Informationsblatt Hämochromatose (BSD Bern intern)

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1 AG BSH vom Beilage Informationsblatt Hämochromatose (BSD Bern intern) Häufig übernehmen wir im Blutspendezentrum Bern die Aderlässe von Hämochromatose- Patienten oder nehmen deren Blutspende entgegen. Wir möchten die Patienten und Spender optimal betreuen, ein einheitliches Vorgehen gewährleisten und ggf. beratend zur Seite stehen. Gestützt auf die Empfehlungen der European Association for the Study of the liver (EASL) und der American Association for the study of Liver diseases (AASLD) haben wir folgende Empfehlungen zur Betreuung von Hämochromatose-Patientein im BSD Bern erstellt. Definition Hämochromatose Hämochromatose ist ein Sammelbegriff genetisch-bedingter Eisenüberladungs- Syndrome. Definiert wird die Art der Hämochromatose über die zugrundeliegende genetische Mutation. Die bekannten Hämochromatose Typen sind: - Typ 1: HFE-Hämochromatose, HFE-Genmutation C282Y homozygot (80-85% der HC-Patienten) H63D/C28Ycompound heterozygot S65C/C28Y compound heterozygot - Typ 2: Juvenile Hämochromatose, Hämojuvenil (HJV)-Genmutation (2A) oder Hepcidin (HAMP) Genmutation (2B) - Typ 3: Transferrin-Rezeptor 2 (TFR2) Hämochromatose, TFR2-Gemutation - Typ 4: Ferroportin-Erkrankung, SLC40A1-Genmutation - Andere genetische Mutationen HFE-Hämochromatose Die Mehrheit der Hämochromatose-Patienten trägt eine Mutation im HFE-Gen. Am häufigsten ist dies eine Homozygotie der C282Y-Mutation. Die Prevalenz dieser Homozygotie in der kaukasischen Bevölkerung - wird mit 0.41% angegeben. Seltener treten die H63D-Mutation und S65C-Mutation auf. Die Penetranz, d.h. das Auftreten einer Eisenüberladung bei Vorliegen der genetischen Veränderung, bei homozygoter C282Y-Mutationliegt bei ca. 30%. Weniger als 10% der Betroffenen entwickeln eine schwere Eisenüberladung. Eine Symptom-assoziierte Penetranz der Erkrankung zu bestimmen ist aufgrund unspezifischer Symptome schwierig. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2006 geht von einer Hämochromatose-assoziierten Morbidität (bei homozygoter C282Y-Mutation) von 10-33% aus. Eine C282Y-Homozygotie führt also nicht zwangsläufig zu einer Erkrankung. Marker, die das Auftreten einer Erkrankung sicher vorhersagen, fehlen. Ein generelles Screening der Bevölkerung auf Mutationen im HFE-Gen wird daher nicht empfohlen (siehe auch Screening). Diagnosekriterien Die Diagnose einer HFE-Hämochromatose kann - gemäss EASL-Guidelines - bei C282Y- Homozygotie und erhöhtem Körpereisen mit oder ohne Symptome gestellt werden. Ebenfalls können eine in-trans oder compound- S65C/C282Y-Mutation und eine compoundheterozygote C282Y-H63D-Mutation zu einer (milden) Eisenüberladung führen. Die homozygote H63D-Mutation allein ist kein hinreichender genetischer Grund für eine

2 Eisenüberladung die Diagnose einer Hämochromatose lässt sich hier nur nach Ausschluss einer anderen Ursache des erhöhten Serum-Ferritins stellen. Die übrigen Hämochromatose-Typen (s.o.) werden klinisch - bei Auftreten erhöhter Eisenspeicher bzw. genetisch bei Nachweis einer der oben genannten Mutationen definiert. Aufgrund der unterschiedlichen Ausprägungen der Eisenüberladung und Organschädigungen wurden im Jahr 2000 folgende Stadien etabliert: Stadien Hämochromatose: - Stadium 1: genetische Veranlagung ohne Eisenüberladung (d.h. ohne Ferritinerhöhung) - Stadium 2: genetische Veranlagung mit Eisenüberladung ohne Gewebe/Organschädigung - Stadium 3: genetische Veranlagung mit Eisenüberladung und Gewebe/Organschädigung Symptome Ein charakteristisches Leitsymptom einer Hämochromatose besteht nicht. Die Beschwerden sind oft unspezifisch und zum Teil Ausdruck einer bereits eingetretenen Organschädigung in Folge der Eisenüberladung. Häufig treten in Folge dessen auf: - Müdigkeit, Lethargie - Abdominelle Schmerzen - Arthralgien - Impotenz, Libido-Verlust - Klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz Eisenüberladung Zur Diagnose und zur Verlaufskontrolle einer Hämochromatose ist die Bestimmung der Eisenspeicher des Körpers essentiell. Ferritin ist ein sensitiver Marker für eine Eisenüberladung und korreliert - in Abwesenheit anderer Gründe für eine Ferritinerhöhung - mit der Eisenmenge des Körpers. Ferritin ist jedoch nicht spezifisch und kann auch ohne das Vorliegen einer Eisenüberladung erhöht sein. Dies vor allem bei Vorliegen einer (chronischen) Entzündung, Leberschädigung oder malignen Erkrankungen insbesondere Lymphomen. Die alleinige Bestimmung des Ferritins ist daher zur Evaluation des Eisenstatus nicht ausreichend. Eine zusätzliche Bestimmung der Transferrin-Sättigung wird empfohlen. Der allgemein akzeptierte Cut-off-Wert liegt hier bei 45%, die Bestimmung sollte mindestens zweimalig erfolgen. Die Sensitivität der Transferrinsättigung ist hoch. Aufgrund einer hohen Bio- Variabilität bestehen jedoch eine geringe Spezifität und ein niedriger positiver prädiktivem Wert. Sollte keine anderweitige Ursache einer Ferritin-Erhöhung bestehen, kommen - neben der Hämochromatose - zudem weitere Erkrankungen als Ursache einer Eisenüberladung in Betracht.

3 Dies sind unter anderem: - Sekundäre Eisenüberladung bei chronischer Hämolyse/Störung der Erythropoiese - Transfusionen - Lebererkrankungen - Metabolisches Eisenüberladungssyndrom Abklärungen hinsichtlich Organschädigungen Die Datenlage zur Korrelation zwischen Ferritinwerten, Eisenüberladung der Leber und Gewegeschädigung der Leber ist begrenzt. Es wird empfohlen, weitergehende Abklärungen hinsichtlich einer Organschädigung (insbesondere der Leber) oberhalb eines Ferritinwertes von 1000ug/l einzuleiten. Serum-Ferritinwerte <1000ug/l gelten als ein relativ zuverlässiger Prädiktor für die Abwesenheit einer Leberzirrhose bei Hämochromatose Patienten unabhängig von der Erkrankungsdauer. Eisenablagerungen können zahlreiche Organe und Gewebe schädigen. Betroffen können unter anderem Leber, Herz, Hypophyse, Pankreas, Gelenke, Schilddrüse, Milz, Haut sein. Für alle Patienten wird daher empfohlen: - Screening auf Diabetes mellitus - Bestimmung der Transaminasen Bei klinischen Hinweisen auf eine Organschädigung sollten weiterführende Untersuchungen durchgeführt werden, insbesondere: - EKG, ggf. TTE - Lebersonographie/ ggf. Leberbiopsie oder Elastographie (Ferritin > 1000ug/l) - Bestimmung von TSH, Testosteron Bei Ferritin >1000ug/l (oder erhöhten Transaminasen) wird - bei C282Y-Homozygotie oder compound-heterozygotie - eine Leberbiospie empfohlen. Gleiches gilt für eine Eisenüberladung ohne Nachweis einer der o.g. HFE-Mutationen oder dem Nachweis einer anderen als einer HFE-Mutation. Ziel sind hier eine Diagnosesicherung sowie Prognoseabschätzung. Bei bereits eingetretener Endorganschädigung sollte eine entsprechende Therapie eingeleitete werden. Insbesondere bei Nachweis einer Leberzirrhose ist auf das empfohlene HCC-Screening hinzuweisen - das HCC-Risiko bei HFE-Hämochromatose und Leberzirrhose ist ca. 100fach erhöht und ca. 30% der Hämochromatose-assoziierten Todesfälle sind HCCassoziiert.

4 Abklärungsalgorithmus Zusammenfassend schlägt die AASLD folgenden Abklärungsalgorithmus vor: Therapieempfehlungen bei Hämochromatose Vergleichende Studien zur Evaluation des besten Zeitpunktes eines Therapiebeginns liegen nicht vor. Die Therapie-Empfehlungen sind empirischer Natur es gibt jedoch hinreichende Daten, dass eine frühzeitige Aderlasstherapie (vor Auftreten einer Organschädigung) zu einer Reduktion von Mortalität und Morbidität führt. Um dieses Auftreten organbezogener Komplikationen zu verhindern wird ein Therapiebeginn bei erhöhtem Serum-Ferritin empfohlen. Bei bereits vorliegender Organschädigung kann ein Fortschreiten durch den Beginn einer Aderlasstherapie verhindert werden. Zusammenfassend wird - entsprechen der AASLD-Guidelines - empfohlen: - Therapiebeginn: bei erhöhtem Ferritin (Frauen > 200ug/l, Männer >300ug/l) auch ohne klinische Symptome - Aderlassfrequenz: initial wöchentlich (wenn toleriert), ca. 500ml, mit einem Ziel-Hb >110g/l bzw. maximalem Hb-Abfall von 20% zum Ausgangswert (Messung des Hb vor jedem Aderlass) bis zum Erreichen des Ferritin-Zielwertes Erhaltungstherapie mit individueller Aderlassfrequenz, meist alle 3-4 Monate

5 - Zielwerte Ferritin: <50-100ug/l - Häufigkeit der Ferritin-Bestimmung: anfänglich 3-monatlich (d.h. nach ca. 10 Aderlässen) bis zum Erreichen des Zielwertes (eventuell häufigere Messungen bei deutlich fallenden Werten zur Vermeidung eines Eisenmangels) bei Ferritin im Zielbereich Messung jährlich Spezifische Ernährungsempfehlungen bestehen nicht. Von einer Vitamin C-Supplementation und selbstverständlich einer Eisen-Substitution - wird jedoch abgeraten, ebenso von Alkoholkonsum. In der Schwangerschaft sollte auf eine Aderlasstherapie aufgrund des erhöhten Eisenverbrauchs (ca. 1g durch die Schwangerschaft) und den potentiellen Risiken des Aderlasse s in dieser Situation verzichtet werden. Alternative Therapien Die Aderlasstherapie ist die gebräuchlichste und akzeptierte Therapieform der Eisenüberladung bei Hämochromatose. Die Wirksamkeit von Erythrozytenapheresen wurde kürzlich in einer kleinen Kohorte nachgewiesen ist jedoch keine Standarttherapie. Die Gabe von Chelat-Bildnern bleibt einer sekundären Eisenüberladung bei inadäquater Erythropoiese der Transfusions-assoziiert vorbehalten. Therapieerfolg Durch eine suffiziente Aderlasstherapie ist eine Reduktion der Eisenspeicher zu erwarten. Ein Aderlass entfernt ca mg Eisen aus dem Körper. Klinisch wird häufig ein Rückgang von - Müdigkeit, Reizbarkeit - Hautpigmentation - Insulinbedarf bei D. mellitus - abdominellen Schmerzen beschrieben. Ebenfalls können eine Verbesserung einer Herzinsuffizienz und der Rückgang einer Leberfibrose eintreten. Arthralgien, Hypogonadismus und fortgeschrittene Leberzirrhose sind leider typischerweise nicht reversibel. Screening Aufgrund der geringen Penetranz der Erkrankung wird ein molekulargenetisches Screening der Bevölkerung nicht empfohlen. Hingegen sollte gezielt bei Risikogruppen nach einer Eisenüberladung (und ggf. molekulargenetischen Veränderungen) gesucht werden. Zu diesen Risikogruppen zählen - Patienten mit unklaren Lebererkrankungen und erhöhter Serum-Transferrinsättigung - positive Familienanamnese für einer Hämochromatose (siehe auch Familienscreening) - nachgewiesene/verdacht auf Organ-Eisenüberladung Evaluiert werden sollte eine Untersuchung bei - Porphyria cutanea tarda - Chondrocalcinose

6 - HCC - Typ 1 Diabetes Familienscreening Verwandte ersten Grades von HFE-HC-Patienten sollten mittel Serum-Ferritin und Transferrinsättigung gescreent werden. Gegebenenfalls kann nach genetischer Beratung und Aufklärung über Benefit und negative Konsequenzen (z.b. Versicherungsbelange) eine molekulargenetischer Untersuchung durchgeführt werden. Sind Kinder betroffen wird eine molekulargenetische Untersuchung des zweiten Elternteils angeraten (Risikoabschätzung für einer Homozygotie). Zulassung als Blutspender Seit sind Hämochromatose-Patienten gemäss den Richtlinien des SRK prinzipiell wieder als Blutspender zugelassen. Vorausgesetzt, es liegen keine Organschädigungen durch die Hämochromatose vor und die Ferritinwerte befinden sich im Zielbereich (d.h ug/l). Unverändert gelten wie für alle anderen Spender - die üblichen Spendetauglichkeitskriterien. Quellen 1) EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis, Journal of Hepatology 2010 vol. 53/ ) AASLD Practice Guidelines by the American Association for the Study of Liver Diseases : Diagnosis and Management of Hemochromatosis ) Current Approaches to the Management of Hemochromatosis, Brissot et de Bels, American Society of Hematology, Hematology 2006 Oktober 2014