Qualitätszirkel Endokrinologie Regensburg

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1 Qualitätszirkel Endokrinologie Regensburg Prolaktin / Prolaktinom Physiologie und Pathobiochemie der Prolaktin-Sekretion Dr. Schultis Bildgebung beim Prolaktinom Dr. Lang

2 Physiologie und Pathobiochemie der Prolaktin-Sekretion 1. Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen 2. Formen der Hyperprolaktinämie 3. Klinik der Hyperprolaktinämie 4. Diagnostik der Hyperprolaktinämie 5. Therapeutische Konzepte

3 Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen Neurosekretorische Beziehung zwischen Hypothalamus und Hypophyse Hypothalamus: Nuklei paraoptici Hypothalamus: Nukleus paraventrikularis hypophysärer Portalkreislauf Hypophysenstiel Hypophysenvorderlappen (HVL) / Adenohypophyse Hypophysenhinterlappen (HHL) / Neurohypophyse

4 Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen Neurosekretorische Beziehung zwischen Hypothalamus und Hypophyse Neurale Reize (Nuklei paraoptici) führen zur Freisetzung von Release- Hormonen (RH) bzw. Inhibitoren (IH) Neurale Reize (Nukleus paraventrikul.) führen zur Synthese von Ocytocin und Vasopressin (ADH) RH und IH gelangen über den hypophysären Portalkreislauf in den HVL Effekthormone wandern über die Axone zum HHL Freisetzung hypophysärer Hormone durch den Stimulus (RH) im HVL Speicherung und Freisetzung der Effekthormone im HHL

5 Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen Neurosekretorische Beziehung zwischen Hypothalamus und Hypophyse Neurale Reize (Nuklei paraoptici) führen zur Freisetzung von Release- Hormonen (RH) bzw. Inhibitoren (IH) Neurale Reize (Nukleus paraventrikul.) führen zur Synthese von Ocytocin und Vasopressin (ADH) RH und IH gelangen über den hypophysären Portalkreislauf in den HVL Glandotrope HVL Hormone: Adrenale Achse Thyreoidale Achse Gonadotrope Achse (ACTH) (TSH) (LH, FSH) Nicht-Glandotrope HVL-Hormone: Somatotropin Melanozyten stim. Hormon Prolaktin Freisetzung hypophysärer Hormone durch den Stimulus (RH) im HVL Effekthormone wandern über die Axone zum HHL Speicherung und Freisetzung der Effekthormone im HHL

6 Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen GAP PRH Glandotrope HVL Hormone: Stimulation über Releasing Hormone überwiegt (CRH, GnRH, TRH) Nicht-Glandotrope HVL-Hormone: Inhibition überwiegt (Somatostatin / PIH (Prolactine inhibiting hormone (Dopamin) ) / GAP (GnRH ass. Peptid) In Anlehnung an Löffler / Petrides

7 Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen GAP PRH Rückkopplungsmechanismen Prolaktinfreisetzung: Inhibierend: PIH (Prolactine inhibiting hormone = Dopamin ) GAP (GnRH ass. Peptid) Stimulierend: PRH ; TRH Inhibition >> Stimulation In Anlehnung an Löffler / Petrides

8 Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen Wirkmechanismen Prolaktin: Stimulierend: Milchsekretion am Endorgan Inhibierend: pulsatile GnRH-Ausschüttung GAP PRH Rückkopplungsmechanismen Prolaktinfreisetzung: Inhibierend: PIH (Prolactine inhibiting hormone = Dopamin ) GAP (GnRH ass. Peptid) Stimulierend: PRH ; TRH Inhibition >> Stimulation In Anlehnung an Löffler / Petrides

9 Formen der Hyperprolaktinämie 1. Physiologische Hyperprolaktinämie Gravidität ( µg/l) (Ursache: Hyperplasie der lactotrophen Zellen des HVL) Stillperiode Stress / Hypoglykämie

10 Physiologie und Pathobiochemie der Prolaktin-Sekretion 1. Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen 2. Formen der Hyperprolaktinämie 3. Klinik der Hyperprolaktinämie 4. Diagnostik der Hyperprolaktinämie 5. Therapeutische Konzepte

11 Formen der Hyperprolaktinämie 2. Pathologische Hyperprolaktinämie funktionelle Hyperprolaktinämie (Verminderte Inhibition der Prolaktinsekretion) - Medikamentös (Neuroleptika, Dopamin-Antagonisten Calcium-Antagonisten, Antiemetika, Östrogene, Opiate u.a. - Hypothyreose (TSH?) - Neurogen: Herpes Zoster; Chronischer Stress - Entzügelungshyperprolaktinämie: Kompression des Hypophysenstiels mit Ausfall / Verminderung der Inhibition und konsekutiv erhöhter Prolaktinfreisetzung (Raumforderungen, lokale Entzündungen, Sarkoidose, Lymphome u.a.) - Epilepsie - artifiziell: Makroprolaktin einige Immunoassays erfassen Immunkomplexe und dimerisiertes Prolaktin (PEG-Fällung erforderlich)

12 Formen der Hyperprolaktinämie 2. Pathologische Hyperprolaktinämie Prolaktinome (25 30 % aller Hypophysentumore) - Mikroadenome (< 1,0 cm, Prolaktin oftmals nur leicht erhöht ( bis 200 µg/l), ggbf. Metoclopramid-Test, wenn andere Ursachen ausgeschlossen werden können Vornehmlich bei Frauen langsam proliferierend keine neurologischen Ausfälle Dopaminagonistische Therapie praktisch immer erfolgreich operative Therapie zu 90% erfolgreich - Makroprolaktinom (> 1,0 cm u./o. Prolaktin > 200 µg/l nahezu beweisend) Männer >= Frauen Proliferation rasch progredient Chiasma-Syndrom häufig, neurologische Symptomatik Dopaminagonistische Therapie in der Regel erfolgreich operative Therapie führt selten zur Normalisierung der Prolaktinkonzentration

13 Formen der Hyperprolaktinämie 2. Pathologische Hyperprolaktinämie Prolaktinome im Rahmen einer MEN Typ I (Multiple endokrine Neoplasie Typ I) - über die Hälfte der Patienten mit MEN Typ I entwickeln im Laufe der Erkrankung ein Prolaktinom MEN Typ I: - Primärer Hyperparathyreoidismus - Pankreastumoren (Gastrinom, Insulinom, u.a. - Hypophasenadenome

14 Physiologie und Pathobiochemie der Prolaktin-Sekretion 1. Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen 2. Formen der Hyperprolaktinämie 3. Klinik der Hyperprolaktinämie 4. Diagnostik der Hyperprolaktinämie 5. Therapeutische Konzepte

15 Klinik der Hyperprolaktinämie Hypogonadotroper Hypogonadismus infolge der Suppression der pulsatilen GnRH-Sekretion PeriphereTestosteronresistenz infolge einer Downregulation der Testosteronrezeptoren Direkte Wirkung des Prolaktins am Endorgan

16 Klinik der Hyperprolaktinämie Frauen Amenorrhoe Oligomenorrhoe CL Insuffizienz Anovulation Galaktorrhoe Libidostörungen Hirsutismus Seborrhoe Männer Potenzstörung Libidostörung Hypogonadismus mit und ohne Gynäkomastie Galaktorrhoe (selten) Zeichen eines Hypophysentumors HVL Insuffizienz (Gonadotrope Achse > Thyreoidale Achse > Corticotrope Achse Gesichtsfeldeinschränkungen Augenmuskelparesen / Cerebrale Störungen Kopfschmerz

17 Physiologie und Pathobiochemie der Prolaktin-Sekretion 1. Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen 2. Formen der Hyperprolaktinämie 3. Klinik der Hyperprolaktinämie 4. Diagnostik der Hyperprolaktinämie 5. Therapeutische Konzepte

18 Diagnostik der Hyperprolaktinämie Basales Prolaktin - BE zwischen 8.00 und Uhr vor Palpation der Mamma - Immunoassay mit Kalibration nach WHO Standard - Makroprolaktin beachten (falsch hohe Prolaktinwerte) - High dose hook Effekt bei Makroprolaktinom beachten (falsch niedrige Prolaktinwerte) Metoclopramid Test - nur indiziert bei leicht erhöhten Prolaktinwerten (< 200 µg/l) und Ausschluß funktioneller Prolaktinerhöhung Abnahme basal, dann 10 mg Metoclopramid i.v. 2. Abnahme nach 25 Minuten: Der stimulierte Wert sollte das 10 fache des Basalwertes nicht überschreiten Bildgebende Verfahren

19 Physiologie und Pathobiochemie der Prolaktin-Sekretion 1. Hypothalamische / Hypophysäre Regelmechanismen 2. Formen der Hyperprolaktinämie 3. Klinik der Hyperprolaktinämie 4. Diagnostik der Hyperprolaktinämie 5. Therapeutische Konzepte

20 Therapeutische Konzepte Abwarten und Substitution des Hypogonadismus bei Mikroprolaktinom und fehlendem Kinderwunsch und sonst normaler HVL Funktion (TSH) ist eine spezifische Therapie nicht zwingend erforderlich, ggbf. Substitution bei Hypogonadismus (HRT bei Frauen, Testosteron bei Männern) unter Kontrolle der Prolaktinkonzentration Medikamentöse Behandlung bei Kinderwunsch, Galaktorrhoe oder Makroprolaktinom Dopaminagonisten Therapie der 1. Wahl, z.b. Bromocriptin oder Cabercolin Neurochirurgische Intervention insbesondere nachgewiesener Resistenz gegenüber Dopamin-Agonisten oder intolerablen Nebenwirkungen. Progredienter Visus-/Gesichtsfeldverlust nach Beginn einer Medikamentösen Therapie Strahlentherapie nur bei invasiv wachsenden Makroadenomen, die werde medikamentös noch operativ beherrscht werden können.

21 Therapeutische Konzepte Mikroprolaktinom (< 1 cm, Prl. < 200 µg/l) Kein Kinderwunsch medikamentös Dopamin-agonistisch halbjährliche Prolaktin Kontrolle Frauen: ggbf. Östrogen / Gestagen Substitution Männer: ggbf. Testosteron Substitution Kinderwunsch Frauen: medikamentös Dopamin-agonistisch jährliche Gesichtsfeldkontrolle NMR alle 2 3 Jahre Normalisierung des Prolaktins unter Medikation nach 2 Jahren Keine Normalisierung des Prolaktins unter Medikation nach 2 Jahren Absetzen der Therapie, ggbf. TRH Test Bei Wiederansteig des Prolaktins erneute medikamentöse Therapie Dopaminagonisten Intoleranz? Dosis? Präparate der 2./3. Generation Keine Normalisierung des Prolaktins: Transphenoidale oder transkranielle OP bei Symptomatik durch Raumforderung In Anlehnung an Leidenberger et. al.

22 Therapeutische Konzepte Makroprolaktinom (> 1 cm u./o. Prl. > 200 µg/l) medikamentös Dopamin-agonistisch unter Prolaktin - Kontrolle Tumorverkleinerung Tumor konstant oder Expansion Fortführung der medikamentösen Therapie Kein Kinderwunsch Kinderwunsch Transphenoidale oder transkranielle OP bei Symptomatik durch Raumforderung Fortführung der medikamentösen Therapie ggbf. pulsatile GnRH- Therapie In Anlehnung an Leidenberger et. al.

23 Therapeutische Konzepte Hinweise bei Gravidität Absetzen der medikamentösen Therapie mit Dopamin Agonisten Monatliche Kontrolle des Prolaktinwertes, alle drei Monate Perimetrie Bei inadäquatem Anstieg des Prolaktins und neurologischer Symptomatik: NMR Bei Tumorexpasion erneute Therapie mit Dopamin Agonisten ggbf. transphenoidale OP In Anlehnung an Leidenberger et. al.

24 Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit Diskussion