In Niedersachsen erreichten die unbezahlten Überstunden, wie sie die KVN nennt, allein im zweiten Quartal 2015 schon einen Wert von 1,14 Millionen. Für die KV Hamburg gibt es eine solche Erhebung zwar nicht. Es ist aber der KV zufolge davon auszugehen, dass die Zahlen ähnlich sein dürften. Die Auszahlungsquote für die erbrachten Leistungen liege im budgetierten Bereich bei 80 %. fotodesign-jegg.de / fotolia.com Im Saarland sieht die Situation etwas besser aus: Über alle Arztgruppen konnte die KV hier im 4. Quartal 2014 ca. 86 % der angeforderten Honorare bezahlen. Damit wurden 14 % der Leistungen nicht vergütet. Nordrhein verweist auf ein unter anderem von Eberhard Wille, Mannheim, erstelltes Gutachten vor rund 2 Jahren. Dies zeigte, dass ein Gutteil der Morbiditätslast in Regionen mit zunehmend alternder Bevölkerung an den niedergelassenen Ärzten hängen bleibt. Die Finanzzuweisungen der Krankenkassen im Bereich Nordrhein lägen nach dem Gutachten zwischen 11 12,5 % unter dem gemäß regionaler Morbidität eigentlich erforderlichen Niveau, so die KV Nordrhein. Dies bedeute, dass über 10 % der ambulant erbrachten ärztlichen Leistungen nicht entsprechend vergütet werden könnten. Auch die KV Bayerns (KVB) kann nur Vergleichszahlen liefern, diese liegen jedoch im Trend der anderen KV-Regionen: Im fachärztlichen Versorgungsbereich wurden in Bayern im Jahr 2014 rund 12 % der ärztlichen Leistungen infolge der Budgetierung nicht vergütet. Das entspreche einem Honorarvolumen von etwa 80 bis 90 Millionen Euro pro Quartal. Rebekka Höhl 10 Schmerzmedizin 2015; 31 (5)

7 Medizin aktuell Multimodale Schmerztherapie Musik als Ko-Analgetikum Bei der Behandlung von Patienten mit akuten und chronischen Schmerzen kann Musik unterstützend eingesetzt werden. Wir sprachen mit Prof. Ralph Spintge, was dabei zu beachten ist.?? Herr Professor Spintge, Sie wurden gerade mit dem Deutschen Schmerzpreis ausgezeichnet für die Etablierung der Musikmedizin in der Schmerzmedizin. Hat Musiktherapie denn einen festen Platz in dieser Indikation? Spintge: Ja. Die Schmerzmedizin ist in dieser Hinsicht das Paradebeispiel in der Schulmedizin, weil Schmerzmediziner von vornherein einen multimodalen Therapieansatz nutzen. Mit der Musik haben wir auch zu in sich zurückgezogenen Patienten einen Zugangsweg, der den emotionalen Zustand berührt. Zum Schmerz gehören nach der Definition der IASP (International Association for the Study of Pain) ja auch Angst, Hoffnungslosigkeit und das Gefühl des Ausgeliefertseins.?? Kann sich die Musiktherapie gegen Schmerzen auf wissenschaftliche Evidenz berufen? Spintge: Seit es eine Heilkunde gibt, wird versucht, mit musikalischen und künstlerischen Mitteln zu helfen. Was fehlte, war die wissenschaftliche Begründung. Deswegen haben wir in den 1970er- und 1980er-Jahren eine Serie von Untersuchungen dazu gemacht. Wir haben Patienten zur Vorbereitung auf eine Regionalanästhesie oder Vollnarkose und auch während und nach der Operation mit Musik versorgt. Die Messung von Stresshormonspiegeln, Sauerstoffverbrauch, Schmerzmittelbedarf und Zeitpunkt der Frühmobilisierung haben signifikante Unterschiede zugunsten der Musik ergeben.?? Kontraindikationen gibt es nicht? Spintge: Nur ganz wenige: akute Psychosen, Borderline-Störungen und floride Süchte. In der Literatur sind außerdem etwa 70 Fälle von Epilepsie beschrieben, die durch bestimmte Musik ausgelöst wurden.?? Sonst eignen sich alle Patienten? Spintge: Sie können davon ausgehen, dass jeder Mensch für Musik empfänglich ist. Die Frage ist nur, welche Erfahrungen er bisher damit gemacht hat. Das muss man bei der musikalischen Anamnese berücksichtigen.?? Was ist bei der Auswahl der Musik noch zu beachten? Spintge: In der akuten Schmerzsituation muss man Musik nach Wunsch des Patienten anbieten. Für chronische Schmerzzustände kann man auch Musikstücke komponieren, wie wir das in einem interdisziplinären Team getan haben. Sie sind zum Beispiel so angelegt, dass sie helfen, in einen bestimmten Schlafrhythmus zurückzufinden oder zur Muskelentspannung beitragen. Aber der Patient hat ein gewichtiges Wort mitzureden. Am Anfang dachten wir, wir wüssten, was für die Patienten gut ist. Da gab es dann Patienten, die gerne James Last hörten und Mozart auf die Ohren bekamen die Wirkung war fürchterlich.?? Lenkt die Musik nur von den Schmerzen ab oder hat sie auch spezifische Effekte? Spintge: Der Ablenkungseffekt ist sicher da. Aber es gibt auch spezifische Effekte, etwa auf die neurovegetative Rhythmizität. Sämtliche Lebensvorgänge werden durch rhythmische Nervenimpulse gesteuert. Man kann zum Beispiel die Herzratenvariabilität durch Musik beeinflussen. Da steckt also echte Neurophysiologie dahinter. Für den Arzt ist aber letztlich wichtig, dass der Patient sich besser fühlt, weniger Schmerzmittel braucht oder seine Krankengymnastik besser machen kann. Zum Beispiel haben wir für Patienten mit schmerzhafter Schultersteife ein Xylofon an der Wand befestigt, auf dem sie Tonleitern spielen. Die Übungen machen sie sonst auch nur mit Musik fallen sie leichter. obs/dgs/martin Leissl Jeder Mensch ist für Musik empfänglich. Mit der Musik haben wir auch zu in sich zurückgezogenen Patienten einen Zugangsweg, der den emotionalen Zustand berührt. Prof. Dr. Ralph Spintge ist Leiter des Regionalen Schmerzzentrums der DGS und des Musikmedizinischen Forschungslabors an der Sportklinik Hellersen in Lüdenscheid. Zudem lehrt er am Institut für Musiktherapie der Hochschule für Musik und Theater Hamburg.?? Wie kann der Hausarzt bei seinen Schmerzpatienten die Musiktherapie nutzen? Spintge: Ich rate, dem Patienten zu sagen:,ich würde Ihnen gerne einen Tipp geben, wie Sie noch auf eine andere Weise versuchen können, den Schmerz unter Kontrolle zu bringen, und zwar zu Hause mit einem kleinen Anti-Schmerz-Ritual. Für dieses Ritual soll sich der Patient jeden Tag zehn Minuten nehmen, in denen er es sich bequem macht und zwei Musikstücke anhört. Eines, bei dem er gut abschalten kann und ins Träumen gerät, und ein zweites, zu dem er tanzen möchte oder beschwingt ausschreiten, also etwas, das ihn aktiviert. Schon die aktive Gestaltung eines solchen Rituals gibt einen Rückgewinn von Kontrolle. Der Hausarzt kann sich über solche Anti- Schmerz-Rituale bei der Deutschen Gesellschaft für Musiktherapie informieren, auch per Internet. Ambulante Musiktherapeuten, die sich mit Schmerztherapie befassen, gibt es, außer in den Ballungszentren, leider noch nicht genügend. Aber es werden mehr. Das Interview führte Dr. Beate Schumacher 12 Schmerzmedizin 2015; 31 (5)

8 Literatur kompakt In der Rubrik Literatur kompakt werden die wichtigsten Originalarbeiten aus der internationalen Fachliteratur referiert. Mehmet Dilsiz / Fotolia.com Boris Kaulin 2011 / Photos.com Nerven orten: Wer schallt, der findet Periphere Nervenblockaden gelingen häufiger, wenn die Suche nach den zu betäubenden Strukturen ultraschallgesteuert verläuft. Die elektrische Stimulation als Suchverfahren weist vergleichsweise geringere Erfolgsraten auf. Im Zuge einer systematischen Übersichtsarbeit haben die britischen Anästhesisten Shilpa Munirama und Graeme McLeod 23 randomisierte und kontrollierte Studien metaanalysiert, an denen insgesamt Patienten beteiligt gewesen waren. Bei den untersuchten Verfahren handelte es sich in 15 Studien um Blockaden des Plexus brachialis (axilläre [6 Studien], infraklavikuläre [6], interskalenäre Technik [3]), in 7 Studien um Ischiadicusblockaden und in 1 um eine Medianus-Ulnaris-Blockade. Die zu blockierenden Nerven waren dabei per Ultraschall, mit elektrischer Stimulation oder einer Kombination aus beidem aufgesucht worden. Die Zahl von Patienten, die Schmerzen während der Prozedur verspürten, sank nach sonografischer Nervensuche, verglichen mit elektrischer Stimulation, im Mittel um 40 %. Die Rate zusätzlich nötiger Analgesie- bzw. Anästhesiemaßnahmen ging um 60 % zurück. Und die Zahl versehentlich angestochener Gefäße lag um 77 % niedriger. Außerdem setzte die sensorische Blockade nach sonografisch geführter Injektion rascher ein, ohne dass bei den postoperativen neurologischen Nebenwirkungen ein Unterschied festzustellen gewesen wäre. Den Ultraschall mit elektrischer Stimulation zu kombinieren, verbesserte die Ergebnisse nicht weiter. Die Ultraschalltechnik führte zu einem Paradigmenwechsel bei der Visualisierung von Nervenstrukturen zur Regionalanästhesie. Im rechnerischen Vergleich zur elektrischen Stimulation erhöhte das Ultraschallverfahren die Zahl erfolgreicher peripherer Nervenblockaden von 828 auf 918 je Patienten. Gleichzeitig sank die Rate von Patienten, die einer weiteren Analgesie, Sedierung oder Anästhesie bedurften, von 172 auf 82 je Patienten. Fazit: Munirama und McLeod schlagen vor, sich in künftigen Vergleichsstudien zur Ortung von Schmerzen mit Ultraschall bzw. elektrischer Stimulation auf weitere Aspekte zu konzentrieren, etwa die Differenzen in der langzeitigen Schmerzlinderung, der Patientenzufriedenheit, der Gliedmaßenfunktion, bei den stationären Wiederaufnahmen, unerwünschten Effekten und den Kosten. In der seit Januar 2015 und noch bis 2020 gültigen deutschen Leitlinie Handlungsempfehlung zur Nervenlokalisation für periphere Regionalanästhesieverfahren ist zu lesen, die Einführung der Sonografie habe zu einem Paradigmenwechsel geführt. Die elektrische Nervenstimulation wird von den Autoren federführend ist die Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) aber keineswegs verworfen. Es ist festzuhalten, schreiben sie, dass die elektrische Nervenstimulationstechnik nach wie vor zur Nervenlokalisation ohne parallele Verwendung der Sonografie eingesetzt werden kann, ohne damit gegen die Regeln der Good Clinical Practice zu verstoßen. Robert Bublak Munirama S, McLeod G. A systematic review and meta-analysis of ultrasound versus electrical stimulation for peripheral nerve location and blockade. Anaesthesia. 2015;70(9): Schmerzmedizin 2015; 31 (5)

9 Neuropathischer Schmerz: Aktualisierung der Leitlinien sinnvoll Im Rahmen einer Metaanalyse sollte geprüft werden, welche oralen und topischen Medikamente in der Behandlung neuropathischer Schmerzen wirksam sind. Dabei ergaben sich einige praxisrelevante Änderungen. In den letzten 10 Jahren sind zahlreiche Handlungsempfehlungen zur Behandlung neuropathischer Schmerzen oder Schmerzsyndrome gegeben worden. Zwischenzeitlich ist jedoch die Zahl der dazu publizierten Daten und noch laufenden klinischen Studien deutlich angestiegen, sodass eine Aktualisierung dieser Empfehlungen sinnvoll ist, auch vor dem Hintergrund, dass durch die Einführung des Systems GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) eine genauere Messung des Evidenzgrades der vorliegenden Daten und Empfehlungen möglich ist. Für diese Metaanalyse und systematischen Review wurden 229 randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studien, in peer-reviewed Journals und unpublizierte Studien von 1966 bis heute eingeschlossen. Als primäre Variable wurde die number needed to treat (NNT) für eine mindestens 50 %ige Schmerzreduktion definiert. Die Analyse des Publikationsbias wurde mit 10 % geschätzt. Für die Verwendung von Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI, z. B. Duloxetin) wurde eine NNT von 6,4 berechnet, 7,7 für Pregabalin, 7,2 für Gabapentin und 10,6 für topisches Capsaicin. Für Trizyklika, Opioide und lokales Lidocain waren die NNT niedriger. Die Verträglichkeit und Sicherheit war bei topischen Substanzen höher, die Kosten für Trizyklika und Tramadol waren deutlich niedriger. Basierend auf dieser Metaanalyse empfehlen die Forscher die Verwendung von Trizyklika, SNRI, Pregabalin und Gabapentin als Medikamente für die Erstlinientherapie. Die Verwendung von Lidocain- und Capsaicin-Pflastern sowie Tramadol werden als Zweitlinienoption empfohlen, während für die Verwendung von hochpotenten Opioiden und Botulinumtoxin A lediglich eine schwache Empfehlung gegeben wird. Fazit: Die Forscher raten aufgrund der erhobenen Daten in dieser Metaanalyse zu einer Aktualisierung der bisherigen Leitlinien zur Behandlung neuropathischer Schmerzen. Tim Hagenacker Finnerup NB et al. Pharmacotherapy of neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015;14(2): Kommentar von PD Dr. med. Hagenacker: Diese Metaanalyse unterstreicht, dass eine Aktualisierung der Leitlinien zur Behandlung neuropathischer Schmerzen nun vorgenommen werden sollte. Die Analyse stützt sich dabei vornehmlich auf den wesentlichsten Parameter der Therapie, nämlich die Schmerzreduktion, ohne die Sicherheit und Verträglichkeit und letztlich auch ökonomischen Parameter zu vernachlässigen. Wenngleich sich aus dieser Metaanalyse zwar keine bahnbrechenden Änderungen der bisherigen medikamentösen Behandlung neuropathischer Schmerzen ableiten lassen, ist eine Überarbeitung der Leitlinien nichtsdestotrotz sinnvoll, weil sich im Detail doch durchaus Änderungen zeigen, die für die Behandlung des einzelnen Patienten in der Praxis wichtig sind. Der einzige Stolperstein dieser Metaanalyse ist, dass alle Entitäten, die sich hinter neuropathischen Schmerzen verbergen, in einer Analyse vereinheitlicht wurden, wenngleich sich die pathophysiologischen Mechanismen und die daraus abzuleitenden Therapiemaßnahmen unterscheiden können. Dieser Punkt wird aber weiterhin diskutiert und muss sicherlich im Rahmen eines Updates der Leitlinien berücksichtigt werden. PD Dr. med. Tim Hagenacker Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen tim.hagenacker@ukessen.de Schmerzmedizin 2015; 31 (5) 15

10 Literatur kompakt Paracetamol bringt bei Rückenschmerzen nichts Die Ergebnisse einer australischen Metaanalyse bestätigen, dass Paracetamol bei Rückenschmerz die Beschwerden innerhalb von 3 Monaten nicht besser lindert als Placebo. Bei Patienten mit Hüft- oder Kniearthrose ist die Schmerzlinderung nicht klinisch relevant. Die Chance für verschlech terte Leberfunktionswerte ist unter Paracetamol 4-mal höher als unter Placebo. Mathias Ernert, Urologische Praxis Noch immer wird in vielen Leitlinien weltweit bei Rücken- und Nackenschmerzen sowie Hüft- und Kniearthrose Paracetamol für die Ersttherapie empfohlen. Für ihre aktuelle systematische Übersicht und Metaanalyse haben Wissenschaftler um Gustavo C. Machado, Sydney, Australien, randomisierte, placebokontrollierte Studien ausgewählt. Primäre Endpunkte waren Schmerz, Einschränkungen der Beweglichkeit und Lebensqualität. 13 aus 116 Studien ließen sich für die Analyse nutzen. In 10 Studien mit Patienten wurde die Wirksamkeit von Paracetamol bei Hüft- und Kniearthrose geprüft, in 3 Studien mit Patienten bei Rückenschmerzen. Auf der Suche nach geeigneten Studien zu Nackenschmerzen wurden die Wissenschaftler nicht fündig. In den meisten Studien wurde das Medikament als Tablette oder Kapsel verabreicht, nur in einer Studie bei Rückenschmerz intravenös (1.000 mg einmalig). Die Dosis lag bei mg pro Tag (oral) bzw. zwischen und mg/tag. Das Follow-up lag höchstens bei 6 Monaten. Informationen über Langzeiteffekte, also über 1 Jahr hinaus, konnten aus den Studien nicht gewonnen werden. Die Qualität der Evidenz wurde mithilfe des GRADE ( Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation )-Systems in 4 Kategorien eingestuft, von high quality bis very low quality. Für die Beurteilung der Schmerzstärke und Beweglichkeit wurde auf der Grundlage der visuellen Analogskala und des Scores WOMAC ( Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index ) eine Punkteskala von 0 (kein Schmerz bzw. keine Einschränkung der Beweglichkeit) bis 100 (stärkster Schmerz bzw. vollkommen eingeschränkt) verwendet. Negative Werte bei der Differenz entsprechen einem besseren Abschneiden von Paracetamol. Aufgrund der statistischen Auswertung kommen Machado und seine Kollegen zu dem Schluss, dass Paracetamol zur Schmerzreduktion im Rücken nicht geeignet ist. Im Vergleich zu Placebo betrug über einen Zeitraum bis zu 3 Monaten die Differenz der Schmerzintensität nur 0,5 Punkte (95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] zwischen 2,9 und 1,9). Beim Parameter Beweglichkeit lag die Differenz bei 0,4 Punkten (95 %-KI zwischen 1,7 und 2,5). Auch die Lebensqualität war in den Verumgruppen nicht besser als in den Vergleichsgruppen. Die Evidenzqualität war jedes Mal hoch. Etwas anders lagen die Ergebnisse bei der Auswertung der Studien zur Arthrose. Paracetamol linderte die Schmerzen zwar signifikant stärker als Placebo ( 3,7 Punkte; 95 %-KI zwischen 5,5 und 1,9) sowie die Beweglichkeit ( 2,9 Punkte; 95 %-KI zwischen 4,9 und 0,9) jeweils innerhalb von 3 Monaten. Doch sei dieser Effekt klinisch nicht relevant, so die Forscher, was für alle Werte unter 4 Punkten auf der Skala zwischen 0 und 100 gelte. Außerdem war die Wahrscheinlichkeit für anormale Ergebnisse von Leberfunktionstests in 3 Studien mit fast Patienten während der Paracetamol-Therapie erhöht: Die Wahrscheinlichkeit, dass die Leberfunktionswerte Aspartattransaminase (AST)/Alanintransaminase (ALN) über dem 1,5-Fachen der oberen Normgrenze liegen, war bei Patienten mit Paracetamol-Behandlung im Vergleich zur Placebogruppe fast 4-mal höher (Risikoverhältnis: 3,8; 95 %-KI zwischen 1,9 und 7,4). Fazit: Machado und seine Kollegen schlagen vor, aufgrund dieser Studienergebnisse die Empfehlungen für die Anwendung von Paracetamol in vielen Leitlinien zu überdenken. In der bis November 2015 gültigen Nationalen VersorgungsLeitline Kreuzschmerz etwa heißt es, dass aufgrund geringer Evidenz und möglicher Nebenwirkungen Paracetamol nicht als Mittel der ersten Wahl empfohlen werden kann. Und: Es kann für einen Behandlungsversuch angewendet werden, wobei eine Besserung der Schmerzen innerhalb einer Woche eintreten sollte. Peter Leiner Machado GC et al. Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ. 2015;350:h1225. Kommentar von Prof. Diener: Dies ist innerhalb von 1 Jahr die dritte große Metaanalyse, die belegt, dass Paracetamol in der Behandlung von Rückenschmerzen nicht besser wirksam ist als Placebo. Das Ergebnis wird unterstützt durch eine weitere, erst kürzlich durchgeführte große randomisierte Studie in Australien. Daher wäre es jetzt Zeit, Paracetamol aus den Therapieempfehlungen zum Rückenschmerz zu verbannen. Dies ist auch notwendig, da es bei den relativ hohen Dosen von Paracetamol immer wieder zu Leberschäden kommt. Der geringe therapeutische Effekt bei Knie- und Hüftgelenksarthrose rechtfertigt ebenfalls nicht den Einsatz von Paracetamol. Für beide Krankheitsbilder sollten daher nicht steroidale Antirheumatika und gegebenenfalls retardierte Opioide eingesetzt werden. Prof. Dr. med. Hans- Christoph Diener Leiter der Neurologie an der Universitätsklinik Essen 16 Schmerzmedizin 2015; 31 (5)

11 Radikulärer Kreuzschmerz: Gabapentin und Steroide gleichauf Das Antikonvulsivum Gabapentin wird auch zur Therapie neuropathischer Schmerzen eingesetzt. Wie viel sich mit Gabapentin gegen diese Art von Kreuzweh ausrichten lässt, verglichen mit epiduralen Steroidinjektionen, haben US-amerikanische Schmerzmediziner untersucht. Eine neuropathische Komponente dominiert Forschungsergebnissen zufolge bei % der Patienten mit chronischen radikulären Schmerzen im unteren Bereich des Rückens. 145 Patienten mit lumbosakraler Radikulopathie, deren Beinschmerzen mindestens so stark waren wie jene im Rücken, waren an der Studie beteiligt. Ursache der Symptome waren ein Diskusprolaps oder eine Stenose des Spinalkanals, die Beschwerden bestanden seit weniger als 4 Jahren. 73 Patienten bekamen eine epidurale Steroidinjektion (60 mg Methylprednisolon, 1 ml Bupivacain 0,25 %) plus Placebo analog zum Schema von Gabapentin, 72 erhielten eine Scheininjektion und Gabapentin oral (Kapseln zu 300 mg, Zieldosis mg/tag, auftitriert über Tage, mindestens 5 Tage Behandlung mit therapeutischer Dosis vor dem Follow up). 1 Monat nach Therapiebeginn war im primären Endpunkt kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen festzustellen. Auf einer Schmerzskala (numerische Rating-Skala) von 0 bis 10 (stärkste Schmerzen) lag der Wert von Patienten nach Steroidinjektion im Mittel bei 3,3, der Rückgang gegenüber dem Ausgangswert betrug durchschnittlich 2,2 Punkte. Mit Gabapentin erreichte der Schmerzwert 3,7 Punkte, im Mittel 1,7 Punkte weniger als zu Beginn der Studie. Ganz ähnlich sah es auch nach 3 Monaten aus. Die Scores der Patienten nach epiduraler Steroidinjektion (3,4/ 2,0) und nach Gabapentin (3,7/ 1,6) lagen dicht beieinander. Ein statistisch relevanter Unterschied war nicht zu erkennen. Die Ergebnisse in einigen sekundären Endpunkten fielen eher zugunsten der Steroidinjektion aus. So war in dieser Gruppe der Rückgang in der Rubrik schlimmste Beinschmerzen mit 3,0 Punkten deutlicher ausgeprägt als bei Gabapentin ( 2,0), aber nur nach dem ersten Monat. Auch ein positives Ergebnis definitionsgemäß ein Rückgang des Schmerzwertes um mindestens 2 Punkte wurde nach 1 Monat häufiger mit der epiduralen Injektion erreicht (66 vs. 46 % unter Gabapentin). Fazit: Es möge schon sein, dass epidurale Steroidinjektionen in mancher Hinsicht einen größeren Nutzen bei radikulären Lumbosakralschmerzen einbrächten, schreiben die Forscher. Aber die Unterschiede sind gering und zudem für die meisten Patienten vorübergehender Natur. Robert Bublak Cohen SP et al. Epidural steroid injections compared with gabapentin for lumbosacral radicular pain: multicenter randomized double blind comparative efficacy study. BMJ. 2015;350:h1748. Demenzkranke leiden oft unerkannt unter Schmerzen Schmerzen bei Demenzkranken treten häufig auf. Trotzdem bleiben sie meist un(ter)behandelt, da sie sich statt mit Rastlosigkeit eher durch pathologisches Verhalten äußern. Schmerzen bei Demenz verhindern die Heilung und Genesung, wenn sie unbehandelt bleiben, lösen funktionale Einschränkungen aus und fördern das Auftreten von Verhaltensstörungen und psychiatrischen Symptomen bei Demenz (BPSD). Britische Forscher untersuchten deshalb in einer longitudinalen Kohortenstudie 230 über 70-jährige Patienten, die wegen ihrer Demenz und nicht geplanten ärztlichen Eingriffen an 2 verschiedenen Allgemeinkrankenhäusern eingewiesen wurden. Die Teilnehmer der Studie wurden bei der Aufnahme und alle 4 weiteren Tage nach ihren Schmerzen befragt (mit einfachen Ja- und Nein- Fragen und den Gesichtsskalen für Schmerzen) sowie mit der Fremdbeobachtungsskala für Schmerzen bei fortgeschrittener Demenz ( Pain Assessment in Advanced Dementia scale, PAINAD) bei Ruhe und Bewegung. Des Weiteren wurde der Cohen- Mansfield-Beobachtungsbogen für Agitation und der Test für die Untersuchung von BPSD eingesetzt ( Behavioural Pathology in Alzheimer Disease Scale, BE- HAVE-AD). Bei der Aufnahme litt jeder vierte Demenzkranke (27 %) an Schmerzen und im Laufe der Untersuchung stieg dieser Anteil sogar bei mindestens einer Gelegenheit auf 39 %. Die Hälfte der Patienten konnte die Gesichtsskala ausfüllen, bei fortgeschrittener Demenz gelang dies nicht mehr. Nach PAINAD hatte jeder fünfte (19 %) Ruheschmerzen und über die Hälfte (57 %) hatte bei Bewegung bei mindestens einer Gelegenheit Schmerzen. Bei jedem sechsten (16 %) hielt der Schmerz bei der gesamten Untersuchung an. Die detaillierte Analyse zeigte, dass Schmerzen bei Ruhe und Bewegung nicht mit Agitation korrelierten, aber stark assoziiert waren mit einem hohen BEHAVE-AD-Score. Am deutlichsten ausgeprägt war die Verbindung zu Aggression und Ängstlichkeit. Fazit: Schmerzen sind bei Patienten mit Demenz, die stationär behandelt werden müssen, sehr häufig und äußern sich mit BPSD. Ein verbessertes Schmerzmanagement könnte Ängste und Aggressionen reduzieren und die Qualität der stationären Krankenversorgung steigern. Stephanie Kraus Sampson EL et al. Pain, agitation, and behavioural problems in people with dementia admitted to general hospital wards: a longitudinal cohort study. Pain. 2015;156(4): Schmerzmedizin 2015; 31 (5) 17

12 Zertifizierte Fortbildung schlierner / fotolia.com Indikation und Kontraindikation NSAR in der Schmerztherapie Michael Überall Nichtsteroidale Antirheumatika gehören weltweit zu den am häufigsten eingesetzten schmerz lindernden Arzneistoffen. Ihrem speziellen Wirkmechanismus und dem damit einhergehenden breiten Spektrum an positiven/erwünschten wie negativen/unerwünschten Wirkungen geschuldet, setzt ihr sinnvoller Einsatz nicht nur ein grundlegendes Wissen um ihre Interaktion mit physiologischen wie pathophysiologischen Prozessen voraus, sondern auch Kenntnisse über Unterschiede der verfügbaren Wirkstoffe und Fertigarzneimittel. Mit dem Begriff nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR oder engl. NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs ) wird heute in der Medizin eine chemisch heterogene Gruppe entzündungshemmend wirkender Arzneistoffe beschrieben, die ärztlicherseits bei einer Vielzahl verschiedenster Erkrankungen (wie z. B. entzündlichen und degenerativen Gelenkerkrankungen, Kreuz-, Rücken- und Schulter-Nackenschmerzen, Menstruationsschmerzen, Kopf- und Zahnschmerzen, verletzungsbedingten und postoperativen Schmerzen, etc.) eingesetzt bzw. von Betroffenen selbst eingenommen werden. Verordnungshäufigkeit der NSAR Weltweit gehören Vertreter der NSAR zu den am häufigsten konsumierten Medikamenten überhaupt. In Deutschland lagen NSAR im Jahr 2014 mit 41,6 Millionen Verordnungen und daraus resultierenden rezeptierten definierten Tagesdosen (DDD, defined daily doses ) nur auf Position 3 der Liste mit den verordnungsstärksten Arzneimitteln [1]. Werden jedoch zusätzlich die statistisch gesondert erfassten Verordnungen ASS(Acetylsalicylsäure)-haltiger Analgetika berücksichtigt ( DDD) sowie insbesondere der Anteil entzündungshemmender Fertigarzneimittel, die unter dem Label apothekenpflichtige Analgetika rezeptfrei von Betroffenen selbst (in begrenzter Menge) gekauft werden (ca Packungseinheiten/Tag entsprechend ca DDD!), so dürfte das Volumen tatsächlich verfügbarer Tagesdosen an NSAR in Deutschland für das Jahr 2014 deutlich jenseits von 1.8 Milliarden DDD liegen und damit unangefochten auch im deutschen Arzneimittelmarkt die Spitzenposition einnehmen. Beim Blick auf die wirkstoffbezogenen NSAR-Einzelverordnungen (Abb. 1) fallen zwischen den verschiedenen in Deutschland verfügbaren Wirkstoffen deutliche Unterschiede auf, die sich nur bedingt durch tatsächlich vorhandene pharmakologische Unterschiede begründen lassen. Spitzenreiter bzgl. rezeptgebundener Verordnungen waren 2014 Fertigpräparate mit dem Wirkstoff Ibuprofen (mit aktuell DDD), gefolgt von denen mit Diclofenac ( DDD), Etoricoxib ( DDD), Celecoxib ( DDD), Naproxen ( DDD), Meloxicam ( DDD), Indomethacin ( DDD), Acemetacin ( DDD), Piroxicam ( DDD) und sonstigen NSAR (insgesamt DDD). Analysen der Verordnungsdynamik in den vergangenen zehn Jahren belegen für die beiden führenden NSAR (Diclofenac und Ibuprofen) sowie die Gruppe der sog. selektiven Cyc- 18 Schmerzmedizin 2015; 31 (5)

13 Diclofenac AbZ Diclac Diclo CT Diclo Dispers Diclo KD Diclo-1 A Pharma Diclo-Divido Diclofenac AL Diclofenac Heumann Diclofenac ratiopharm Diclofenac Sandoz Diclofenac STADA Diclofenbeta Rewodina Voltaren Dolormin Iburon Ibu TAD Ibu/Ibu Lysin-ratiopharm Ibu/Ibuprofen-1A Pharma Ibubeta IbuHEXAL/IbuLysin HEXAL Ibuprofen AbZ Ibuprofen AL Ibuprofen Heumann Ibuprofen Ibuflam/-Lysin Ibuprofen STADA Ibuprofen/Ibu Atid Ibuprofen/Ibu Lysin-CT Ibuprofen-Actavis Imbun Nurofen Indo-CT Indomet ratiopharm Indomethacin AL Pirox-CT Piroxicam AbZ Piroxicam AL Piroxicam HEXAL Piroxicam STADA Acemetacin Heumann Acemetacin STADA Rantudil Naproxen-1A Pharma Naproxen AL Naproxen HEXAL Naproxen STADA Meloxicam AL Meloxicam STADA Meloxicam-1A Pharma Meloxicam-ratiopharm Arcoxia Celebrex Exinef Ambene Beofenac Deltaran Gabrilen Symbal 0,1 0,2 0,7 0,9 0,8 0,7 3,0 2,0 2,2 1,3 1,4 0,01 0, Verordnungen (DDD in Mio., logarithmische Skala) 3,9 5,2 2,4 3,7 2,9 1,9 1,1 0,7 1,7 1,6 0,7 3,3 5,2 1,8 2,1 1,1 3,4 0,9 1,9 2,4 4,9 4,5 2,7 3,3 1,4 0,3 0,6 0,9 1,5 1,8 9,2 8,0 11,0 8,7 13,8 22,6 8,0 13,4 18,9 14,0 63,5 88,3 63,2 88,8 62,2 340,4 Abb. 1: Verordnungshäufigkeit (in Millionen DDD) rezeptpflichtiger NSAR-haltiger Fertigarzneimittel im Jahr 2013 [1] 25,1 78,6 looxygenase-2-hemmstoffe (Coxibe) bemerkenswerte zeitliche Korrelationen von Evidenz und Umsatz (Abb. 2). Während für die Coxibe zunächst von 2004 (dem Jahr der Marktrücknahme von Rofecoxib) auf 2005 ein deutlicher Rückgang der Verordnungen und im weiteren Verlauf bis 2013 nurmehr eine langsame Zunahme der Verordnungszahlen verzeichnet wird, verläuft das Verordnungsvolumen Diclofenac-haltiger NSAR fast spiegelbildlich. Offensichtlich eher un beeinflusst von den zugrundeliegenden wissenschaftlichen Auseinandersetzungen um das Für und Wider der Wirksamkeit und Verträglichkeit der beiden eingangs genannten Pro tagonisten steigt hingegen das Verordnungsvolumen Ibuprofen-haltiger NSAR seit 2004 kontinuierlich an, woraus sich insbesondere angesichts der vergleichbaren gastrointestinalen und kardiorenalen Sicherheitslage von Diclofenac und Ibuprofen zahlreiche Fragen bzgl. der Verordnungsrationalität ergeben. Klassifikation der NSAR und verfügbare Wirkstoffe Auf der Grundlage ihrer chemischen und pharmakologischen Eigenschaften sowie ihrer COX-Selektivität können NSAR in verschiedene Gruppen unterteilt werden. Chemisch sind sich die traditionellen NSAR (tnsar) ähnlich und in erster Linie durch ihre Eigenschaft als relativ gut fettlösliche schwache Säuren mit definiertem Wirkmechanismus charakterisiert. Formal werden NSAR nach dem ATC(anatomisch-therapeutischchemischen)-Klassifikationssystem in der Subgruppe M01A (Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika) der Gruppe M01 (Antiphlogistika und Antirheumatika) des Bereichs M (Muskel- und Skelettsystem) zusammengefasst (Tab. 1). Unter Berücksichtigung ihrer differenziellen Affinität bzgl. der beiden bekannten Isoformen der Cyclooxygenase ergeben sich für die praktische Arbeit mit Patienten bedeutsamere Unterscheidungen hinsichtlich der relativen Selektivität (Tab. 2). Wirkmechanismen Ihre Wirkung entfalten NSAR über eine Interaktion mit dem Enzym Cyclooxygenase (COX) bzw. einer mehr oder weniger selektiven Hemmung seiner beiden Isoformen COX-1 und COX-2. Die Cyclooxygenase nimmt im Stoffwechsel ungesättigter verzweigtkettiger Fettsäuren eine Schlüsselfunktion ein und ist für die Bildung des Prostaglandins PGH 2 verantwortlich (Abb. 3), welches Ausgangsprodukt für die Produktion der fünf physiologisch wie pathophysiologisch relevanten Prostaglandine D 2 (PGD 2 ), E 2 (PGE 2 ), F 2a (PGF 2α ), I 2 (PGI 2, Prostazyklin) und Thromboxan A 2 (TxA 2 ) ist, deren Bildung letztlich wiederum (COX-unabhängig) durch zellspezifische Isomerasen und Synthasen erfolgt. Als universelle Mediatoren sind Prostaglandine bei zahlreichen physiologischen wie pathophysiologischen Prozessen entscheidend beteiligt (Abb. 4), weshalb ihr Einsatz neben den therapeutisch erwünschten Effekten (wie Entzündungshemmung, Fiebersenkung und Schmerzlinderung, etc.) je nach Ausgangssituation, Therapieindikation und Wirkstoff auch mit zahlreichen, mehr oder weniger komplexen, mehr oder weniger häufigen und mitunter nur schwer absehbaren Nebenwirkungen einhergehen kann. Während das Isoenzym COX-1 in den meisten Geweben des menschlichen Organismus vorwiegend konstitutiv exprimiert Schmerzmedizin 2015; 31 (5) 19

14 Zertifizierte Fortbildung NSAR Indikation und Kontraindikation Verordnungsvolumen (Mio. DDD) Diclofenac Ibuprofen Coxibe Abb. 2: Verordnungsdynamik der NSAR Diclofenac und Ibuprofen im Vergleich zu der selektiver COX-2-Inhibitoren für den Zeitraum [1] wird und die über dieses Enzym gebildeten Prostaglandine sog. Routine-/Haushaltsfunktionen (engl. housekeeping functions) wie z. B. Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Regulation des renalen Blutflusses, Plättchenaggregation, etc. übernehmen, wird COX-2, das mit Ausnahme von Gehirn, Rückenmark und Niere in menschlichen Geweben im Normalzustand kaum nachweisbar ist, vorwiegend reaktiv gebildet, d. h. als Antwort auf bestimmte Zytokine (wie z. B. γ-interferon, TNFα, Interleukin 1), verschiedene Hormone, Wachstumsfaktoren und/oder Hypoxie. Erwünschte Wirkungen Die pharmakologisch erwünschten Effekte der NSAR beruhen auf einer Blockade der enzymatischen Umwandlung von Arachidonsäuren in das Intermediärprodukt PGH 2 und die sich hieraus sekundär ergebende Abnahme der Verfügbarkeit abhängig gebildeter Prostaglandine. Die besonderen entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Wirkungen der NSAR resultieren insbesondere aus einer verminderten Bereitstellung der vasodilatativen Prostaglandine PGE 2 und PGI 2 sowie deren Stellenwert für die Modulation zentraler wie peripherer nozizeptiver Prozesse [4]. Typische Wirkungen der Anwendung von NSAR sind somit Entzündungshemmung und Abschwellung, Schmerzlinderung und Fiebersenkung. Die über diesen Weg erzielten analgetischen Wirkungen bei akuten Schmerzen sind hoch. So liegt die Anzahl der Patienten, die mit definierten NSAR-Einzeldosen behandelt werden müssen (NNT, number needed to treat ), um eine analgetische Wirkung (definiert als mindestens 50%ige Schmerzlinderung für 4 6 Stunden) zu zeigen, bei Patienten mit mittelstarken bis starken akuten Schmerzen unter Bezugnahme auf umfangreiche Daten aus randomisierten kontrollierten Studien entsprechend der Oxford Table of Analgesics in Acute Pain je nach Wirkstoff zwischen 1,5 und 4,7 (Abb. 5) und damit deutlich vor der therapeutisch genutzter Dosierungen sonstiger Nichtopioidanalgetika sowie der schwacher und starker Opioide [5]. Unerwünschte Wirkungen der NSAR Die mit der Anwendung von NSAR einhergehenden unerwünschten Effekte beruhen pathophysiologisch grundsätzlich auf denselben Prozessen wie die vorgenannten erwünschten Wirkungen. Die aus der Hemmung der Prostaglandinbiosynthese von PGH 2 für die praktische Medizin am häufigsten direkt resultierenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen traditioneller/unselektiver NSAR betreffen den oberen Magen-Darm- Trakt, das Herz-Kreislauf-System und die Nierenfunktion. Typische und häufigste Nebenwirkungen der Anwendung dieser NSAR sind Schleimhautschädigungen bis hin zu Ulzerationen im Bereich von Magen- und Zwölffingerdarm, Nierenfunktionseinschränkungen (mit Blutdruckerhöhung, Flüssigkeitsretention, Ödembildung, etc.), Hemmung der Thrombozytenaggregation und kardiovaskuläre Komplikationen (wie Herzinfarkt, Herzinsuffizienz) letztere insbesondere bei älteren, multimorbiden und entsprechend vorbelasteten Patienten. Indirekt durch die COX-Hemmung bedingte Komplikationen des Einsatzes von NSAR ergeben sich darüber hinaus durch den reaktiv gesteigerten Abbau von Arachidonsäureprodukten über Lipoxygenasen, die konsekutiv vermehrte Bildung von Leukotrienen und entsprechende allergische Reaktionen sowie allergische Phänomene als direkte Reaktion auf wirkstoffspezifische Eigenschaften. Tab. 1: Klassifikation der (systemisch wirkenden) NSAR auf der Grundlage der ATC-Systematik [2] M M01 M01A M01AA Muskel- und Skelettsystem Antiphlogistika und Antirheumatika Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika Butylpyrazolidine (z. B. Phenylbutazon, Oxyphenbutazon M01AB Essigsäure-Derivate und verwandte Substanzen (z. B. Diclofenac, Ketorolac) M01AC M01AE M01AG M01AH M01AX Oxicame (z. B. Piroxicam, Meloxicam) Propionsäure-Derivate (z. B. Ibuprofen, Naproxen) Fenamate (z. B. Mefenaimsäure, Tolfenaimsäure) Coxibe (z. B. Celecoxib, Etoricoxib) andere nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika (z. B. Nabumeton, Glukosamin) Tab. 2: Klassifikation der NSAR auf der Grundlage ihrer COX-Selektivität [3] Gruppe Selektivität Substanzbeispiele 1 schwach selektive NSAR, die sowohl COX-1 als auch COX-2 vollständig inhibieren (< 5-fache COX-2-Sekektivität) Ibuprofen, Diclofenac, Acetylsalicylsäure, Piroxicam 2 NSAR mit Affinität zu beiden Isoenzymen, jedoch deutlich höher affin zu COX-2 (5 50-fache COX-2-Selektivität) 3 NSAR, die nahezu ausschließlich COX-2 inhibieren und nur sehr schwach COX-1 (>50-fache COX- 2-Selektivität) 4 NSAR, die COX-1 und COX-2 nur schwach inhibieren Celecoxib, Meloxicam, Nimesulide, Etodolac Rofecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib, NS398 Sodiumsalicylat, Nabumetone 20 Schmerzmedizin 2015; 31 (5)

15 Unabhängig von der Selektivität der letztlich zum Einsatz gebrachten NSAR nehmen die mit der Unterdrückung der physiologisch für die Aufrechterhaltung bestimmter Organfunktionen notwendigen Prostaglandine einhergehenden unerwünschten Ereignisse mit zunehmender Dauer der COX-Hemmung zu und hängen damit ganz wesentlich von Anwendungshäufigkeit und d Halbwertszeit ab [6, 7, 8, 9]. Grundsätzlich insbesondere jedoch bei älteren Patienten, solchen mit Risikofaktoren und/oder Begleiterkrankungen und/oder Begleittherapien scheint es nach aktuellem Kenntnisstand deshalb sinnvoll, NSAR mit kurzer bis mittlerer Halbwertszeit vor denen mit langer Halbwertszeit zu bevorzugen, um unerwünschten Arzneimittelwirkungen vorzubeugen [3, 10, 11, 12] (Abb. 6). Zu beachten sind diesbezüglich jedoch auch mögliche Retardierungseffekte einzelner Fertigarzneimittel, die sich mitunter nur schwer nachweisen lassen. So zeigte retardiertes Diclofenac im Vergleich zu nichtretardiertem ein signifikant höheres Risiko kardiovaskulärer Komplikationen [13]. Darüber hinaus verschlechtert sich die Verträglichkeit von NSAR bzw. steigt das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen mit steigender Dosis und längerer Behandlungsdauer an [14, 15, 16, 7, 17, 6, 18, 19, 20, 21, 13]. Grundsätzlich gilt die Empfehlung, NSAR zur Minimierung unerwünschter Arzneimittelwirkungen in der geringst möglichen (aber wirksamen!) Dosis und für die kürzest mögliche (aber nötige!) Zeit einzusetzen. Oberer Gastrointestinaltrakt: Die zahlenmäßig und auch medizinisch bedeutsamsten Nebenwirkungen des Einsatzes traditioneller/unselektiver NSAR betreffen den oberen Magen-Darm- Trakt. Durch die Unterbindung der PGE 2 -Synthese kommt es lokal im Bereich der Magenschleimhaut zu einem fast vollständigen Sekretionsstopp des ph-neutralisierenden Oberflächenschutzes und konsekutiv zu säurebedingten erosiven Entzündungsreaktionen im Bereich von Magen und Zwölffingerdarm, deren Graduierung bis hin zu schweren, komplizierten Ulzerationen (inkl. Blutungen, Defektheilung, etc.) reichen kann. Diese gastrointestinalen Nebenwirkungen sind etwa zwei bis fünfmal häufiger als die vieldiskutierten unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse die letztlich zur Diskreditierung der selektiven COX-2-Inhibitoren geführt haben [22]. Risikoprofilierungen aufgrund umfangreicher epidemiologischer und kontrollierter Studien ermöglichen eine relativ einfache Identifizierung kritischer Risikopatienten anhand weniger klinischer und pharmakologischer Charakteristika, die dann entweder durch den Einsatz (diesbezüglich) weniger nebenwirkungsträchtiger Alternativen (wie z. B. der selektiven COX-2-Inhibitoren) oder geeigneter Begleitwirkstoffe (wie z. B. Protonenpumpenhemmer) geholfen werden kann. Zusätz liche behandlungsbedingte Risikofaktoren sind Behandlungsdauer und Tagesdosis, wobei deren Bedeutung bei vorbestehenden Problemen gering ist und entsprechende Komplikationen in Magen und Zwölffingerdarm auch schon nach kurzer Zeit und bei niedrigen Dosierungen auftreten können [6, 9, 17, 23] Mittlerer und unterer Gastrointestinaltrakt: In den vergangenen Jahren vermehrt ins Licht der Öffentlichkeit gelangt sind Daten zu Nebenwirkungen von NSAR auf den mittleren und COX-1/COX-2 COX-1/COX-2 PGD 2 PGD 2 -Synthase PGH 2 TX-Synthase TxA 2 PGE 2 -Synthase PGE 2 Membranphospholipide PGI 2 -Synthase Arachidonsäure PGG 2 PGI 2 Phospholipase A 2 PGF 2 -Synthase 5-LOX PGF 2 COX = Cyclooxygenase; LOX = Lipoxygenase; PG = Prostaglandin; Tx = Thromboxan Abb. 3: Prostaglandin- und Leukotrien-Biosynthese [3]. Leukotriene unteren Gastrointestinaltrakt. Aktuelle epidemiologische Daten belegen eine deutliche Zunahme NSAR-induzierter Komplikationen im Bereich von Dünn- und Dickdarm, die nicht nur gesundheitsökonomisch relevant mit höheren Krankheitskosten verbunden sind als die entsprechenden Veränderungen im oberen Magen-Darm-Trakt, sondern insbesondere auch mit einer höheren Morbidität und Mortalität [24, 25]. Interessanterweise scheinen diese Probleme unter den selektiven COX- 2-Inhibitoren (und hier insbesondere unter Celecoxib) nicht bzw. sehr viel seltener aufzutreten, als unter einer Therapie mit unselektiven NSAR, selbst unter Ko-Medikation mit potenten Protonenpumpenhemmstoffen [26, 27]. Ursächlich verantwortlich hierfür ist wahrscheinlich neben der Aufhebung des COX- 1-vermittelten Schleimhautschutzes auch in den mittleren und unteren Darmabschnitten [18, 28] eine Interaktion der sauren NSAR-Moleküle mit enteralen Assoziationskoloiden, die daraus resultierende Bildung sog. toxischer Micellen im Darm- Plättchenaggregation Vasokonstriktion COX-1 Knochenresorption Akutphase- Immunglobuline Homöostase Nierenfunktion Fieber Magen-/ Darm-Schleimhautintegrität Nozizeption Immunsuppression Immunzellentwicklung Allergische Reaktionen Fertilität des Mannes Tumorgenese Entzündung Fertilität der Frau Wundheilung Spätphase- Immunglobuline COX-2 Angiogenese Vasodilatation Abb. 4: Übersicht über Prostaglandin-abhängige physiologische und pathophysiologische Prozesse/Funktionen sowie deren Korrelation mit der Aktivität der beiden Isoenzyme COX-1 und COX-2. M. Überall, Nürnberg Schmerzmedizin 2015; 31 (5) 21

16 Zertifizierte Fortbildung NSAR Indikation und Kontraindikation Etoricoxib 180/240 Etoricoxib 120 Diclofenac 100 Celecoxib 400 Rofecoxib 50 Aspirin 1200 Ibuprofen 400 Diclofenac 25 Ketorolac 10 Naproxen 400/440 Piroxicam 20 Lumiracoxib 400 Naproxen 500/550 Diclofenac 50 Ibuprofen 200 Naproxen 200/220 Celecoxib 200 Ibuprofen 100 Aspirin 600/650 Ibuprofen Patienten NNT ( number needed to treat ) für eine 50 %ige Schmerzlinderung im Vergleich zu Placebo (Mittelwert ±95 % Vertrauensbereich) Abb. 5: Analgetische Wirkung unterschiedlicher NSAR in verschiedenen Dosierungen (mg) [7] Diclofenac Tolmetin Ketoprofen Ibuprofen Indomethacin Fenoprofen Flurbiprofen Celecoxib Ketorolac Etodolac Diflunisal Fenbufen Carprofen Sulindac Azapropazon Naproxen Meloxicam Etoricoxib Nabumeton Oxyphenbutazon Phenylbutazon Piroxicam Tenoxicam Plasmahalbwertszeiten für NSAR (Stunden) Abb. 6: Plasmahalbwertszeit verschiedener NSAR [15] lumen und die Freisetzung aktiver, die Darmschleimhaut direkt angreifender Gallensalze [29]. Herz-Kreislauf-System: Die medial berichtsstärksten, medizinisch und zahlenmäßig, insbesondere im Vergleich zu den vorgenannten Magenproblemen jedoch (nur) nachrangig bedeutsamen Nebenwirkungen von NSAR betreffen das Herz-Kreislauf-System. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen von NSAR umfassen thromboembolische Komplikationen (d. h. Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod, Schlaganfall, Embolien, etc.), arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz und Ödeme. Mittlerweile gilt als gesichert, dass es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt (Ausnahmen sind aufgrund ihrer präferenziellen COX-1-Aktivität und entsprechender langanhaltender Thromobozytenaggregationshemmungen ASS und Naproxen) und nach aktuellem Kenntnisstand alle NSAR abhängig von der individuellen Ausgangssituation Betroffener das Risiko für derartige Nebenwirkungen steigern. Die anfänglich betriebene selektive Risikozuweisungen an COX-2-Inhibitoren waren vor allem einer bezüglich dieser Wirkstoffe sehr viel besseren und umfangreicheren Datenlage geschuldet, wohingegen sich die traditionellen NSAR bzgl. Herz-Kreislauf-assoziierter Komplikationen lange Zeit erfolgreich im Graubereich tradierter Erfahrungen, einer unzureichenden Datenlage, assoziierter Ahnungslosigkeit sowie geringen Behandlungskosten versteckten bis ihr beträchtliches Gefährdungspotenzial auf Antrag der Europäischen Arzneimittelagentur genauer analysiert und aufgedeckt wurde [30]. Im direkten Vergleich von Diclofenac und Etoricoxib zeigten sich im Rahmen des MEDAL-Studienprogrammes und Untersuchungen an Arthrosepatienten vergleichbare Inzidenzen kardiovaskulärer Komplikationen bei vergleichbarer Wirksamkeit und signifikant besserer gastrointestinaler Verträglichkeit des selektiven COX-2-Hemmstoffes [31, 32, 33]. Dennoch finden sich aus formalen Gründen unverändert unterschiedliche Warnhinweise in Fach- und Patienteninformationen der verschiedenen Produkte und für Coxibe deutlich schärfer formulierte Risikohinweise, Anwendungsbeschränkungen und Kontraindikation als für die unselektiven NSAR. Grundsätzlich verschlechtert sich die Herz-Kreislauf-Verträglichkeit unter NSAR mit zunehmender Anzahl vorbestehender kardiovaskulärer Risikofaktoren (wie z. B. Bluthochdruck, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, koronarer Herzkrankheit, Arteriosklerose, etc.). Einfache Risikotabellen, wie z. B. SCORE [34], erlauben im praktischen Alltag eine rasche Orientierung über das grundsätzliche kardiovaskuläre Risiko eines Patienten und bieten damit eine wertvolle Hilfe für eine rationale Therapieentscheidung. Nierenfunktion: Die Problematik renaler Nebenwirkungen einer Therapie mit NSAR gehört sicherlich zu den im praktischen Alltag am wenigsten berücksichtigten. Prostaglandine sind an der Kontrolle der Reninfreisetzung beteiligt, regulieren den renalen Blutfluss und tubuläre Resorptionsprozesse. Unter unselektiven NSAR sind Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes bis hin zum akuten Nierenversagen nachgewiesen [35]. Topographisch finden sich in der Niere gewisse Expressionsunterschiede zwischen COX-1 (bevorzugt in den Zellen des Gefäßendothels, der Sammelrohre und der Henle schen Schleife) und COX-2 (in den Zellen der Macula densa, den epithelialen Zellen des aufsteigenden Teils der Henle schen Schleife und den medullären interstitiellen Zellen der Nierenpapillen), die mit unterschiedlichen Effekten der entsprechend gebildeten Prostaglandine auf die Nierenfunktion in Verbindung gebracht werden können (COX-1: renale Homöostase, COX-2: Diurese und 22 Schmerzmedizin 2015; 31 (5)

17 Natriurese) [36]. Darauf aufbauende Untersuchungen zum Nachweis einer auch hinsichtlich renaler Funktionen überlegenen Verträglichkeit COX-2-selektiver NSAR verliefen bislang jedoch ergebnislos. Insgesamt ist bzgl. der renalen Nebenwirkungen von NSAR (selektiv wie unselektiv!) zu beachten, dass die Bedeutung einer NSAR-bedingten COX-Hemmung auf Pros taglandin-abhängige Nierenfunktionen beim Gesunden und unter physiologischen Bedingungen relativ gering ist. Sie gewinnt jedoch mit zunehmendem Alter, eingeschränkter Nierenfunktion und/oder in situations-/krankheitsbedingten Notfallsituationen dramatisch an Bedeutung, weshalb der Einsatz von NSAR in entsprechenden Situationen vorübergehend mit zum Teil auch schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen bis hin zum akuten Nierenversagen einhergehen kann. Lungenfunktion: Auch wenn die selektiven COX-2-Hemmstoffe keine arzneimittelinduzierten Asthmaanfälle verursachen können (diese werden durch eine COX-1-Hemmung hervorgerufen), gilt das sogenannte NSAR- oder ASS-Asthma derzeit unabhängig von der jeweiligen Selektivtät der verschiedenen Wirkstoffe für alle NSAR als Kontraindikation. Thrombozytenfunktion: Über die Hemmung der COX-1 sind alle unselektiven NSAR in der Lage, die thrombozytäre Thromboxan(TxA 2 )-Produktion effektiv und nahezu vollständig zu unterbinden. Während dieser Effekt durch ASS bereits in geringsten Mengen irreversibel erfolgt und somit die Plättchenaggregation entsprechend der Lebensdauer der betroffenen Thrombozyten anhaltend über mehrere Tage signifikant (und therapeutisch nutzbar) vermindert bleibt, hemmen alle anderen unselektiven NSAR die COX-1 der Thrombozyten nur reversibel, weshalb auch unter einer NSAR-Therapie eine korrekt indizierte Thrombozytenaggregationshemmung durch ASS fortgeführt werden sollte. Diesbezüglich ist jedoch zu beachten, dass durch die Kombination mit ASS (auch in niedrigster Dosierung) die Vorteile des günstigeren gastrointestinalen Profils selektiver COX-2-Hemmstoffe weitestgehend aufgehoben werden bzw. sich das gastrointestinale Risiko unselektiver NSAR verdoppelt, so dass mitunter die zusätzliche Gabe eines Protonenpumpenhemmers unumgänglich wird. Bei falscher Einnahme können unselektive NSAR (wie z. B. Ibuprofen) darüber hinaus auch noch zusätzlich die kardioprotektiven Wirkungen einer Therapie mit niedrig dosierter ASS durch Blockade der thrombozytären COX-1-Bindungsstellen beeinträchtigen (ohne selbst einen ausreichenden Aggregationshemmung herbeizuführen!), was mit einer nachweisbaren Erhöhung des Herzinfarktrisikos einhergeht [37]. Schwangerschaft und Stillzeit Trotz zahlreicher möglicher und aus mütterlicher Sicht pathophysiologisch auch sinnvoller Indikationen für den Einsatz von NSAR in der Schwangerschaft (akut z. B. Kopfschmerzen, Fieber, Entzündungen, etc., chronisch z. B. entzündliche Darmerkrankungen oder rheumatoide Arthritiden, etc.) sollten diese Wirkstoffe in der Schwangerschaft mit Blick auf das Kind nur nach sorgfältigster Risikoabwägung zum Einsatz gelangen. NSAR überwinden die Plazenta. Ihr Einsatz in der Schwangerschaft kann abhängig von Typ, Dosis, Dauer und Schwangerschaftswoche nachweislich mit einem erhöhten Risiko embryofetaler Fehlbildungen, Störungen des Geburtsverlaufs und neonataler Komplikationen einhergehen [38]. Das Risiko (auch schwerer) intrauterinen Fehlentwicklungen von Gehirn, Nieren, Lunge, Skelett, Herz-Kreislauf und Magen- Darm-Trakt bis hin zum intrauterinen Fruchttod ist vor der 30. Schwangerschaftswoche (SSW) deutlich erhöht. Beim Einsatz von NSAR jenseits der 30. SSW drohen vorwiegend kardiale Probleme (durch den vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli) und ein Oligohydramnion infolge kardiorenaler Funktionsstörungen. Obwohl sich NSAR zu geringen Teilen ( 1 %) auch in der Muttermilch wiederfinden, erscheint das sich hieraus für Neugeborene und Säuglinge ergebende Risiko (insbesondere angesichts desjenigen der infrage kommenden Alternativen) gering und somit ein rationaler Einsatz unter Beachtung der üblichen Sicherheitsvorkehrungen vertretbar. Wie auch bei anderen Risikopatienten sollte ein Versuch mit topischen NSAR in Erwägung gezogen werden, da diese aufgrund ihrer geringen systemischen Verfügbarkeit konsekutiv auch mit einer geringeren Wirkstoffbeladung der Muttermilch einhergehen. COX-2-selektive versus unselektive NSAR COX-2-selektive NSAR zeichnen sich bei sonst weitestgehend vergleichbarem Nebenwirkungsprofil durch eine signifikant bessere gastrointestinale Verträglichkeit sowie das völlige Fehlen einer Beeinträchtigung thrombozytärer Gerinnungsaktivitäten aus. Relevante Wirksamkeitsunterschiede zwischen COX-2-selektiven und unselektiven NSAR konnten bislang in kon trollierten Studien nicht nachgewiesen werden. Aufgrund ihrer chemischen Struktur als ph-neutrale Verbindungen fehlt Coxiben die für die traditionellen NSAR bisweilen als Wirkvorteil beschriebene Anreicherung in sauren Kompartimenten wie sie sich z. B. bei akuten Arthritiden im Rahmen einer Osteoarthrose nachweisen lassen. Klinisch hat sich dieser Unterschied für die Coxibe weder in kontrollierten Studien noch in der praktischen Anwendung bislang als relevanter Nachteil erwiesen. Ganz im Gegenteil ist nach aktuellem Kenntnisstand eher davon auszugehen, dass mit der fehlenden Anreicherung in Geweben mit niedrigem ph (wie. z. B. Niere, Gefäßendothel, etc.) auch die sonst mit entsprechenden lokalen Reaktionen einhergehenden Nebenwirkungen unter selektiven COX-2-Inhibitoren geringer sind als unter unselektiven NSAR. Topische NSAR Aktuell ist die Datenlage für einen zeitlich (auf 4 Wochen) beschränkten Einsatz topischer NSAR bei umschriebenen/lokalen Entzündungsreaktionen wie z. B. Arthritiden (vor allem der kleineren Gelenke, aber auch am Knie) gut [39]. Mit einer durchschnittlichen NNT von 3,9 5,3 für akute Schmerzen bzw. 6,4 11,0 für muskuloskelettale Schmerzen (Werte abhängig von der jeweiligen Darreichungsform) erwiesen sich topische NSAR insgesamt als relativ gut wirksam und (insbesondere angesichts der relativ geringen systemischen Verfügbarkeit und unter Vernachlässigung lokaler und meist mild verlaufender Hautreaktionen) placebovergleichbar verträglich [40, 41]. Damit sind topi- Schmerzmedizin 2015; 31 (5) 23

18 Zertifizierte Fortbildung NSAR Indikation und Kontraindikation sche NSAR eine durchaus in Betracht zu ziehende Alternative zu den systemischen NSAR insbesondere bei lokal umschriebenen Entzündungsreaktionen und Risikopatienten. Evidenzbasierte Empfehlungen Unter Bezugnahme auf verfügbare Leitlinien und Übersichtsarbeiten ist der Einsatz von NSAR bei den nachfolgenden Krankheitsentitäten durch eine ausreichende Evidenz belegt und (kann) somit grundsätzlich sinnvoll (sein): akute und chronische Rückenschmerzen Arthrose Migräne Spannungskopfschmerzen Zahnschmerzen Menstruations-/Regelschmerzen Praktisches Vorgehen im Alltag In Kenntnis der diversen Schmerzerkrankungen zugrundeliegenden pathophysiologischen Prozesse und Mechanismen ergibt sich naturgemäß ein deutlich breiteres Spektrum möglicher Indikationen. NSAR sollten entsprechend ihrem Wirkmechanismus vor allem bei Erkrankungen zum Einsatz gebracht werden, denen entweder eine klassische entzündliche Komponente zugrundeliegt (d. h. bei denen klinisch die Kardinalsymptome einer Entzündung nachgewiesen werden können) oder bei denen eine ursächliche Beteiligung COX-abhängig produzierter Prostaglandine am pathophysiologischen Krankheitsgeschehen angenommen werden kann. Entsprechende evidenzbasierte Empfehlungen für den Einsatz von NSAR finden sich im Leitlinienschrifttum für eine ganze Reihe von Indikationen. Das diesbezüglich ideale NSAR zeichnet sich durch eine präferenzielle COX-2-Hemmung aus, erreicht am erwünschten Zielort Wirkstoffkonzentrationen die mit einer raschen und starken Hemmung COX-2-abhängiger Pathomechanismen einhergehen und beeinflusst physiologische COX-1/2-mediierte Prozesse aufgrund einer ausreichend kurzen Halbwertszeit nur gering. Ist die Indikation für den Einsatz eines entzündungshemmenden Wirkstoffes gegeben, so muss für jeden Patienten ein individuelles Risikoprofil erstellt bzw. im Rahmen differenzialtherapeutischer Überlegungen eine Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden. Dabei sollten im Rahmen einer ganzheitlichen Betrachtung insbesondere gastrointestinale und kardiovaskuläre Risikofaktoren analysiert und bewertet werden. Diesbezüglich hilfreich sind validierte Praxisinstrumente wie z. B. der DGS-Praxis-Fragebogen zum Einsatz entzündungshemmender Analgetika, der auf der Grundlage individueller Befundangaben und unter Bezugnahme auf entsprechende Behandlungsalgorithmen rationale und transparent nachvollziehbare Therapieentscheidungen ermöglicht. Typische gastrointestinale Risikofaktoren sind z. B. Alter über 65 Jahre, systemische Allgemeinerkrankungen (wie z. B. Diabetes, etc.), gastrointestinale Vorerkrankungen sowie eine Behandlung mit Glukokortikoiden, Gerinnungshemmern und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Typische kardiovaskuläre Risikofaktoren sind darüber hinaus z. B. Hypertonie, kardiovaskuläre und/oder zerebrovaskuläre und/oderrenale Vorerkrankungen, Hyperlipid-/cholesterinämie sowie eine Vorbehandlung mit Low-Dose-ASS, Antihypertensiva und Diuretika. Bei niedrigem gastrointestinalem Risiko ist die Gabe eines unselektiven NSAR meist vertretbar. Bei moderatem Risiko (1 2 Risikofaktoren) empfiehlt sich die Gabe eines selektiven COX- 2-Hemmers bzw. alternativ die Verordnung eines unselektiven NSAR in Verbindung mit einem Protonenpumpeninhibitor als Magenschutz (wobei zu berücksichtigen ist, dass nach aktueller Datenlage beide Verfahren nur bzgl. des Risikos oberer gastrointestinaler Komplikationen vergleichbar erscheinen, während bzgl. des mittleren und unteren Gastrointestinaltrakts die Monotherapie mit selektiven Coxiben deutliche Vorteile bietet). Bei sehr hohem gastrointestinalem Risiko sollte eine Kombinationstherapie bestehend aus einem selektiven Coxib und einem Protonenpumperhemmer gewählt werden. Achtung: Bei Patienten mit positiver Ulkusanamnese sollten gastroprotektive Maßnahmen in jedem Fall auch diagnostische Verfahren zum Nachweis von Helicobacter pylori sowie im positiven Fall geeignete Maßnahmen zu dessen Eradikation umfassen. Bei Patienten mit deutlich erhöhtem kardiovaskulären Risiko und entsprechender Begleittherapie sollten NSAR nur zurückhaltend eingesetzt werden. Naproxen kann in diesen Fällen aufgrund seines potenziell geringeren kardiovaskulären Nebenwirkungsrisikos in Betracht gezogen werden, verfügt aber von allen heute noch in größerem Umfang verordneten NSAR über das schlechteste gastrointestinale Nebenwirkungsprofil. Die obligate Kombination mit einem Protonenpumpenhemmer (PPI) erscheint daher sinnvoll. Inwieweit bei Patienten mit einer Kombination hoher Risiken aus beiden Bereichen (gastrointestinal und kardiovaskulär) die Kombination eines kurzwirksamen selektiven COX-2 Hemmstoffes in Verbindung mit einem PPI und Low-Dose-ASS sinnvoll sein kann ist Gegenstand kontroverser Diskussionen. Formal sind alle NSAR bei einer Herzinsuffizienz nach NYHA- Grad III-IV kontraindiziert, Coxibe darüber hinaus auch noch bei koronarer Herzkrankheit und nach einem Schlaganfall. Zusätzlich gilt seit 2007 für alle NSAR eine formale Warnung vor dem Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse. Wie gesagt: formal! Und formal ist ja auch alles in Ordnung, wäre da nicht das Problem, dass sich Patienten nur bedingt an solch formale arzneimittelsicherheitsrelevante Vorgaben halten und nicht selten auch multimorbide Herz-Kreislauf-Kranke und nierengeschädigte Patienten mit positiver gastrointestinaler Risikoanamnese einer entzündungshemmenden Therapie bedürfen. Angesichts der verfügbaren Evidenz erscheint gerade auch bei Risikopatienten der Einsatz topischer NSAR angeraten und empfehlenswert. Zumindest für Kurzzeitbehandlung sind diese in vielen (lokalen!) Indikationen näherungsweise vergleichbar wirksam, jedoch meist deutlich besser verträglich als ihre systemisch wirkenden Alternativen. Egal wofür man sich in solchen Fällen auch entscheidet, wichtig ist es, solche Hochrisikopatienten unter einer Therapie mit NSAR (unabhängig vom Typ) engmaschig zu überwachen, klinisch und durch geeignete laborchemische Untersuchungen zu begleiten und ggf. auch alternative therapeutische Verfahren (wie z. B. Nichtopioidanalgetika, Opioide, Ko-Analgetika) oder orale Enzympräparate in Betracht zu ziehen. 24 Schmerzmedizin 2015; 31 (5)

19 Literatur 1. Schwabe U, Paffrath, D. (Hrsg.) Arzneiverordnungs-Report Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag; Amtliche Arzneimittelklassifikation (ATC-Index). static/de/klassi/atcddd/ 3. Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther. 2013;15(Suppl 3):S2. 4. Simmons DL et al. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev. 2004;56(3): Oxford league table of analgesics in acute pain. Oxford/UK aufgerufen am Massó González EL et al. Variability among nonsteroidal antiinflammatory drugs in risk of upper gastrointestinal bleeding. Arthritis Rheum. 2010;62(6): García Rodríguez LA, Hernández-Díaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology. 2001;12(5): García Rodríguez LA, Barreales Tolosa L. 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Überall Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin, Institut für Neuro wissenschaften, Algesiologie und Pädiatrie (IFNAP) Nordostpark 51, Nürnberg Michael.Ueberall@ifnap.de Interessenkonflikt Der Autor erklärt, in den vergangenen 24 Monaten Aufwandsentschädigungen für Vortrags- und Beratungstätigkeiten sowie Forschungsgelder von den nachfolgend genannten Unternehmen erhalten zu haben: Almirall, AristoPharm, Bene, Grünenthal, Janssen-Cilag, Menarini, MSD, Mucos, Mundipharma, Pfizer, ProStrakan und TEVA. Der Verlag erklärt, dass die inhaltliche Qualität des Beitrags von zwei unabhängigen Gutachtern geprüft wurde. Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME-Fortbildung. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheitsbildes geeignet sind. Schmerzmedizin 2015; 31 (5) 25

20 springermedizin.de/eakademie CME-Fragebogen FIN: SP1505ND gültig bis Teilnehmen und Punkte sammeln, können Sie als e.med-abonnent an allen Kursen der e.akademie, als Abonnent einer Fachzeitschrift an den Kursen der abonnierten Zeitschrift oder als Leser dieses Magazins zeitlich begrenzt unter Verwendung der FIN. Bitte beachten Sie: Die Teilnahme ist nur online unter möglich. Ausführliche Erläuterungen unter Diese CME-Fortbildungseinheit ist von der Bayerischen Landesärztekammer mit zwei Punkten in der Kategorie I zur zertifizierten Fortbildung anerkannt. DOI /s Indikation und Kontraindikation NSAR in der Schmerztherapie Welche dieser Substanzklassen zählt nicht zu den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)? Essigsäure-Derivate und verwandte Substanzen (z. B. Diclofenac, Ketorolac) Oxicame (z. B. Piroxicam, Meloxicam) Propionsäure-Derivate (z. B. Ibuprofen, Naproxen) Pyrazolon-Derivate (z. B. Metamizol, Phenazon) Coxibe (z. B. Celecoxib, Etoricoxib) Welche Aussage zur COX-Selektivität bei NSAR stimmt nicht? Nabumetone zählt zu den schwach selektiven NSAR, die sowohl COX-1 als auch COX-2 vollständig inhibieren. NSAR mit Affinität zu beiden Isoenzymen, aber mit deutlich höherer Affinität zu COX-2 sind u. a. Celecoxib und Etodolac. Rofecoxib inhibiert nahezu ausschließlich COX-2. Sodiumsalicylat inhibiert sowohl COX-1 als auch COX-2 nur gering. Diclofenac ist stärker COX-2-selektiv als Meloxicam. Welche Aussage zur Wirkung der Isoenzyme COX-1 und COX-2 ist falsch? COX-1 beeinflusst die Thrombozytenaggregation. COX-1 und COX-2 sind an der Regulation der Homöostase beteiligt. COX-2 wirkt vasokonstriktiv. COX-1 und COX-2 beeinträchtigen die Wundheilung. COX-2 scheint Einfluss auf die Tumorgenese zu haben. Was ist keine typische Nebenwirkung einer längerfristigen nichtselektiven NSAR-Therapie? Schleimhautschäden Flüssigkeitsretention Konzentrationsstörungen Blutdruckerhöhung Kardiovaskuläre Komplikationen Welche der unerwünschten Wirkungen ist nicht einer Cyclooxigenase-Hemmung zuzuschreiben? Dyspepsie Gastrointestinale Ulzerationen Thrombozytenaggregationsstörungen Obstipation Nierenfunktionsstörungen Welche Aussage zur NSAR-Therapie von Patienten mit moderatem gastrointestinalem Risiko trifft nicht zu? Die Gabe eines unselektiven NSAR allein ist vertretbar. Es empfiehlt sich die Gabe eines selektiven COX-2-Hemmers oder eines unselektiven NSAR in Kombination mit einem Protonenpumpenhemmer zum Magenschutz. Die Kombination mit einem Protonenpumpenhemmer zum Magenschutz ist bei jedem NSAR und jedem Risiko indiziert. Bei der NSAR-Behandlung von Patienten mit positiver Ulkus anamnese sollte neben der Gastroprotektion bei positivem Nachweis von H. pylori auch eine Eradikationstherapie erfolgen. Ein unselektives NSAR bringt ein geringeres Risiko für Komplikationen des mittleren Gastrointestinaltrakts mit sich als ein selektives Coxib. Bei welchen Begebenheiten können NSAR bedenkenlos gegeben werden: Hypertonie Schwangerschaft GI-Blutungen in der Vorgeschichte Gerinnungshemmertherapie Menopause 26 Schmerzmedizin 2015; 31 (5)