Gene und Gesundheit. Innovation für die Gesundheit

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1 Gene und Gesundheit Innovation für die Gesundheit

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3 Gene und Gesundheit

4 Inhalt I 1 2 II III? Molekulare Medizin: Genetik, Genomik und Proteomik für Diagnose und Therapie 7 Heute A B D C Morgen Diagnostik A B C D Pharmakogenomik: Gene und Medikamente 19 Proteomik: Durchblick im Dickicht 31 Targets: Zielscheiben für die Medizin 47 PCR: Eine ausgezeichnete Methode 67 G C A A T C T A G C A A T C T A G C A A T A T A G C A A T C T A G C A A T C T A G C A A T A T A SNPs: Die große Bedeutung der kleinen Unterschiede 85

5 DNS-Chips: Wählerische Angelhaken 99 Rahmenbedingungen: Ethik, Recht und Gesellschaft 119 Ausblick: Mehr Wissen für die Medizin 131 Glossar 141

6 Gene und Gesundheit «Wenn es da nicht die großen Unterschiede zwischen den Menschen gäbe, könnte die Medizin eine Wissenschaft sein und keine Kunst.» 1 Dieser Satz von Sir William Osler ist schon über 100 Jahre alt, und doch ist er brennend aktuell. Denn noch immer müssen Patienten damit leben, dass Arzneimittel einmal besser und einmal schlechter wirken, dass ein Mensch sie verträgt und ein anderer nicht und dass sie manchmal schwer wiegende Nebenwirkungen hervorrufen. Der Grund dafür liegt zumindest zu einem gewissen Teil in unseren Genen: Das Erbgut, das uns alle einzigartig macht, lässt uns auch auf Medikamente unterschiedlich reagieren. Genetik, Genomik, Proteomik und die anderen Disziplinen der modernen Biowissenschaften sollen nun helfen, in der Medizin auf diese Unterschiede einzugehen. Tatsächlich sind schon heute viele genetische Faktoren bekannt, die Auswirkungen auf die Wirkung von Arzneimitteln haben sei es, indem sie den Umgang des Körpers mit den Wirkstoffen regeln, oder sei es, indem sie den Verlauf der betreffenden Krankheit beeinflussen. Inzwischen hat sich eine eigene Wissenschaftsdisziplin gebildet, die gerade diesen Zusammenhang zwischen unserem Genom und der Wirkung von Medikamenten betrachtet: die Pharmakogenomik. Zugleich rücken auch die wesentlichen Angriffspunkte für Medikamente, die Proteine, in den Vordergrund. Auch hier ist ein neuer Wissenschaftszweig entstanden, die Proteomik, die die Gesamtheit aller Proteine eines Organismus betrachtet und ihr komplexes Zusammenspiel zu verstehen versucht. Zusammen mit der genetischen Information, welche die Baupläne für die Proteine bereitstellt, ergibt sich also ein immer feineres Bild der Funktion und Fehlfunktion unseres Körpers auf molekularer Ebene. Dieses Zusammenspiel erblicher und nicht erblicher Faktoren in Patienten zu ergründen, ist der wesentliche Schritt auf dem Weg zu einer gezielteren, maßgeschneiderten Therapie. 1 Englisches Originalzitat: If it were not for the great variability among individuals, Medicine might be a Science, not an Art Sir William Osler, The Principles and Practice of Medicine,

7 Eine wichtige Voraussetzung dafür ist erst in den letzten Jahren erfüllt worden: Diagnose und Therapie begegnen sich zum ersten Mal in der Geschichte auf gleicher Ebene. Dank der neuen molekularen Diagnostik konzentrieren sie sich nun beide auf das Netzwerk der Gene, Proteine und anderer Stoffe in unserem Körper. Damit offenbaren sie ganz neue Möglichkeiten, um Krankheiten besser zu verstehen, früh zu erkennen, zu vermeiden oder gezielter zu bekämpfen. In der Tat entwickelt sich aus den Anwendungen der molekularen Biologie derzeit auch eine neue Art der Diagnose und der Therapie: die molekulare Medizin. Um diesen Begriff herum gruppiert sich eine Vielzahl von Methoden und Disziplinen der modernen Forschung. Die Pharmakogenomik gehört ebenso dazu wie die Suche nach Targets, den Zielscheiben für neue Wirkstoffe; die Proteomforschung ebenso wie die Suche nach SNPs, den kleinen, aber bedeutsamen genetischen Unterschieden; und neue Methoden wie die PCR und DNS-Chips ebenso wie die Bioethik. Roche hat in den vergangenen Jahren an verschiedenen Veranstaltungen die derzeitigen Veränderungen in der Medizin mit ihrem wissenschaftlichen Umfeld und ihren Folgen beleuchtet. Als Ergänzung und Weiterführung dessen soll diese Publikation einen Einblick in die wichtigsten Entwicklungen geben, die sich mit der neuen, molekularen Medizin verbinden. Sie soll helfen, die aktuellen Begriffe besser zu verstehen und als Diskussionsgrundlage dienen für die gesellschaftliche Debatte, welche rund um die Genetik und Genomik in der Medizin geführt wird. 5

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9 Molekulare Medizin: Genetik, Genomik und Proteomik für Diagnose und Therapie I 1 2 II III ? Bei der Suche nach Ursachen von Krankheiten ist die Medizin auf molekularer Ebene angelangt. Genetik, Genomik und Proteomik öffnen den Weg zu einem neuen, tieferen Verständnis der Abläufe in unserem Körper. Und sie stellen Werkzeuge bereit, um gezielter als bisher einzugreifen, wenn unserem Körper darüber die Kontrolle entgleitet. Zum ersten Mal in der Geschichte treffen sich damit Diagnose und Therapie auf Augenhöhe.

10 Begriffe Es ist eine langsame Revolution. Sie dauert nun schon Jahrhunderte und ist doch noch lange nicht vorbei. Eigentlich kann man nicht einmal sagen, wann sie begonnen hat. Vielleicht war es im 18. Jahrhundert, zu einer Zeit, als das Schröpfen noch gegen Kopfschmerz, Krebs und Cholera helfen sollte. Damals, als Allheilmittel so selbstverständlich waren wie der Glaube an die Hexerei, begannen Ärzte und Wissenschaftler die Medizin umzubauen. Sie gaben der Diagnose eine neue Bedeutung und führten ihre Zunft damit näher an die Ursachen von Krankheiten heran. Zwar Anwendung der molekularen Biolo- gab es auch seinerzeit vor jeder ärztlichen Behandlung eine Untersuchung; ein «Ungleichgewicht der Körpersäfte» war seit über 2000 Jahren der häufigste Befund, und Aderlass und Schröpfen galten entsprechend als Therapien der Wahl. Die Entscheidung fiel meist aufgrund einer Handvoll Symptome mehr hatte die Diagnostik nicht zu bieten. Forscher wie der italienische Anatom Giovanni Battista Morgagni machten sich Mitte des 18. Jahrhunderts nun erstmals auf die Suche nach dem Sitz der Krankheit im Körper ihrer Patienten. Sie erkannten, dass man eine Störung erst dann richtig behandeln kann, wenn man sie wirklich versteht und ein unmessbares und unbeschreibbares Säfteungleichgewicht war ihnen dafür nicht genug. Sie suchten nach einem greifbaren, prüfbaren Krankheitsgrund. Diese grundlegende Ursachenforschung ist die treibende Kraft jener Umwälzung, die sich seit Morgagnis Zeiten in der Medizin vollzieht: weg von einer symptom- und hin zu einer ursachengesteuerten Therapie. Immer tiefer dringen Ärzte und Forscher dafür in unseren Körper vor. Suchte Morgagni noch in den «festen Bestandteilen» des Körpers und konkreter in den Organen, unterschied sein Kollege Marie-François-Xavier Bichat ( ) schon bald deren unterschiedlichen Gewebe. Einen der bislang größten Schritte vollzog 1858 der Berliner Pathologe Rudolf Virchow: Seine «Zellularpathologie» richtete den Blick auf die Zellen, aus denen alle Teile unseres Körpers aufgebaut sind; später, im 20. Jahrhundert, rückte dann das Innere dieser Zellen in den Vordergrund. All diese Anstrengungen und Entdeckungen haben letztlich ein Ziel gemeinsam: Es geht um eine genauere Medizin. Es geht darum, die Ursachen einer Molekulare Medizin gie (u.a. Genetik, Genomik, Proteomik) in der Medizin. Genetik Vererbungslehre; befasst sich mit den Regeln der Vererbung und den Eigenschaften der Gene. Genomik Wissenschaft von Form, Funktion und Interaktion der Gene eines Organismus. Proteomik Wissenschaft von Form, Funktion und Interaktion der Proteine eines Organismus. 8

11 Krankheit erkennen, Eingriffsmöglichkeiten abwägen und effektiv behandeln zu können. Diese Ziele sind so aktuell wie nie und auf dem Weg dorthin gehen wir gerade den nächsten großen Schritt: Die molekulare Medizin ersetzt die Zellularpathologie. Genetik, Genomik und Proteomik eröffnen völlig neue Perspektiven in Diagnose und Therapie. Begleiter des Umbruchs: Morgagni und Virchow Giovanni Battista Morgagni ( ) studierte Medizin in Bologna und übernahm 1715 den Lehrstuhl für Anatomie an der Universität Padua. Dort veröffentlichte er 1761 sein Hauptwerk Sitz und Ursachen der Krankheiten, aufgespürt durch die Kunst der Anatomie. Darin hob er nicht wie üblich die Symptome, sondern den Sitz einer Krankheit in den Organen hervor. Die pathologischen Veränderungen der Organe, die er in zahlreichen Sektionen demonstrierte, stellten für ihn die wahre Krankheitsursache dar. Letztlich bedeutete diese Sicht die Abkehr von der Humoralpathologie, die seit Hippokrates` Zeiten die Ursache von Krankheiten in einem Ungleichgewicht der vier Körpersäfte Blut, Schleim, gelbe und schwarze Galle gesucht hatte. Rudolf Virchow ( ) studierte Medizin an der Berliner militärischen Akademie. Er lehrte als Professor in Würzburg und übernahm später den für ihn geschaffenen Lehrstuhl für Pathologische Anatomie an der Berliner Universität. Er setzte sich politisch massiv für die Demokratie und die staatliche Gesundheitsfürsorge ein. Die von ihm 1847 zusammen mit Benno E.H. Reinhardt begründete Zeitschrift Virchows Archiv war das Organ der wissenschaftlichen Pathologie begründete er mit der Schrift Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf physiologische und pathologische Gewebelehre eine neue naturwissenschaftliche Krankheitslehre, in deren Zentrum die Körperzellen als Ursprungsort pathologischer Veränderungen standen. Ziel: Das molekulare Jede Krankheit wird durch eine mehr oder weniger große Zahl an Faktoren beeinflusst. Dazu Netzwerk der Zelle gehören auf der einen Seite Umweltfaktoren: Gifte, Strahlung, Infektionen, Nahrung, Alter, Stress und vieles mehr. Auf der anderen Seite steht die Grundausstattung, mit der unser Körper auf diese Umwelt reagiert: unser Erbgut. Kleine Abweichungen in unseren Genen können Krankheiten auslösen oder verhindern, fördern oder lindern. Das Gleiche gilt für die äußeren Einflüsse. Ob, wann und wie stark eine Krankheit ausbricht, entscheidet sich, wenn diese Faktoren aufeinander treffen und dabei sind wiederum die Proteine federführend. Sie lesen die Gene und machen Arbeitskopien davon; sie führen die Arbeitsaufträge der Gene aus und kontrollieren zugleich deren Wirkung; sie empfangen Signale aus der Umwelt, geben diese Molekulare Medizin: Genetik, Genomik und Proteomik für Diagnose und Therapie 9

12 weiter und binden sie in das molekulare Netzwerk der Zelle ein. Genau in dieses Zusammenspiel von Umwelt, Genen und Proteinen (sowie einer Vielzahl weiterer, von Fall zu Fall ebenso wichtiger Substanzen) greifen Arzneistoffe ein. Sie wirken direkt auf die Moleküle, die unseren Körper ausmachen und sind damit selbst ein bedeutender Umwelteinfluss. Je mehr wir also über das Wirken der Moleküle in unserem Körper wissen, um so Wechselhafte Rolle: Die Biologie in der Medizin chemische Synthese Optimierung am Computer Zielmolekül mögliche Wirkstoffe Bindungstest bester Kandidat Wirksamkeitsstudien biologische Targetsuche Rational Drug Design High-Throughput- Screening biologische Evaluation Die Aufgaben der Biologie in der Medizin haben sich in den letzten Jahrzehnten stark verändert. Die Initiative für Neuerungen ist dabei immer mehr von der Chemie auf die Biologie übergegangen. Die molekulare Medizin ist Ausdruck dieses Wandels. Evaluation Noch in den siebziger Jahren des letzten Jahrhunderts war es die vornehmliche Aufgabe von Biologen in der Medizin, von Chemikern hergestellte, neue Substanzen zu evaluieren, also auf ihre Wirksamkeit zu prüfen. Targets Mit wachsenden Erkenntnissen über die molekularen Grundlagen von Krankheiten konnte die Biologie für die Wirkstoffentwicklung neue Angriffspunkte (Targets) liefern. Diese Targets bildeten und bilden die Basis für die chemischsynthetische Suche nach neuen Arzneistoffen. Rational Drug Design Die rationale Wirkstoffentwicklung entstand aus dem zunehmenden Wissen um die Struktur, also das Aussehen von Proteinen. Neue Wirkstoffe sollten am Computer exakt für die Wechselwirkung mit einem bestimmten Teil ihres Zielmoleküls entworfen und erst im Anschluss daran von Chemikern hergestellt werden. Dieser Ansatz hat bislang nicht den erhofften Erfolg gebracht. High-Throughput-Screening Mit neuen, automatisierten Methoden wurde es möglich, große Mengen an Substanzen in Hunderten oder gar Tausenden von miniaturisierten Ansätzen auf bestimmte biologische, chemische und physikalische Eigenschaften zu testen Experimente wie die Bindung an ein Target, die früher einzeln in molekularbiologischen Labors durchgeführt werden mussten. Geeignete Moleküle können in einem weiteren Schritt in ihren gewünschten Eigenschaften noch verbessert werden. Durch Hochleistungs-Screenings sind bereits mehrere besonders wirksame Arzneistoffe entdeckt worden. 10

13 besser können wir eingreifen, wenn dieses Wirken aus dem Ruder läuft. Jedes neu entdeckte Molekül, das an der Entstehung einer Krankheit beteiligt ist, bietet zugleich einen Angriffspunkt für Arzneistoffe. Zum Beispiel haben Biologen in den letzten Jahrzehnten immer mehr so genannte Onkogene, also Krebs befördernde Genvarianten, gefunden; viele Krebsmittel wirken auf die Produkte dieser Gene (meistens Proteine) und stellen deren korrekte Funktion wieder her. Auf der Basis der Struktur, also des dreidimensionalen Aussehens eines Zielmoleküls, lassen sich Substanzen schon im Vorfeld danach auswählen, ob sie überhaupt als Wirkstoff infrage kommen. Auch wenn die so genannte rationale Wirkstoffentwicklung (rational drug design, also der Entwurf von Wirkstoffen am Computer) bislang wenige Erfolge gezeigt hat, lässt sich mit dieser Methode doch die Zahl möglicher Wirkstoffe stark eingrenzen. Sind die genetischen Voraussetzungen für eine Krankheit bekannt, kann man das individuelle Risiko jedes Patienten ermitteln und entsprechend vorbeugen. Ein Beispiel dafür ist die Sichelzellanämie: Dabei führt der Austausch eines bestimmten Bausteines im Gen für den roten Blutfarbstoff zu einem veränderten Protein, das bei Sauerstoffmangel seine Form verliert. Infolgedessen nehmen die roten Blutkörperchen eine sichelförmige Gestalt an, verklumpen und blockieren die Blutgefäße. Träger dieser Veranlagung müssen daher unter anderem große Höhen und Luftdruckunterschiede (etwa im Flugzeug) meiden. Bei manchen Krankheiten ist auch ein Eingreifen auf Genebene möglich: Man kann Gene mithilfe von Wirkstoffen anoder ausschalten oder gar eines Tages durch eine Gentherapie komplett ersetzen. Gerade in letzterem Bereich bedarf es zwar noch intensiver Forschung, aber in manchen Fällen etwa bei schweren Erbkrankheiten, die durch die Mutation eines oder weniger Gene ausgelöst werden ist die Gentherapie neben der Stammzellentherapie die einzige Möglichkeit, die Krankheit wirklich zu heilen. Medikamente wirken nicht immer gleich. Dieselbe Arznei kann bei Menschen mit denselben Symptomen einmal zu stark, einmal zu schwach oder gar nicht wirken. Zudem treten immer wieder unerwünschte Nebenwirkungen auf. Auch dafür sind unsere Gene zumindest mitverantwortlich; die so genannte Pharmakogenetik untersucht diesen Zusam- Molekulare Medizin: Genetik, Genomik und Proteomik für Diagnose und Therapie 11

14 menhang und versucht, die Probleme vorauszusehen und sie letztlich zu verhindern. Eine Vielzahl möglicher Genetik, Genomik und Proteomik bieten der Medizin also eine Vielzahl neuer Möglichkeiten, in Ursachen die Entstehung und den Verlauf von Krankheiten einzugreifen. Einfacher ist das Eingreifen allerdings nicht geworden. Denn je tiefer die Medizin schaut, um so komplizierter erscheint das, was sie sieht: Vier Säfte unterschied noch Hippokrates Humoralpathologie; Morgagni erweiterte die Suche nach dem Sitz von Krankheiten auf ein paar Dutzend Organe; Bichat befasste sich bereits mit einigen hundert Körpergeweben; Virchow lenkte den Blick auf die Zellen in unserem Körper, von denen es 100 Billionen gibt; und von diesen Zellen enthält jede einzelne eine unüberschaubare Zahl an Nukleinsäuren, Proteinen, Zuckern, Fetten und anderen organischen sowie anorganischen Stoffen. Dazu kommt der noch viel schwieriger messbare Einfluss äußerer Faktoren. Trotzdem lohnt sich der Aufwand. Denn bislang war die Medizin bei den so genannten komplexen Krankheiten weitgehend auf Versuch und Irrtum angewiesen eben weil diese Störungen nicht auf einer einfachen Infektion oder Genmutation beruhen, sondern das Ergebnis verschiedener äußerer und innerer, verstärkender und lindernder, veränderlicher oder unausweichlicher Einflüsse sind. Das gilt für die meisten großen Volkskrankheiten der Industrieländer wie Krebs, Alzheimer, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Jeder neue Einblick, den die Genetik, Genomik und Proteomik in dieses Krankheitsgeschehen geben, hilft uns, dagegen zu kämpfen. Zentrale Bedeutung Krank machende Umwelteinflüsse lassen sich der Gene meist verändern unsere genetische Ausstattung dagegen in der Regel nicht. Unser Erbgut ist die unveränderliche Komponente unter den Risikofaktoren. Auch deshalb ist es um so wichtiger für die Medizin, ihren Einfluss zu kennen und gegebenenfalls zu beschränken. Für einige schwere Erbkrankheiten, die nur auf einem einzigen defekten Gen beruhen, sind die erblichen Grundlagen schon in den 1980er Jahren gefunden worden: Der Veitstanz (Chorea Huntington), die Mukoviszidose (Zystische Fibrose) und die Bluterkrankheit (Hämophilie) gehören dazu. Verfeinerte Methoden erlauben 12

15 Monogene Erbkrankheit: Mukoviszidose Zellmembran Nukleotid- Bindungsbereich regulatorischer Bereich Chlorid Defekt auf Chromosom 7. Die ersten krankheitsverursachenden Gene, welche die Forscher in den 1980er Jahren entdeckten, gehörten zu Erbkrankheiten, die auf bestimmte Mutationen in einzelnen Genen zurückgehen. Solche monogenen Krankheiten lassen sich anhand ihres Vererbungsmusters wie folgt unterteilen: Autosomal rezessiver Erbgang das veränderte Gen muss sowohl vom Vater als auch von der Mutter vererbt werden, damit die Krankheit ausbricht. Träger nur eines veränderten Gens sind gesund, können die Krankheit aber an ihre Kinder weitergeben. Ein Beispiel ist die Mukoviszidose (Zystische Fibrose), der ein Defekt auf dem Chromosom 7 zugrunde liegt. Der Salztransport bestimmter Schleimhautzellen ist damit gestört, wodurch die Betroffenen unter einem sehr zähen Schleim in den Atemwegen, dem Verdauungssystem und anderen Körperregionen leiden. Häufige Infektionen und Entzündungen sind die Folge. Während Mukoviszidose-Kranke noch Mitte des 20. Jahrhunderts meist als Kinder starben, können heute Geborene dank gezielter (symptombezogener) Therapien und Diäten vermutlich mit einer Lebenserwartung von durchschnittlich 40 bis 50 Jahren rechnen. Autosomal dominanter Erbgang ein verändertes Gen reicht aus, um die Krankheit zum Ausbruch kommen zu lassen. Die Krankheit wird an die Hälfte der Kinder weitergegeben. Zu diesen Krankheiten gehört der Veitstanz (Chorea Huntington). Dabei führt ein Fehler im Huntington-Gen auf Chromosom 4 zu einem «amyloiden», also falsch geformten, Protein (eine ähnliche Veränderung ist auch im Verlauf der Auswirkung des Gendefekts auf den Salztransport. Alzheimer- und der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit zu beobachten). Die Folge sind zunächst motorische Störungen, später auch geistiger Verfall. Die Krankheit bricht meist im Alter von 30 bis 40 Jahren aus, dauert in der Regel 5 20 Jahre und verläuft immer tödlich. Krankengymnastik und kontrollierte Ernährung können den Verlauf abschwächen. Seit das verantwortliche Gen Mitte der 1990er Jahre gefunden wurde, arbeiten Forscher an geeigneten Medikamenten; bislang hat keines die Marktreife erreicht. Gonosomal rezessiver Erbgang das verantwortliche Gen liegt auf einem Geschlechtschromosom (= Gonosom), meist auf dem X-Chromosom. Eine unveränderte Kopie reicht aus, um die Krankheit zu unterdrücken; Männer sind deutlich häufiger als Frauen von einer solchen Krankheit betroffen, denn ihnen fehlt das zweite X-Chromosom. Die Bluterkrankheit (Hämophilie) ist eine solche Krankheit. Sie beruht auf einem genetisch bedingten Mangel an einem Blutgerinnungsfaktor, wodurch das Blut der Betroffenen nicht oder nur sehr langsam gerinnt. Ohne Behandlung sterben Bluterkranke daher schon früh an inneren oder äußeren Blutungen. Früher verwendete man zur Therapie Bluttransfusionen, und noch heute wird der fehlende Gerinnungsfaktor meist aus Spenderblut gewonnen. Dadurch sind allerdings in geringerem Maße als bei der Transfusion Krankheitsübertragungen vom Spender auf den Empfänger möglich. Seit das verantwortliche Gen bekannt ist, lässt sich der betreffende Faktor jedoch auch gentechnisch herstellen, was die Übertragung von Krankheiten ausschließt. Molekulare Medizin: Genetik, Genomik und Proteomik für Diagnose und Therapie 13

16 Wissenschaftlern inzwischen jedoch auch, die genetischen Ursachen komplexerer Krankheiten zu untersuchen, bei denen verschiedene Gene einmal einen positiven, einmal einen negativen Einfluss haben können. Monogene Krankheiten wie Veitstanz, Mukoviszidose oder die Bluterkrankheit folgen den klassischen Mustern der Vererbung, den Mendel schen Regeln. Je nachdem, ob eine oder beide Kopien des Gens verändert sein müssen, damit die Krankheit ausbricht, ergibt sich eine bestimmte Verteilung von kranken und gesunden Mitgliedern einer betroffenen Familie. Anhand familiärer Studien, bei denen das Erbgut gesunder und kranker Familienmitglieder verglichen wird, lassen sich in diesem Fall die verantwortlichen Gene im Erbgut relativ leicht auffinden. Genetische Tests können dazu eingesetzt werden, bei künftigen Eltern das Risiko abzuschätzen, ob das Kind an einer Erbkrankheit, wie z.b. der zystischen Fibrose, leiden wird. Polygene Krankheiten, zu denen auch Typ-2-Diabetes und die meisten Krebsarten gehören, werden dagegen nicht auf diese einfache Weise vererbt, weil dabei viele verschiedene Gene eine Rolle spielen. Meist sieht man Häufungen der Krankheit in bestimmten Familien, ohne dass die Verteilung der Betroffenen vorauszusehen wäre. Hier sind breitere Studien nötig, um die verschiedenen, unterschiedlich einflussreichen Gene zu lokalisieren. Schwierig wird die Suche zudem dadurch, dass sich in diesem Fall krankheitsfördernde und -unterdrückende Gene überlagern können. Hoffnungen beruhen daher auf der Untersuchung so genannter SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), also Veränderungen einzelner Bausteine des Erbguts. Solche Einzel-Nukleotid-Austausche in wichtigen Bereichen eines Gens können die Funktion des betreffenden Genprodukts stark beeinflussen. Findet man bestimmte SNPs gehäuft im Zusammenhang mit einer Krankheit, kann man daraus schließen, dass die zugehörigen Gene eine grundlegende Bedeutung für die Störung haben. Umwelteinflüsse von genetischen Einflüssen zu trennen, ist nicht immer einfach, vor allem weil auch die Umwelt einen Einfluss auf unsere Gene hat. Hier sind Studien über Zwillinge und Adoptierte hilfreich. So haben eineiige Zwillinge, die in verschiedenen Familien aufwachsen, dasselbe Erbgut, unterliegen aber unterschiedlichen Umwelteinflüssen; zweieiige Zwillinge dagegen haben, wenn sie in derselben Familie 14

17 Vielfältig und komplex: Genetische Krankheitsfaktoren Mit dem Einzug der molekularen Biologie in die Medizin stellte sich schnell heraus, dass nur wenige Krankheiten einfache genetische Ursachen haben. In den weitaus meisten Fällen ist eine Vielzahl von Genen mit zum Teil sehr unterschiedlicher Bedeutung beteiligt, die sich zudem gegenseitig beeinflussen. 1. Komplexe Krankheiten sind multifaktoriell bedingt. Neben inneren, das heißt vor allem genetischen, Faktoren spielen externe Variablen eine nicht minder wichtige Rolle. Das Verhältnis zwischen diesen Einflussbereichen kann schwanken, zudem beeinflussen Umweltfaktoren wie Nahrung, Umgebung und Verhalten die Reaktion des Körpers auch jenseits der eigentlichen Krankheitsgründe. 2. Gene können präventiv oder prädisponierend auf den Ausbruch komplexer Krankheiten wirken. Die Beiträge schützender und krankheitsfördernder Faktoren überlagern sich zu einem Gesamtrisiko. Das bedeutet, dass ein Mensch durchaus eine große Zahl krankheitsfördernder Genvarianten besitzen (und an seine Nachkommen weitergeben) kann, ohne jemals selbst zu erkranken wenn er denn auf der anderen Seite genügend schützende Varianten hat. In der molekularen Medizin sind die Begriffe «gesund» und «krank» bzw. «normal» und «abnorm» daher nicht mehr einfach zu definieren. 3. Alle Risikofaktoren für eine komplexe Krankheit auch die genetischen können kategorial oder quantitativ sein. Ein kategorialer Einfluss eines Gens bedeutet zum Beispiel, dass dieses Gen auf jeden Fall verändert sein muss, damit die Krankheit ausbricht. Quantitativ wirkende Gene dagegen addieren (oder multiplizieren) sich, bis das Gesamtrisiko den kritischen, das heißt krankheitsauslösenden, Wert erreicht hat. 4. Komplexe Krankheiten sind polygenetischer Natur, das heißt, sie hängen von mehreren Genen ab. Der Beitrag des einzelnen Gens ist dabei schwierig zu ermitteln und kann extrem schwanken, zumal sich die Gene in ihrer Wirkung gegenseitig beeinflussen. 5. Die genetische Heterogenität ist ein weiteres Merkmal komplexer Krankheiten: Weil eine Vielzahl von Genen für den Ausbruch der Krankheit verantwortlich sein kann, führen unterschiedliche Kombinationen davon oft zu denselben Symptomen. Umwelt Ernährung Lebensstil Gene Krankheit Diese Gegebenheiten führen dazu, dass die genetischen Ursachen komplexer Krankheiten nur sehr schwierig zu erfassen sind. Meist sind dazu große Studien, ein erheblicher statistischer Aufwand und vor allem ein tiefgreifendes Verständnis der molekularen Vorgänge in der Zelle nötig eine Leistung, die erst der Einzug von Genetik, Genomik, Proteomik und Bioinformatik in die Medizin möglich gemacht hat. Doch selbst das optimale Ergebnis molekularmedizinischer Ursachenforschung kann bei komplexen Krankheiten nur ein mehr oder weniger genau ermitteltes Krankheitsrisiko sein. Absolute und sichere Aussagen sind nicht möglich. In Zukunft könnten Gentests vermehrt dazu dienen, Patienten und Ärzte bei der Ausarbeitung von optimalen Behandlungsstrategien zu unterstützen, welche auf den genetischen Variationen des Patienten basieren. Pharmakogenomische Forschungen sind beispielsweise bereits im Gange, um das Verständnis unter den Ärzten über den Einfluss genetischer Variationen auf das individuelle Ansprechen eines Patienten auf eine Therapie zu verbessern. Molekulare Medizin: Genetik, Genomik und Proteomik für Diagnose und Therapie 15

18 aufwachsen, weitgehend identische Umweltbedingungen und ein ähnliches, aber nicht identisches Erbgut; Adoptivkinder schließlich verbindet mit ihren Stiefgeschwistern eine sehr ähnliche Umwelt, jedoch haben sie eine völlig andere genetische Ausstattung. Auch auf die Krankheitsanfälligkeit hat unsere genetische Ausstattung entscheidenden Einfluss.Sind an der Krankheitsentstehung (oder an der Unverträglichkeit bzw. Wirkungslosigkeit eines Medikaments) beteiligte Gene bekannt, lässt sich durch entsprechende genetische Untersuchungen ein individuelles Risiko ermitteln. Das Wissen um die persönliche Dreifacher Einfluss von Genen: Hepatitis C 1a, 1b, 2a, 2b, 3a 1b, 2a, 2b, 2c, 3a Immer deutlicher wird seit einigen Jahren, dass auch Infektionskrankheiten eine komplexe Genetik zugrunde liegt. Das gilt nicht nur für den Erreger hier kennt man die Hintergründe oft schon recht gut, sondern auch für den Wirt. Unterschiede in unserem Genom machen manche Menschen mehr, andere weniger empfänglich für bestimmte Infektionen. Zudem beeinflussen die Gene wie bei allen Medikamenten den Umgang des Körpers mit dem Wirkstoff. So zeigen Arzneimittel vor allem gegen Viren, die sich rasch ändern, oft nur eine unbefriedigende Wirksamkeit und sind mit zum Teil erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Für bessere Wirkstoffe müssen daher sowohl das Genom der Erreger als auch jenes der Patienten beachtet werden. Ein Beispiel für eine derart komplexe Infektionskrankheit ist 4 5a 4 1b, 3a 1b 2a 1b, 6 3b 1b, 3a Hepatitis C, für welche die Experten in den nächsten Jahrzehnten mit einer stark zunehmenden Verbreitung rechnen. Unbehandelt führt die Krankheit bei etwa 20% der Infizierten zu einer Leberzirrhose oder gar zu Leberkrebs. Der Erreger, das Hepatitis-C- Virus (HCV), kommt in mindestens sechs verschiedenen Typen und zusätzlichen Subtypen vor, die auf der Welt unterschiedlich verteilt sind (siehe Abbildung). Diese Varianten haben einen starken Einfluss auf den Erfolg der üblichen Therapien. So wirkt der wichtigste Wirkstoff Interferon beim in Europa und Nordamerika vorherrschenden Typ 1 nur schlecht. Zugleich verläuft die Krankheit in der Regel schwerer als bei mit anderen HCV-Typen Infizierten. Ferner zeigen die gängigen Interferonpräparate meist starke Nebenwirkungen, was um so schwerer wiegt, als die Medikamente üblicherweise dreimal wöchentlich eingenommen werden müssen: Das Interferon wird sehr schnell abgebaut, was die eigentliche Wirkung auf wenige Stunden beschränkt und eine häufige Zufuhr des Wirkstoffs erfordert. Die Patienten müssen daher mit einem ständigen Auf und Ab von Nebenwirkungen leben. Seit einiger Zeit gibt es verbesserte Wirkstoffe, wie das pegylierte Interferon, welches in Kombinationstherapie mit Ribavarin die Wirksamkeit der Therapie deutlich erhöht. 16

19 Anfälligkeit (Prädisposition) für eine bestimmte Krankheit erlaubt der oder dem Betroffenen, vorzusorgen und den Lebensstil entsprechend anzupassen oder falls nötig Medikamente zur Vorbeugung zu nehmen. Frühzeitige Prävention ist daher eine der hoffnungsvollen Anwendungen der molekularen Medizin. Weil allerdings meist eine Vielzahl von genetischen und umweltbedingten Faktoren an der Krankheitsentstehung beteiligt sind und sich zudem prädisponierende und schützende Einflüsse überlagern können, geben solche Tests immer nur eine mehr oder weniger große Wahrscheinlichkeit für den Ausbruch einer Krankheit an. Molekulare Struktur von Pegasys mit (rechts) und ohne (links) PEG-Hülle Ein neuer Ansatz für eine bessere Therapie ist daher, die Lebensdauer des Interferons im Körper zu erhöhen. Das Medikament Pegasys ist ein Beispiel dafür: Bei der Arznei ist das Interferon mit einer Hülle aus einem verzweigten Molekül namens Polyethylenglykol (PEG) umgeben. Das verlangsamt den Abbau, und das Medikament muss nur einmal wöchentlich eingenommen werden. Die Folgen davon sind eine bessere Wirkung und weniger Nebenwirkungen. Neben dem Virus-Typ und dem Medikamenten-Stoffwechsel sind bei der Hepatitis C genetische Faktoren mindestens noch auf einer weiteren Ebene wichtig: Sie entscheiden mit, welchen Verlauf die Krankheit nimmt. Wie erwähnt, verlaufen Infektionen mit dem HCV-Typ 1 allgemein schwerer als solche mit anderen Typen. Für alle HCV-Typen gilt jedoch, dass die Infektion akut oder chronisch verlaufen kann, einmal mild, einmal schwer ausfällt, spontan ausheilen oder zu Leberkrebs führen kann. Verantwortlich für diese Unterschiede ist zu einem großen Teil unser Genom, wobei die verantwortlichen Gene noch weitgehend unbekannt sind. Die beteiligten Gene sind daher ein weiteres wichtiges Gebiet der HCV-Forschung: Je nach genetischer Ausstattung der Patienten und des Virus kann eine Therapie nötig oder unnötig, ein Wirkstoff geeignet oder ungeeignet, eine Heilung möglich oder unwahrscheinlich sein. Je mehr daher über den Zusammenhang zwischen den Genomen des Erregers und des Wirtes bekannt ist, um so gezieltere Medikamente lassen sich entwickeln. Molekulare Medizin: Genetik, Genomik und Proteomik für Diagnose und Therapie 17

20 Diagnose und Therapie An der Bedeutung der Suche nach den Ursachen auf Augenhöhe von Krankheiten hat sich seit Morgagnis Organ- Pathologie nichts geändert: Erst wenn man eine Krankheit wirklich versteht, kann man sie richtig bekämpfen. Allerdings suchen Wissenschaftler heute an anderen Orten, nämlich in den Genen und Proteinen unserer Zellen dort also, wo auch unsere Medikamente eingreifen. Für die Medizin ist das ein bedeutender Fortschritt: Zum ersten Mal in der Geschichte begegnen sich Diagnose und Therapie sozusagen auf Augenhöhe. Zum ersten Mal ist es möglich, aufgrund der genetischen Ausstattung einer Patientin oder eines Patienten die Ursachen einer Krankheit zu ermitteln, die Wirkung der infrage kommenden Arzneimittel mittels ihrer molekularen Eigenschaften vorauszusagen und schließlich die individuell richtige Therapie zu wählen. Das Wissen über den molekularen Ablauf von Krankheiten eröffnet also neuartige Wege für die Therapie: neue Angriffspunkte, neue Strategien, frühe Prävention und ein besseres Verständnis von Wirkung und Nebenwirkung. Die neuen Methoden und Erkenntnisse sind die Fortführung jener Umwälzung, die schon vor mehreren Jahrhunderten begonnen hat weniger Symptomatik, mehr Ursachenforschung. Und trotz aller Fortschritte bleiben die Möglichkeiten der Medizin noch immer beschränkt: Zu komplex ist das Zusammenwirken unserer Gene, zu flexibel unser Körper, zu groß der Einfluss von Umwelt und Lebensstil, als dass nun schnell eindeutige Antworten und absolut sichere Therapien zu erwarten wären. In einem ersten Schritt werden Genetik, Genomik und Proteomik eher den Ärzten helfen, unwirksame oder gar gefährliche Therapien auszuschließen Allheilmittel gibt es eben nicht. Doch schon das ist ein großer Fortschritt. Quellen Lindpaintner K: Pharmacogenetics and the future of medical practice: conceptual considerations. Pharmacogenomics 1: 23 26, 2001 Bundesministerium für Bildung und Forschung (Hrsg.): Das nationale Genomforschungsnetz. Bonn, 2003 Geschäftsstelle des Wissenschaftlichen Koordinierungskomitees des Deutschen Humangenomprojekts (Hrsg.): Das Humangenomprojekt 1. und 2. Auflage Healthnet-Services GmbH: (M)Eine Geschichte der Pathologie, Teil 1 7: 18

21 Pharmakogenomik: Gene und Medikamente Heute Heute A A B B D D C C Morgen Morgen Diagnostik Diagnostik Medikamente wirken bei einem Menschen gut und bei einem anderen nur schlecht oder gar nicht. Der eine verträgt sie gut und der andere leidet unter Nebenwirkungen. Das ist ebenso bekannt wie unerfreulich. Einen großen Anteil an diesen individuellen Unterschieden hat unser Genom, jener Bauplan, der alle Menschen einzigartig macht. Mit neuen Erkenntnissen und Methoden will die Medizin nun mehr als bisher auf diese Unterschiede eingehen und Arzneimittel damit wirksamer, sicherer und verträglicher machen. A A B B C C D D

22 Begriffe Menschen sind unterschiedlich, das sieht man auf den ersten Blick. Es gibt Betten in Überlänge und Cremes für empfindliche Haut, höhenverstellbare Sicherheitsgurte, Maßhemden und drei Dutzend gängige Schuhgrößen. Jeder von uns hat verschiedene Stärken und Schwächen, Fähigkeiten und Bedürfnisse. Umwelteinflüsse, Zufall und vor allem die kleinen Unterschiede in unserem Genom machen jeden Menschen einzigartig. Wenn aber der einen Person das Bett zu kurz und der anderen die Schuhe zu lang sind warum sollten dann Medikamente bei jedem gleich wirken? Tatsächlich ist seit langem bekannt, dass Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneien von Mensch zu Mensch schwanken können. So brauchen manche Patienten viel mehr oder viel weniger von einem Wirkstoff als üblich; immer wieder treten überraschend Nebenwirkungen auf; und manchmal hilft auch ein üblicherweise sehr wirksames Mittel überhaupt nicht. Die Reaktion unseres Körpers auf Medikamente spiegelt unsere Einzigartigkeit wider und dementsprechend ist die Personalisierung der Medizin ein heiß diskutiertes Thema. Neue Medikamente sollen besser an unsere genetische Vielfalt angepasst sein. Sie sollen effizienter, gezielter, sicherer wirken. Unterstützt werden sie dabei durch einfache und schnelle Tests, anhand derer Ärzte die richtige Arznei für die individuellen Erfordernisse ihrer Patienten ermitteln. Die Pharmakogenetik beschreibt die interindividuellen genetischen Variationen und deren Einfluss auf die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Arzneimitteln. Die Pharmakogenomik betrachtet die Wechselwirkung von Wirkstoffen mit der Gesamtheit aller Gene. Die Pharmakokinetik untersucht den zeitlichen Ablauf von Aufnahme, Umbau und Abbau von Medikamenten im Körper. Dabei spielen Umweltfaktoren, Ernährung und genetische Veranlagung eine Rolle. Die Pharmakodynamik beschäftigt sich mit der Wechselwirkung von Arzneimitteln und ihrem molekularen Ziel. Erstes Beispiel Herceptin Es gibt auch bereits ein erstes Beispiel für eine solche gezielte Therapie: Das Brustkrebsmittel Herceptin wirkt nur bei Patientinnen, deren Körper aufgrund eines genetischen Defekts ein bestimmtes Molekül (den Rezeptor HER2) in zu großen Mengen produziert. Die übermäßige Zahl der Rezeptoren auf der Oberfläche bestimmter Brustzellen fördert deren Wachstum und führt so zu Tumoren. Herceptin richtet sich gegen diesen Rezeptor und hilft daher nur Frauen, die das entsprechende Gen vermehrt aufweisen. Bei allen anderen Patientinnen ist das hoch spezifische Medikament weniger wirksam. Deshalb kann Herceptin nur in Verbin- 20

23 dung mit einem entsprechenden Test verwendet werden. Dafür gibt es zur Zeit drei Möglichkeiten: Erstens können die Rezeptoren an der Oberfläche der Tumorzellen mithilfe spezieller, mit einem Farbstoff markierter Antikörper sichtbar gemacht werden. Zweitens gibt es einen Gentest mit dem Namen «FISH», der direkt die genetische Veränderung registriert. Und drittens wird zumindest für Forschungszwecke neuerdings ein Verfahren angeboten, das auf der PCR-Methode (siehe Kapitel PCR) basiert und bei dem die gesuchten DNS-Abschnitte im Labor vervielfältigt und die gefährlichen Veränderungen dadurch sichtbar gemacht werden. Viele Hoffnungen und Ängste verbinden sich mit dieser Entwicklung: Von der perfekten persönlichen Arznei bis zum Fortschritt nur für Reiche gehen die Erwartungen und Befürchtungen. Dabei verschwimmen schnell die Grenzen zwischen machbar und denkbar, möglich und nötig, science und fiction. Ob Arzneien irgendwann einmal den Status des Maßhemdes erreichen werden, ist mehr als fraglich ein paar Konfektionsgrößen und etwas mehr Vielfalt wären schon ein großer Fortschritt. Und der Motor dieses Fortschritts soll die Genomforschung sein. Forschungszweig Bereits 1958 vermutete der deutsche Kinderarzt Pharmakogenetik Friedrich Vogel, dass unsere Gene an der individuellen Wirkung von Arzneimitteln in erheblichem Maße beteiligt sind. Er schlug auch einen Namen für den ent- Pharmakogenomik: Gene und Medikamente 21

24 sprechenden Forschungszweig vor: Pharmakogenetik, die Lehre vom Einfluss unserer Gene auf die Wirkung von Drogen. Der neue Ansatz entwickelte sich rasch zur ersten Anwendung der Genetik in der Medizin. Über 100 relevante Gene sind inzwischen bekannt, und viele weitere werden folgen. Denn mit den Methoden und dem Wissen aus der Entschlüsselung des menschlichen Genoms entwickeln Wissenschaftler die Pharmakogenetik in rasantem Tempo weiter. Inzwischen geht es nicht mehr um einzelne Gene und ihre Wirkung: Es geht um das Wechselspiel von Arzneien und Genom um Pharmakogenomik. Die Bedeutung der neuen Wissenschaft ist dabei weit größer, als es die kleine Änderung im Namen vermuten lässt. Denn genau betrachtet übt unser Erbgut auf mindestens drei Wegen seinen Einfluss auf die Wirkung von Drogen aus und bis vor wenigen Jahren ist nur einer davon wirklich beachtet worden. Die «Pharmakokinetik» beschreibt den Metabolismus, also die Aufnahme, den Umbau und den Abbau von Medikamenten im Körper. Bei manchen Menschen scheitert ein Medikament nämlich schon, bevor es überhaupt an seinen Einsatzort gelangt: Ihr Körper nimmt das Molekül gar nicht erst oder nur sehr langsam auf. Bei anderen wiederum verläuft der manchmal nötige Umbau der Arznei (etwa das Abtrennen einer molekularen Schutzkappe) nur schleppend. Und wieder eine andere Gruppe von Patienten baut den Wirkstoff zu schnell oder zu langsam ab. Ein zu schneller Abbau eines Medikaments vermindert dessen Wirkung Gleiches gilt, wenn es zu langsam in den Körper gelangt oder umgebaut wird. Wird ein Wirkstoff dagegen nur schleppend abgebaut oder ausgeschieden, ist das Gegenteil der Fall: Die Droge bleibt zu lange im Körper und die Gefahr von Nebenwirkungen vervielfältigt sich. Bei den Ursachen für diese Unterschiede spielt neben Umweltfaktoren und Ernährung auch die genetische Veranlagung eine Rolle. Denn verantwortlich für den Metabolismus von Arzneimitteln sind bestimmte Proteine unseres Körpers; die Bauanleitung für diese Proteine liefern jedoch wiederum Gene, und daher sind oft kleine Unterschiede im Genom verschiedener Patienten der Grund für pharmakokinetische Abweichungen. Jenen Forschungszweig, der sich seit Vogels Zeiten mit dem Zusammenhang von Genen und dem Arzneimittel-Metabolismus beschäftigt hat, ordnet man daher heute der Pharmakokinetik zu. 22

25 Wenn Wirkstoffe nicht wirken: Pharmakogenetik Wirkung: Zielmoleküle ätiologisch oder palliativ mögliche Nebenwirkungen Leber Umbau: nicht immer nötig Aktivierung z. B. durch Abtrennen einer Schutzgruppe Abbau: oft unter Umbau und/oder Spaltung neue Verbindungen können entstehen Herz Aufnahme: z. B. über spezifische Rezeptoren oder Kanäle Blut Darm Niere Ausscheidung: oft nur nach Umoder Abbau möglich : (inaktives) Medikament Harnleiter : (inaktives) Medikament im Blut : Schutzgruppen : aktiver Wirkstoff : gespaltenes, wasserlösliches Abbauprodukt Unser Genom greift auf mindestens drei Ebenen in die Wirkung von Arzneistoffen ein: Der Metabolismus des Wirkstoffes also seine Aufnahme, der Um- oder der Abbau kann verhindert, verlangsamt oder beschleunigt sein. Die Gründe dafür untersucht die Pharmakokinetik. Eine Veränderung des Zielmoleküls kann die Wirkung der Arznei direkt schwächen oder verhindern. Diese grundlegenden, «ätiologischen» Unterschiede beschreibt die Pharmakodynamik. Greift ein Medikament nicht am Grund einer Krankheit, sondern an deren Auswirkungen an, sind oft viele Gene an seiner Wirkung beteiligt und können sie entsprechend stören. Auch diese «palliativen» Abweichungen sind Teil pharmakodynamischer Forschung. Die «Pharmakodynamik» beschreibt dagegen die Wechselwirkung von Arzneien mit ihrem molekularen Ziel. Im klassischen Fall geht es dabei um die «Ätiologie» einer Krankheit, also um deren molekularen Grund. Meist handelt es sich um ein körpereigenes Protein, dessen Wirkung gestört ist. Die Form dieser Proteine wird durch unsere Gene bestimmt. Kleine Abweichungen in unserem Erbgut können ihre Struktur daher teilweise stark verändern. Da Medikamente aber meist höchst empfindlich auf solche Differenzen Pharmakogenomik: Gene und Medikamente 23

26 reagieren schließlich soll sich ein Wirkstoff nur gegen ein ganz bestimmtes Zielmolekül richten, um möglichst wenig Nebenwirkungen zu erzeugen, verlieren sie ihre Wirkung, wenn ihr Zielmolekül verändert ist. «Palliative», d.h. «lindernde», Arzneistoffe markieren den dritten, wiederum pharmakodynamischen Weg, mit dem sich unsere Gene der Wirkung von Medikamenten in den Weg stellen können. Er ist zugleich der komplizierteste. Dabei geht es um Wirkstoffe, die nicht direkt an der Ursache einer Krankheit angreifen, sondern an ihren Symptomen. Ein Beispiel dafür sind Schmerzmittel, die in der Regel nicht den Grund eines Schmerzes, sondern das Schmerzempfinden im Gehirn beeinflussen. Oft genug bekämpfen solche Stoffe trotzdem erfolgreich die Krankheitsursachen, wenn diese (wie bei schmerzhaften Krämpfen) direkt mit den Symptomen (dem Schmerz, der zur Verkrampfung führt) zusammen hängen. Die Wege, auf denen solche Medikamente gegen eine Krankheit wirken oder ihre Folgen lindern, sind meist hoch komplex und entsprechend vielfältig sind die möglichen genetischen Ursachen, wenn ein Arzneimittel nicht richtig wirkt. Prominentes Beispiel: Inzwischen kennt man für jeden dieser drei Bereiche der Pharmakogenetik relevante Gene; die Cytochrom P450 weitaus meisten davon wirken auf pharmakokinetischer Ebene. Dieser Forschungsbereich hat bereits in die Entwicklung neuer Medikamente Einzug gehalten: Besonders in den frühen Phasen klinischer Tests werden die Versuchspersonen heute schon nach bestimmten Eigenschaften ihres Metabolismus ausgesucht. Bislang geschieht das vor allem, um ein möglichst repräsentatives Bild der pharmakokinetischen Unterschiede in der Bevölkerung zu erhalten. Auf diese Weise kann man ganze Wirkstoffklassen nach ihren pharmakokinetischen Eigenschaften einteilen und damit viele Probleme klären. Eine gewichtige Rolle für den Metabolismus etlicher Wirkstoffe spielt zum Beispiel eine Enzymgruppe mit dem Namen Cytochrom P450. Diese Proteine sorgen vor allem dafür, dass wasserunlösliche Stoffe löslich gemacht und ausgeschieden werden können dazu gehören mehr als ein Drittel aller körperfremden Stoffe und entsprechend viele Arzneimittel. Heute weiß man, dass diese P450-Maschinerie bei manchen Menschen genetisch bedingt langsamer arbeitet als bei anderen: Sie sind so genann- 24

27 Hürden für Wirkstoffe: Genetische Polymorphismen Individuelle genetische Unterschiede üben einen erheblichen Einfluss auf die Funktion der entsprechenden Genprodukte (meistens Proteine) aus und greifen damit auch in die Wirkung von Arzneimitteln ein. Einige dieser so genannten genetischen Polymorphismen sind bereits bekannt. Sie beeinflussen das Ergebnis medikamentöser Therapien auf pharmakokinetischer oder pharmakodynamischer Ebene. Pharmakokinetik Gene für Enzyme, die am Metabolismus von Arzneien beteiligt sind, stellen die größte Gruppe bekannter pharmakogenetischer Faktoren. Schwankungen in ihrer Aktivität bewirken, dass Medikamente zu langsam oder zu schnell aufgenommen, umgebaut oder ausgeschieden werden. Entsprechend bleiben die Drogen entweder zu kurz im Körper, um gut genug zu wirken, oder sie bleiben dort zu lange, sodass die Gefahr gefährlicher Nebenwirkungen wächst. Pharmakodynamik Inzwischen wurden auch einige Gene gefunden, die entweder direkt für die Struktur des Zielmoleküls eines Wirkstoffs zuständig sind, den zugehörigen Signalweg beeinflussen oder in andere, an den Auswirkungen der Krankheit beteiligte Stoffwechselwege eingreifen. Die Wechselwirkung zwischen solchen Genen und Wirkstoffen kann höchst komplex sein. te «poor metabolizers» (schwache Metabolisierer), und entsprechend schleppend verläuft bei ihnen die molekulare Entsorgung von Medikamenten. Noch eine weitere Eigenschaft der P450-Proteinfamilie ist für die Medizin von Bedeutung: Um fettlösliche Moleküle wasserlöslich zu machen, werden diese von den Enzymen umgebaut. Bindungen in den Fremdstoffen werden getrennt, neue geknüpft und zusätzliche Bestandteile angehängt. Es entstehen also ganz neue Moleküle mit ganz neuen Eigenschaften. Im ungünstigen Fall kann wegen dieser Veränderung zum Beispiel aus einem harmlosen Fremdstoff ein Krebs erregendes Gift werden. Auch viele unerwünschte Nebenwirkungen von Arzneimitteln entstehen durch die Arbeit von Mitgliedern der P450-Familie und weil deren Aktivität von Mensch zu Mensch variieren kann, treten auch die entsprechenden Nebenwirkungen nur gelegentlich auf. Genom und Umwelt Verantwortlich für diese variable Aktivität ist wirken zusammen (wie bei allen Proteinen unseres Körpers) letztlich unser Genom und das steht darüber hinaus in enger Zusammenarbeit mit äußeren Faktoren, zu denen auch Medikamente gehören. Cytochrom P450 ist ein gutes Beispiel dafür: Die über 50 bekannten Gene für diese Enzymfamilie können durch Arzneistoffe angeregt oder unterdrückt werden. Auf diesem Wege beeinflussen sich Medikamente also gegenseitig und können sich in ihrer Wirkung verstärken oder aufheben, selbst wenn sie ganz unterschiedliche Therapieziele haben. Pharmakogenomik: Gene und Medikamente 25

28 Personalisierte Medizin: Ziele der Pharmakogenomik Dosierung Sind pharmakokinetische Faktoren beim Patienten bekannt, kann die Dosis eines Medikaments seinem Metabolismus angepasst, das heißt erhöht oder verringert werden. Das hilft, die Wirksamkeit des Mittels zu sichern und Nebenwirkungen zu reduzieren. Effizienz Ist bereits zu Beginn einer Therapie bekannt, welches infrage kommende Medikament bei einem Patienten wirkt, bleibt ihm viel Versuch und Irrtum erspart. Wertvolle Zeit wird für die Therapie gewonnen, unnötige Ausgaben werden begrenzt und die Geduld von Ärzten und Patienten geschont. Sicherheit Können Nebenwirkungen bei einem Patienten auf ein bestimmtes Medikament vorhergesagt werden, kann auf andere, für ihn besser verträgliche Wirkstoffe ausgewichen werden. Gibt es keine Alternativen, können ärztliche Begleitmaßnahmen vorbereitet werden. Prävention Sind Krankheitsursachen durch genetische Faktoren bedingt, lassen sich Krankheiten durch Tests frühzeitig erkennen und möglicherweise durch gezielte Maßnahmen wie Diät oder Sport vermeiden. Genom und Arzneistoffe bilden ein komplexes Netzwerk von Abhängigkeiten und Unsicherheiten, von Wirkung und Nebenwirkung, das die individuelle Antwort unseres Körpers auf Medikamente letztlich einzigartig macht erst recht, wenn man pharmakodynamische Faktoren hinzunimmt. In dieses Wechselspiel kann nun die Pharmakogenomik Licht bringen und Hinweise liefern, ob, wie, in welcher Dosierung und mit welchem Risiko ein Medikament bei einem Patienten wirkt und zwar bevor Probleme in der Therapie auftreten. Alte Hürden für neue Noch immer gilt generell für Medikamente das Wirkstoffe Motto «eines für alle». Wirkt eine Arznei bei zu vielen Patienten nicht, schwankt ihre Wirkung zu stark oder gibt es zu viele oder zu schwere Nebenwirkungen, wird das Medikament nicht zugelassen für den Hersteller ein enormer Verlust, für die Patienten eine hoffnungsvolle Therapie weniger. Das Scheitern einer Arznei kann mindestens drei Gründe haben: Gibt es Probleme mit der Pharmakokinetik, also der Aufnahme, dem Umbau oder dem Abbau des Wirkstoffs, und was kann man dagegen tun? Gibt es im Zielmolekül zu viele individuelle Unterschiede und kann man vielleicht an konstanteren Bereichen desselben Ziels ansetzen? Oder hat die Krankheit bei den Patienten unterschiedliche, möglicherweise gar unbekannte Ursachen, und der Wirkstoff richtet sich nur gegen eine davon? 26